專利名稱：香豆素衍生物、其制備方法及作為α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的香豆素類化合物、其制備方法、含它們的藥物制劑及作為α1受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
香豆素類化合物是一類常見的天然產(chǎn)物，廣泛存在于植物界中，特別是在被子植物，如傘形科、蕓香科、豆科、菊科、瑞香科等科中多見，具有抗艾滋病，抗腫瘤，抗微生物，抗氧化，降壓，抗輻射等多方面的活性。香豆素類化合物分子量比較小，生物利用度較高，近年來已成為國內(nèi)外許多藥學(xué)工作者的研究熱點(diǎn)，并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了香豆素更多方面的活性。(Phytochemistry，2000，53(6)689；Chemical & Pharmaceutical Bulletin，2001，49(7)877；Research Communications in Molecular Pathology & Pharmacology，1998，99(2)193；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2002，12(5)783)。
自1974年第一個選擇性α1腎上腺素受體拮抗劑面世后，不斷有新型α1受體拮抗劑上市，人們對此類藥物的藥理性質(zhì)有了較全面的認(rèn)識。由于α1受體拮抗劑安全有效且對血脂代謝有益，因此對這類藥物的應(yīng)用較多，有些藥物已成為治療高血壓病的一線藥物。近年來某些α1受體拮抗劑亦用于男性良性前列腺增生的治療。但是，到目前為止，有關(guān)香豆素化合物的α1受體拮抗活性的研究比較少，并且，香豆素類化合物的脂溶性比較大，限制了其制劑的多樣性，是香豆素類化合物在應(yīng)用方面的一個缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明設(shè)計、合成了一系列香豆素類化合物，在香豆素的結(jié)構(gòu)中引入了極性比較大的基團(tuán)，使得整個分子的極性增加；并且，本發(fā)明的香豆素衍生物的具有一定的堿性，可以和一般的可藥用的酸成鹽，使整個分子具有一定的水溶性，易于做成各種劑型。初步藥理實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明的香豆素衍生物具有α1受體拮抗作用，并對其進(jìn)一步研究了對男性良性前列腺增生的治療作用。
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及它們的藥學(xué)上可接受的鹽
其中R代表苯基、苯甲酰基、萘基、呋喃基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑啉基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氫吡喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并吡哺基；或被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的上述基團(tuán)，也即被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的苯基、苯甲酰基、萘基、呋哺基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑啉基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氫吡喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并吡喃基。
X代表直鏈或支鏈的C1-C6的烷基、OH、COOH、甲酰基、氰基、羥甲基、C1-C6烷基取代的氨基或鹵原子；n＝2～4。
優(yōu)選的化合物是 上述所述的藥學(xué)上可接受的鹽主要指的是酸加成鹽，這些酸可以和通式I化合物加成為鹽，所述酸可以是藥學(xué)上常用的酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。將通式I化合物制備成鹽后，大大增加了通式I化合物的水溶性。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面反應(yīng)路線制備
R、n的定義如前所述。
該方法主要包括以下步驟(1)7-羥基-4-甲基香豆素與1，2-二溴乙烷在碳酸鉀的作用下得到7-(2-溴乙氧基)4-甲基香豆素。
(2)苯基哌嗪與(1)所得到的產(chǎn)物在碳酸氫鈉的作用下，攪拌，回流1-48小時，得到目標(biāo)產(chǎn)物I。
產(chǎn)物I與藥學(xué)上可應(yīng)用的酸成鹽即得通式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。。
如果要制備成通式I的香豆素衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，則用下法制備 R、n的定義如前所述，HD為用于加成鹽的酸。
本發(fā)明中的起始化合物是市售的，或是本領(lǐng)域的技術(shù)人員借助常規(guī)化學(xué)反應(yīng)或文獻(xiàn)所述化學(xué)反應(yīng)可容易的獲得。
