專利名稱：Qt間期控制的方法
技術領域：
本發明大體上涉及藥學和心臟病學領域。特別是，本發明提供了改變心室去極化和復極化速率的方法。更具體地說，本發明提供了用某些氨基甲酸酯化合物治療性地改變QT間期的方法。
相關技術介紹 心臟的跳動是被精確地控制的活動，其依靠心房和心室收縮的準確配合以獲得最大的心泵效率。心肌興奮和收縮的有規律的空間波起源于竇房結(SA結)并且以明確的方式傳遍心臟。心電圖(ECG或EKG)提供了關于機能狀態和健康的有價值的情報，并且反應了心臟中所有電活動的總和。將電導線置于身體上的特定部位，由心臟去極化和復極化引起的電活動通過每根導線得到記錄。
ECG的大小和方向取決于正在流動的電流的方向，并且取決于去極化的肌肉數量。因此，與心室收縮時相比，心房去極化(和收縮)時的波比較小。這是因為心房的質量要比心室小的多。心室的復極化(T-波)是與心室的去極化在同一方向上的(正的)。這是因為心室的去極化是由內至外的(由心內膜到心外膜)，而復極化是由外至內地發生的(由心外膜到心內膜)。
P-波心動周期始于自發地刺激竇房結中的細胞達到閾值并產生動作電位。該動作電位產生了去極化波，所述波通過心房物質向左和向下傳播。超極化的心房突然地變成去極化，ECG記錄到了正偏轉。
當整個心房變成去極化時，所述波回到0。接著有約0.1秒的延遲，此時電流正穿過房室結(AV結)。在房室結被去極化時，其引發了Purkinje纖維的去極化。該組織將電流傳遍心室從而使橫穿整個心室的去極化同時發生。
接下來，心室的去極化產生了QRS綜合波。3個峰是由于電流通過心室擴布的方式是由內至外的，并且因為左側的組織質量比右側的大。當心室得到完全去極化時，QRS綜合波結束。
T-波心室的復極化產生了T波。雖然心室在復極化，但T波仍是正的。這是因為心臟的復極化是由外至內的，與去極化的方向(其是由內至外的)相反。這是心動周期的結束。
QT間期是QRS綜合波開始和T波結束之間的時期。該間期代表了心室去極化和復極化所需的時間。心室去極化和復極化的持續時間可以受許多條件的影響，所述條件包括遺傳變異、心臟病、電解質平衡和許多其它的有效藥品。在很多情況中，QT間期的延長超過了某一點，在任何這樣的條件下，都會導致下述的危險局面，即使心室處于可能致命的心律失常的危險中。因此，需要控制QT間期的持續時間的方法，尤其是縮短該持續時間的方法。
發明簡介 本發明涉及，部分涉及，以治療有效的方式，有效地控制心室去極化和復極化的持續時間和因此控制QT間期的方法和化合物。
因此，本發明提供了以治療有效的方式改變對其有需要的個體的QT間期的方法，其包括向所述個體給藥以預防或治療有效量的包含至少一種式1或式2化合物，或其藥物可接受的鹽或酯的組合物
式1式2 其中R1，R2，R3和R4獨立地是氫或C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基未取代或被苯基取代，其中所述苯基未取代或被直至五個的取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基，其中氨基任選地被C1-C4烷基、硝基或氰基單或雙取代；X1，X2，X3，X4和X5獨立地選自氫、氟、氯、溴或碘。本發明的實施方案包括式1或式2的化合物，其中X1，X2，X3，X4和X5獨立地選自氫、氟、氯、溴或碘。
在某些實施方案中，X1，X2，X3，X4和X5獨立地選自氫或氯。在其它實施方案中，X1選自氟、氯、溴或碘。在另一個實施方案中，X1是氯，X2，X3，X4和X5是氫。
在另一個實施方案中，R1，R2，R3和R4是氫。
本發明提供了式1或式2的對映體，其用于以治療有效的方式在對其有需要的個體中控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期。在某些實施方案中式1或式2化合物是其單一對映體的形式。在其它實施方案中，式1或式2化合物是對映體混合物的形式，其中一種對映體相對于另一種對映體來說占多數。
在另一方面，占多數的對映體在約90％或更高以上。在更進一步的方面，占多數的對映體在約98％或更高以上。
本發明還提供了下述方法，所述方法包括向個體給藥以預防或治療有效量的包含至少一種式1或式2化合物的組合物的方法，其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫或C1-C4烷基；X1，X2，X3，X4和X5獨立地選自氫、氟、氯、溴或碘。