本發(fā)明的化合物和含有它們的藥物組合物經(jīng)證實(shí)具有與陽性藥相當(dāng)?shù)摩?受體拮抗活性以及一定的治療男性良性前列腺增生的作用。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)它們是無毒的，對α1受體有與陽性對照藥哌唑嗪相當(dāng)?shù)幕钚浴亩軌虼_定本發(fā)明產(chǎn)物可用于治療緊張狀態(tài)、嚴(yán)重抑郁、心血管病變?nèi)绺哐獕旱龋€可用于治療帕金森、早老性癡呆等癥，在活性的另一領(lǐng)域本發(fā)明的產(chǎn)物還可用于治療男性良性前列腺增生等癥。
本發(fā)明的化合物將優(yōu)選于治療男性前列腺增生，更優(yōu)選用于治療良性前列腺增生。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式(I)化合物本身，或其與可藥用的酸或堿而成的鹽，以及與一種或多種可藥用賦型劑的組合。
本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)患者的性別、體重與年齡、適用途徑、治療適應(yīng)癥的屬性或任何有關(guān)的治療而異，每24小時0.01mg至1g，分一次或多次適用。
下面是本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)及數(shù)據(jù)一、α1受體拮抗劑的藥物篩選1、試劑與材料1.1、試劑與樣品鹽酸去氧腎上腺素(Phenylephrine hydrochloride，Phe)為上海禾豐制藥有限公司產(chǎn)品，哌唑嗪(prazosin，Pra)為Sigma產(chǎn)品。Krebs營養(yǎng)液成分(mmol/L)NaCl 118.4，KCl 4.7，CaCl22.52，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，Glucose11.1。
1.2、儀器離體器官灌流系統(tǒng)(Model832，德國HSE Co.)，可調(diào)式移液器(芬蘭，5～40μl，40～200μl，200～1000μl)1.3試驗(yàn)方法取雄性Sprague-Dawley大鼠，體重300～350g，頸動脈放血致死，沿下腹正中打開腹腔，暴露恥骨聯(lián)合，從正中剪開恥骨聯(lián)合并用力使之分開，在直腸末端處找到肛尾肌，分離除去肛尾肌周圍的結(jié)締組織，分別于兩端穿線結(jié)扎(標(biāo)本長約6～8mm)，然后剪下標(biāo)本，置入通以95％O2、5％CO2的Krebs營養(yǎng)液中。將標(biāo)本固定于離體器官灌流系統(tǒng)中，浴槽容積為20ml，通以95％O2、5％CO2的混合氧，浴槽溫度37℃，營養(yǎng)液pH約為7.4。靜息前負(fù)荷1g，試驗(yàn)前標(biāo)本平衡1小時，期間更換槽內(nèi)液6～8次。基線穩(wěn)定后，開始試驗(yàn)。
先開始按照新福林20ml浴槽累積量效反應(yīng)曲線法加藥作對照曲線，每加一個新福林劑量，待至最大反應(yīng)出現(xiàn)，再加下一個劑量。加完所有劑量后，在收縮達(dá)到最大反應(yīng)后，沖洗標(biāo)本，每隔5～10min一次，使標(biāo)本舒張至基線。然后，再以同樣方法作第二條對照曲線。第二條對照曲線沖洗至基線后，可在加入上述之預(yù)處理藥物的同時加入哌唑嗪(終濃度為10nmol/L，30nmol/L，0.1μmol/L)或受試化合物之相應(yīng)濃度(由預(yù)試驗(yàn)確定)，從低濃度做起，并且一個標(biāo)本只用一個化合物，20min后，重復(fù)做新福林的量效反應(yīng)曲線，觀察與對照曲線的變化情況。α1受體拮抗劑的效價強(qiáng)度用pA2(為拮抗參數(shù)，它是指劑量比為2時競爭性拮抗藥濃度的負(fù)對數(shù))表示，它的值越高表示α1受體拮抗活性越強(qiáng)，一般情況下pA2＞6認(rèn)為具有一定的1受體拮抗活性，pA2＞7說明α1受體拮抗活性比較高。
1.4結(jié)果Pra10、30、100nmol/L使Phe累積量效曲線平行右移，最大反應(yīng)無明顯壓低，各受試化合物pA2的值見表1、2和3(例數(shù)均為3例)

上述受試物代號對應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)見實(shí)施例。
由藥理篩選的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的香豆素衍生物均具有α1受體拮抗活性，其中化合物I-d具有與陽性藥哌唑嗪相當(dāng)?shù)幕钚裕虼嗽诒景l(fā)明中又對這個化合物進(jìn)行了大鼠抗前列腺增生活性的研究。
二、I-d對丙酸睪丸素致去勢大鼠前列腺增生的作用1.2試劑I-d，陽性藥為保列治(非那雄胺片)，規(guī)格5mg/片，給藥前將片劑研磨粉碎后用0.5％CMC-Na配至所需濃度混懸液。丙酸睪丸素注射液，規(guī)格25mg∶ml。
1.3動物SD雄性大鼠30只，體重150-200g。
1.4造模及分組取雄性SD大鼠30只。其中24只在無菌術(shù)下手術(shù)切除雙側(cè)睪丸。另6只在無菌術(shù)下切開陰囊后縫合作為假手術(shù)組。一周后將24只去勢大鼠隨機(jī)分為以下組別
模型組給予0.5％CMC-NaI-d10mg/kg ipI-d10mg/kg ig陽性藥保列治組5mg/kg1.5造模及給藥方法假手術(shù)組每天皮下注射滅菌食用油，切除睪丸的各組每天皮下注射丙酸睪丸素0.5mg/0.1ml/只大鼠，同時每天灌胃給予藥物，給藥體積1ml/100g體重，一天一次，連續(xù)15天。末次給藥24h后，頸動脈放血處死大鼠，剖腹取前列腺，稱取前列腺濕重和體積，以計算前列腺重量指數(shù)。分別取每只大鼠約一半的前列腺組織用10％甲醛固定，送組織學(xué)檢查；另一半在60℃烘箱中烘烤24h后稱重并計算前列腺干重指數(shù)。各指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行組間t檢驗(yàn)以觀察有無統(tǒng)計學(xué)意義。
1.6組織學(xué)檢查方法各前列腺經(jīng)10％福爾馬林液固定，常規(guī)取材，脫水，石蠟包埋，制片(4μm)，HE染色，由專業(yè)病理人員在光學(xué)顯微鏡下閱片，根據(jù)病變輕重程度不同，依次標(biāo)記為“-、+、++、+++”，其中“-”為無明顯改變，“+++”為嚴(yán)重的病理改變，并且測量腺腔直徑和腺上皮高度。
2.1新化合物對大鼠前列腺體積和重量的影響結(jié)果見表1。連續(xù)灌胃給藥15天后(同時每天皮下注射丙酸睪丸素)，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠的前列腺體積、濕重指數(shù)和干重指數(shù)都明顯增加(P＜0.01)，說明在本實(shí)驗(yàn)條件下，可以引起明顯的前列腺增生。與模型組比較，保列治組大鼠的前列腺濕重指數(shù)、前列腺體積和前列腺干重指數(shù)均顯著減少(P＜0.01)。I-d ip和ig均可不同程度的降低前列腺濕重指數(shù)，減少前列腺體積。I-d ip顯著降低前列腺干重指數(shù)(P＜0.01)，I-d ig明顯降低前列腺干重指數(shù)(P＜0.05)。
表1.I-d對去勢大鼠前列腺體積和重量的影響(n＝10，x±s)

**P＜0.01，與假手術(shù)組比較；#P＜0.05，##P＜0.01，與模型組比較。
2.2病理組織學(xué)檢查結(jié)果病理組織學(xué)(100倍鏡下)檢查結(jié)果見表2、3。結(jié)果表明①假手術(shù)組腺體無增生或萎縮。腺上皮完整，排列緊密，無明顯變性、壞死、脫落，無乳頭狀增生，腺腔平均直徑約為0.536mm，腺上皮平均高度約為0.05mm。間質(zhì)未見明顯充血及炎細(xì)胞浸潤，平滑肌與纖維結(jié)締組織無增生。②模型組6例腺體明顯增生，腺腔大小不一，腺上皮腔內(nèi)呈輕-重度的乳頭狀增生和形成大量皺折。腺腔直徑約為0.358mm，腺上皮高度約為0.09mm。腺上皮無明顯變性、壞死、脫落，間質(zhì)未見明顯充血及炎細(xì)胞浸潤，平滑肌與纖維結(jié)締組織無增生。③保列治組2例腺體增生，腺腔大小不一，腺上皮腔內(nèi)呈輕度的乳頭狀增生，腺腔平均直徑約為0.518mm，腺上皮高度約為0.06mm，腺上皮無明顯變性、壞死、脫落，間質(zhì)未見明顯充血及炎細(xì)胞浸潤，平滑肌與纖維結(jié)締組織無增生。④I-d ip組2例腺體增生，腺腔大小不一，腺上皮腔內(nèi)呈輕至中度的乳頭狀增生，腺腔平均直徑約為0.468mm，腺上皮高度約為0.08mm，腺上皮無明顯變性、壞死、脫落，間質(zhì)未見明顯充血及炎細(xì)胞浸潤，平滑肌與纖維結(jié)締組織無增生。⑤I-d ig組3例腺體增生，腺腔大小不一，腺上皮腔內(nèi)呈輕-重度的乳頭狀增生，腺腔直徑約為0.436mm，腺上皮高度約為0.08mm，腺上皮無明顯變性、壞死、脫落，間質(zhì)未見明顯充血及炎細(xì)胞浸潤，平滑肌與纖維結(jié)締組織無增生。
表2.I-d對去勢大鼠前列腺增生治療作用病理學(xué)檢查記錄

表3.I-d對去勢大鼠前列腺增生鏡檢前列腺腺腔直徑和腺上皮高度的影響(100X，n＝6，x±s)

**P＜0.01，與假手術(shù)組比較；#P＜0.05，##P＜0.01，與模型組比較。
3.結(jié)論本試驗(yàn)采用丙酸睪丸素致大鼠前列腺增生模型，考察新化合物抗前列腺增生作用。結(jié)果顯示，丙酸睪丸素致去勢大鼠模型組主要表現(xiàn)為前列腺重量系數(shù)和體積顯著增加，腺體明顯增生，腺腔大小不一，腺上皮腔內(nèi)呈明顯的乳頭狀增生。與模型組相比，保列治組動物前列腺重量系數(shù)和體積顯著下降，組織病理學(xué)檢查顯示前列腺病變明顯減輕，本發(fā)明化合物I-d各劑量組前列腺重量系數(shù)、體積以及組織學(xué)病變亦有不同程度減輕，提示本發(fā)明化合物對大鼠前列腺增生有一定的治療作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例17-羥基-4-甲基香豆素(II)間苯二酚5.5g，溶于10mL1，4-二氧六環(huán)中攪拌，慢慢向其中加入2mL濃硫酸，攪拌降溫，當(dāng)三頸瓶中的溫度低于25℃時，開始慢慢滴加7mL乙酰乙酸乙酯，20分鐘內(nèi)滴加完畢，后將反應(yīng)瓶中的溫度升至60℃，攪拌，保溫反應(yīng)4小時，靜置，冷卻，將三頸瓶中所得到的產(chǎn)物在劇烈攪拌下倒入300mL的冰水中，持續(xù)攪拌，抽濾，得黃色粉末9g，對該產(chǎn)物用石油醚/乙酸乙酯＝7/3的閃柱進(jìn)行分離，得產(chǎn)物7.3g，收率83％。
實(shí)施例27-溴代乙氧基-4-甲基香豆素(III)7-羥基-4-甲基香豆素0.01mol，無水碳酸鉀0.02mol，1，2-二溴乙烷0.08mol加入到120mL丙酮中攪拌，回流24小時，減壓除去溶劑，往殘留物中加入100mL5％的碳酸鉀溶液，攪拌0.5小時，過濾，濾餅依次用5％的碳酸鉀、水、以及少量的乙醇洗滌，真空干燥得淡黃色粉末3.1g，收率87.5％。