在本發明的實施方案中，對一種或多種式1或式2化合物的給藥能夠發生在對一種或多種治療劑的給藥之前、之后或同時發生。這些治療劑包括本身可縮短QT間期的其它化合物，以及可以以加合或協同方式與發明化合物共同起作用的其它化合物，并且還可以包括具有不利副作用的治療劑，所述不利副作用是使個體的QT間期以不希望的或甚至是危險的方式延長的不利特性。
本發明提供了下述方法，所述方法包括向個體預防性地或治療性地給藥以包含至少一種式1或式2化合物的組合物。
在本發明的某些實施方案中，用于以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的式1或式2化合物的預防或治療有效量在從約0.01mg/Kg/劑到約150mg/Kg/劑的范圍內。
在某些實施方案中，用于改變個體QT間期的包含一種或多種式1或式2化合物對映體的藥物組合物，其預防或治療有效量包括了混合物中對映體藥物可接受的鹽或酯的量，其中所述混合物具有藥物可接受的載體或賦形劑，由此將這樣的組合物給藥于需要治療的個體。將包括至少一種式1或式2化合物和一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥于需要它的個體。
在某些實施方案中，需要治療的個體或患者在給藥以發明化合物之前不具有異常的QT間期，其可以是由于計劃給藥以已知能夠延長QT間期的藥品或者是由于電解質異常或心臟病而被確定為處于發展為異常QT間期危險中的個體或患者。在一些實施方案中，需要治療的個體或患者可以具有在正常范圍內的QT或QTc間期，但由于已知或未知的原因，所述個體或患者可能因為遺傳傾向或者因為個人或家族史和/或表明了這種危險的有效生物標志物而處于室性心律失常的危險中。
在另一方面，在給藥期間，基于ECG或其它電生理學測試，個體或患者被確定為將要處于發展為延長的QT間期的危險中，其中所述延長的QT間期是危險的。
附圖簡介

圖1，用測試化合物進行治療的個體中QTc和血漿濃度隨時間相對于基線的變化。
發明詳述 本發明部分地基于發現某些氨基甲酸酯化合物，其也用作抗癲癇藥品(AED)或抗驚厥劑，還能夠在人類個體中縮短QTc間期。準確的作用機理尚不清楚，但出人意料的發現本發明的化合物能夠以治療有效的方式減少心室去極化和復極化的持續時間并因此減少QT間期。
其它公知的藥品也能縮短QT間期。這些藥品包括利多卡因，一種鈉通道阻斷劑、局部麻醉劑和1b類抗心律失常劑，和二苯乙內酰脲，一種抗癲癇藥品(AED)，其也是1b類抗心律失常藥物并且已經用于治療由迪吉塔利引發的心室心律失常和與QT間期增加有關的多形心室性心博過速，即Torsade de point(Tdp)。
該藥理特性使得發明化合物在QT間期延長成為問題的多種情況下是治療有效的，其中所述QT間期延長達到了異常或可能有危險的程度。其包括QT間期被急性地或慢性地延長的情況。此外，其還包括基于遺傳因素使QT或QTc延長的情況，即長QT綜合征，或者由于藥品的作用或心臟的病理學情況而引起的QT增長，所述心臟的病理學情況包括但不限于，心臟的局部缺血和所導致的心肌損傷。
因此本發明的一個方面提供了修正個體中由于遺傳或先天原因而導致的QT延長的方法，其包括以治療有效劑量單獨給藥以一種發明化合物或者將發明化合物與其它治療有效化合物結合給藥。這樣的導致個體QT間期延長的遺傳或先天原因包括，但不限于，長QT綜合征。
本發明的其它方面是使患者QT間期縮短或正常化的方法，其中對所述患者給藥以能夠導致QT間期延長的其它藥品。所述方法包括向由于另一種藥品或治療劑而使QT間期另外地被異常延長的個體給藥以治療有效量的一種或多種發明化合物。所述給藥可以發生在QT延長藥品給藥之前或之后，或者將兩種或更多種藥品同時給藥，所述給藥既可以單獨進行也可以用結合的固定劑量形式進行。
本發明的又一其它方面是在后天獲得長QT的個體中使QT間期持續時間正常化或減少的方法，所述后天獲得的長QT是由下述病理學情況而導致的，所述病理學情況包括但不限于；低鉀血、低鎂血、液體蛋白飲食(liquid protein diet)、饑餓、中樞性神經病和心臟病。這些方法包括向后天獲得長QT綜合征的個體單獨給藥以治療有效劑量的一或多個本發明化合物，或者將所述化合物與其它治療有效藥品結合給藥。