實(shí)施例37-(2-(4-苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-a)將0.0004mol苯基哌嗪溶于3mL丙酮與3mL乙醇的混合溶液中，加入0.004mol的7-溴乙氧基-4-甲基香豆素和0.0008mol的碳酸氫鈉，攪拌，回流48小時，趁熱過濾，將濾液蒸干，采用閃柱進(jìn)行分離，得產(chǎn)物。收率為21％mp154-156℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+H]+365.2；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，6.95(m，5H，Ph)，7.29(m，2H，H-6，H-8)，6.15(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，3.28(m，4H，N4(CH2)2)，2.79(m，4H，(CH2)2N1)，2.96(m，2H，N1CH2)，2.38(s，3H，4-CH3)。
實(shí)施例47-(2-(4-對氯苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-b)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為對氯苯基哌嗪得產(chǎn)物I-d，白色固體，收率為35％mp191-193℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+H]+399.2；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，7.28(m，2H，H-6，H-8)，6.90(m，4H，Ph)，6.18(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，3.28(m，4H，N4(CH2)2)，2.79(m，4H，(CH2)2N1)，2.96(m，2H，N1CH2)，2.38(s，3H，4-CH3)。
實(shí)施例57-(2-(4-對甲基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-c)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為對甲基苯基哌嗪得產(chǎn)物I-e，白色固體，收率32％mp175-177℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+H]+379.2；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，7.15(m，2H，H-6，H-8)，6.84(m，4H，Ph)，6.18(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，3.28(m，4H，N4(CH2)2)，2.79(m，4H，(CH2)2N1)，2.96(m，2H，N1CH2)，2.38(s，3H，4-CH3)，2.32(s，3H，CH3)。
實(shí)施例67-(2-(4-鄰甲基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-d)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為鄰甲基苯基哌嗪得產(chǎn)物I-f，白色固體，收率21％mp181-183℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+H]+379.3；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，7.25(s，1H，H-8)，6.84-7.20(m，5H，Ph，H-6)，6.18(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，3.28(m，4H，N4(CH2)2)，2.79(m，4H，(CH2)2N1)，2.96(m，2H，N1CH2)，2.38(s，3H，4-CH3)，2.31(s，3H，CH3)。
實(shí)施例77-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-e)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為4，6-二甲氧基嘧啶基哌嗪得產(chǎn)物I-h，白色固體，收率33％mp173-175℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+H]+427.1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，6.95(d，1H，H-6)，6.88(s，1H，H-8)，5.34(s，1H，H’-5)，6.18(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，2.79(m，4H，(CH2)2N1)，2.96(m，2H，N1CH2)，2.38(s，3H，4-CH3)，3.88(m，10H，2*OCH3，N4(CH2)2)。