定義 這里所使用的術語“QT間期”的意思是指心室內發生去極化和復極化所需的時間。其在ECG上被測量為Q波(QRS綜合波的始端)和T波末尾之間的時間間隔。
如在這里所使用的，術語“QTc”(修正的QT間期)的意思是指用幾種可行的算法之一對心率進行了修正的測量的QT間期。一個公式是由Bazett在1920年假定的，該公式是如下計算的QTc(Bazett)＝QT/RR1/2，其中RR1/2是心率的平方根，所述心率以每分鐘的心跳次數計。另一個公式是Friderica公式，其是如下計算的QTc(Friderica)＝QT/RR1/3，其中RR1/3是心率的立方根，所述心率以每分鐘的心跳次數計。第三個公式是個體修正方法，其中測試藥物后-劑量的QTc值是用公式QTc＝QT+bi(1-RR)確定的，其中bi是通過線性回歸模型QT＝α+βRR為每個個體個體估算的斜率，所述線性回歸模型是由從藥物試驗第0天的預治療基線和從安慰劑治療中所收集的數據確定的。
如在這里所使用的，術語“延長的QTc”的意思是指在女性中大于440毫秒，在男性中大于460毫秒的QTc(Friderica)。正常的QTc在成年女性中小于430毫秒，邊緣值為431-450毫秒，超過500毫秒時顯然應給予關注，在成年男性中正常的QTc小于450毫秒，邊緣值為451-470毫秒，超過500毫秒時顯然應給予關注。
如在這里所使用的，術語“長QT綜合征”的意思是指先天的長QT綜合征，其包括Jervell和Lange-Nielsen綜合征、常染色體隱性且與先天的感覺神經性耳聾癥有關的長QT綜合征、和Romano-Ward綜合征、常染色體顯性且與正常聽覺有關的長QT綜合征、以及其它的先天長QT綜合征。引起Romano-Ward綜合征的遺傳異常包括KVLQT1、BERG和SCN5A基因在染色體11、7和3上的各自的雜合突變；還可以包括染色體4上的位點。KVLQTI和BERG基因二者都是為鉀通道編碼的。使這些通道活化的失敗通常會延長動作電位的持續時間并引起及早的后去極化。SCN5A基因是為鈉通道亞單元編碼的；使這些通道失活的失敗也會延長動作電位的持續時間。KVLQTI基因中的雜合突變導致了Romano-Ward綜合征，而純合突變導致了Jervell和Lange-Nielsen綜合征。雖然被作用的個體可能具有落入正常范圍內的QT間期，但在長QT綜合征中，修正的QT間期(QTc)通常在男人中大于460毫秒，在女人中大于470毫秒。鍛煉通常不能縮短QT間期或者可能使其延長。患有長QT綜合征的患者處于Torsadede point(TdP)的危險中，其可能會導致昏厥或心源性猝死。由于QT間期的心博徐緩-依賴性延長，慢的室率或心室暫停可以突然降低TdP；替代性地，在長QT綜合征的一些形式中，鄰苯二酚胺刺激，例如驚嚇或疲勞，可以促進患得長QT綜合征(TdP)。
如在這里所使用的，術語“Torsade de point(TdP)”的意思是指與昏厥或猝死有關的快速多形性室性心律失常。
如在這里所使用的，術語“后天患有的長QT綜合征”的意思是指延長的QT間期的情況不是由上面所討論的遺傳條件所引起的，其通常與電解質異常例如低鉀血和低鎂血有關，或者是由液體蛋白飲食，饑餓，中樞神經系統疾病，和緩慢性心率失常或者由藥物例如；三環抗憂郁藥、吩噻嗪、非鎮靜抗組胺劑如特非那丁和阿司咪唑(其水平可以通過抑制肝臟新陳代謝的藥品例如酮康唑而被提高)、大環內酯類抗生素例如紅霉素、戊烷脒、雙-硫代丙烷、西沙比利以及IA類和III類抗心律失常藥物或其它藥物所引起的，所述其它藥物包括但不限于表1中所列的那些藥物。后天患有的長QT綜合征，不論其原因均可以使個體易于患上TdP。
如在這里所使用的，術語“心室纖維性顫動(VF)”是一種以紊亂的電活動為特征的惡性心律失常，其導致了連續心臟收縮的失敗并且不能維持心輸出量。VF能導致低氧血和最終的心源性猝死。
如在這里所使用的，術語“心室撲動”是一種極其快速的、血液動力學上不穩定的心室性心搏過速(VT)，其一般地會發展為VF。
在這里所使用的術語“個體”或“患者”是可互換的，如這里所使用的，它們的意思是指能向其給藥以發明組合物的任何哺乳動物個體或患者。術語哺乳動物包括人類患者和非人類靈長類動物，以及實驗動物例如兔、大鼠和小鼠以及其它動物。
如在這里所使用的，術語“需要治療的個體”將包括由于任意原因而患有延長的QTc間期的任何個體，或者包括因為計劃給藥以已知具有延長QTc效果的藥品而處于發展為延長QTc危險中的任何個體。此外，術語“需要治療的個體”還包括可以從用本發明化合物進行的治療中受益的任何個體，所述個體的臨床情況或病狀預斷其可能發展為異常心節律。
如在這里所使用的，術語“治療”，是指產生了任何下述標志的作用，所述標志是成功地預防或改善了延長的QT間期的標志。
因此，如在這里所定義和使用的，術語“治療”意圖包括改善、預防、反轉或抑制QT延長病理過程的任何作用。癥狀的治療或改善可以基于客觀的或主觀的參數；包括EKG或其它身體檢查技術的結果。
如在這里所使用的，術語“治療效果”，是指個體中QT間期的治療學的改變。其包括，但不限于，個體QT間期的持續時間的減少，所述個體患有遺傳或先天形式的長QT綜合征，或者所述個體由于所用藥物的不希望的副作用或由于電解質或心臟病理學而具有后天獲得形式的其QT間期的延長。
如在這里所使用的，術語“治療有效量”的意思是指足以使一種或多種發明化合物在如上所定義的需要這樣的治療的個體或患者中產生治療效果的量。這樣的治療效果可以是個體QT間期的正常化，或者可以是治療有效地縮短了延長的QT間期，即使沒有使其回到正常范圍內。
在一些實施方案中，本發明的化合物將以治療有效的方式被用于制造以減少心室去極化和復極化的持續時間并因此減少QT間期為目的的藥物。
在本發明的一些實施方案中，將適合用于實施本發明的氨基甲酸酯化合物單獨給藥或與至少一種或多種其它化合物或治療劑伴隨給藥，所述其它化合物或治療劑是例如其它的抗心律失調藥品或者是能改變QT間期的藥品。在這些實施方案中，本發明提供了在患者中改變QT間期的方法。所述方法包括以下步驟；向需要治療的患者給藥以與有效量的一種或多種其它化合物或治療劑結合的有效量的這里所公開的氨基甲酸酯化合物之一，所述其它化合物或治療劑能夠改變QT間期或者能夠擴大發明化合物的QT改變效果。對這樣的兩種或更多種化合物的給藥可以同時進行或順序進行，即，“伴隨給藥”或“組合給藥”。
如在這里所使用的，化合物、治療劑或具有本發明化合物的已知藥品的術語“伴隨給藥”或“組合給藥”，意思是指在已知藥品和化合物二者都具有治療效果的時候對所述藥品和一種或多種化合物進行給藥。在一些情況中，該治療效果將是協同的，在其它情況中，發明化合物之一的效果將與另一種治療劑的不希望/不利的QT間期延長效果相反。這樣的伴隨給藥可以包括對所述藥品進行相對于本發明化合物給藥的并發(即同時)、在先或在后給藥。本領域普通技術人員能夠毫無困難的為特定的藥品和本發明的化合物確定合適的給藥時間、順序和劑量。
所述的一種或多種其它化合物或治療劑可以選自具有一個或多個以下特性的的化合物；在個體中導致QT間期持續時間的增加，在患有長QT綜合征的患者中或在患有其它形式的心臟疾病或障礙的患者中已經與導致心臟心律失常有關。此外，所述的一種或多種其它的化合物或治療劑可以是已知能在個體中改變QT間期的任何試劑。
下表1列出了一些已知能導致QT延長的試劑和/或已知能增加個體發展為心臟心律失常例如Torsade de pointes或其它室性心率失常的可能性的試劑，其中所述個體患有遺傳、先天或后天獲得的QT綜合征。
表1 可以導致QT間期延長的試劑(通用名和商標名) 舒喘寧(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金剛烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯異丙胺(Adderall)，氨芐青霉素(Omnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)， 阿奇霉素(Zithromax)，芐普地爾(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，環丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯堿(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯異丙胺(Dexadrine)，達舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司瓊(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多慮平(Sinequan)，達哌啶醇(Inapsine)，麻黃素(Broncholate)，麻黃素(Rynatuss)，腎上腺素(Bronkaid)，腎上腺素(Primatene)，紅霉素(E.E.S.