實(shí)施例87-(2-(4-對甲基苯甲酰基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-f)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為對甲基苯甲酰基苯基哌嗪得產(chǎn)物I-i，白色固體，收率23％mp148-150℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+Na]+429.2；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，7.25(s，1H，H-8)，6.84-7.20(m，5H，Ph，H-6)，6.18(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，3.28-3.76(m，4H，N4(CH2)2)，2.79(m，4H，(CH2)2N1)，2.96(m，2H，N1CH2)，2.38(m，s，6H，2*CH3)。
實(shí)施例97-(2-(4-對甲氧基苯甲酰基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-g)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為對甲氧基苯甲酰基苯基哌嗪得產(chǎn)物I-j，白色固體，收率25％mp156-157℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+Na]+422.2；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，7.25(s，1H，H-8)，6.84-7.20(m，5H，Ph，H-6)，6.18(s，1H，H-3)，4.28(m，s，2H，CH2O)，3.53(m，4H，N4(CH2)2)，2.32(m，4H，(CH2)2N1)，2.86(m，2H，N1CH2)，2.38(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)。
實(shí)施例107-(2-(4-2，5-二氯苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素(I-h)制備過程同I-a，苯基哌嗪部分換為2，5-二氯苯基苯基哌嗪得產(chǎn)物I-k，白色固體，收率29％mp172-174℃；質(zhì)譜(ESI-MS)[M+H]+433.1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.51(d，1H，H-5，J＝8.76Hz)，7.26(m，2H，H-8，H-6)，6.73-7.20(m，3H，Ph)，6.18(s，1H，H-3)，4.19(m，s，2H，CH2O)，2.73-3.17(m，10H，N1CH2，2*N4(CH2)2)，2.38(s，3H，CH3)。
實(shí)施例11
7-(2-(4-鄰甲基苯基)-哌嗪)乙氧基-4-甲基香豆素鹽酸鹽(I-d的鹽酸鹽)化合物I-d溶入少量無水乙醇中，向其中通入無水氯化氫成鹽，無水乙醇重結(jié)晶即得目標(biāo)化合物I-d的鹽酸鹽，產(chǎn)率88％，mp232-233℃。
權(quán)利要求
1.通式I的香豆素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R代表苯基、苯甲酰基、萘基、呋喃基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、咪唑啉基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氫吡喃基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并吡喃基；或被1～3個相同的或不同的X基團(tuán)取代的上述基團(tuán)；X代表直鏈或支鏈的C1-C6烷基、OH、COOH、甲酰基、氰基、羥甲基、C1-C6烷基取代的氨基或鹵原子；n＝2～4。
2.權(quán)利要求1的香豆素衍生物，其中通式I的香豆素衍生物是
3.權(quán)利要求1或2的香豆素衍生物的制備方法，包括 R、n的定義如權(quán)利要求1。
4.權(quán)利要求1的香豆素衍生物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是通式I化合物和下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸或樟腦酸。
5.藥物組合物，含有治療有效量的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1或2的香豆素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療與α1受體拮抗作用相關(guān)疾病的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中與α1受體拮抗作用相關(guān)的疾病是前列腺增生。
8.權(quán)利要求6的用途，其中與α1受體拮抗作用相關(guān)的疾病是心血管系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的香豆素類化合物(I)、其制備方法、含它們的藥物制劑及其作為α
文檔編號A61P25/24GK1850820SQ20061004035
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月18日
發(fā)明者孔令義, 周湘, 江振洲, 王濤, 單玉培, 張陸勇 申請人:中國藥科大學(xué)