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加蘭他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司瓊(Kytril)，鹵泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲達帕胺(LoZol)，異丙基腎上腺素(Isupres)，異丙基腎上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，鋰(Eskalith)，鋰(Lithobid)，甲砜達嗪(Serentil)，異丙喘寧(Alupent)， 異丙喘寧(Metaprel)， 美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲腎上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奧曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕羅西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯腎上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普魯卡因酰胺(Pronestyl)普魯卡因酰胺(Procan)，普羅替林(Vivactil)，假麻黃堿(PediaCare)，假麻黃堿(Sudafed)，喹硫平(Seroquel)，奎尼丁(Quinaglute)，奎尼丁(Cardioquin)，利培酮(Risperdal)，利托君(Yutopar)，沙美特羅(Serevent)，舍曲林(Zoloft)，西布曲明(Meridia)，甲磺胺心定 (Betapace)，司帕沙星(Zagam)，他克莫司(Prograf)，三苯氧胺(Nolvadex)，泰利霉素(Ketek)，叔丁喘寧(Brethine)，硫利Mellaril)，替札尼定(Zanaflex)，三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺(Sulfa)，三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺(Bactrim)，三甲丙咪嗪(Surmontil)，伐地那非(Levitra)，萬拉法新(Effexor)，伏立康唑(VFend)，齊拉西酮(Geodon)， 發明的氨基甲酸酯化合物 本發明提供了使用2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸胺或二氨基甲酸酯在需要這種治療的個體中治療性地控制QT間期的方法。
本發明方法中所采用的合成和純化氨基甲酸酯化合物，包括氨基甲酸酯對映體，的合適的方法是本領域技術人員公知的。例如，2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸胺和二氨基甲酸酯的純對映體形式或其對映體混合物描述于美國專利申請號5,854,238，5,698,588，和6,103,759中，在此將這些申請所公開的內容全部引入作為參考。
根據本發明的代表性的氨基甲酸酯化合物包括那些具有式1或式2結構的化合物
式1
式2 其中R1、R2、R3和R4獨立地是氫或C1-C4烷基，X1、X2、X3、X4和X5獨立地是氫、氟、氯、溴或碘。
如在這里所使用的，“C1-C4烷基”是指取代或未取代的具有1到4個碳原子的脂肪族烴。特別地包括在“烷基”定義內的是那些任選取代的脂肪族烴。在本發明優選的實施方案中，C1-C4烷基是未取代的或者是被苯基取代的。
如在這里所使用的，術語“苯基”，不論是單獨使用還是作為另一個基團的一部分，被定義為取代或未取代的具有6個碳原子的芳烴環基團。特別地包括在“苯基”定義內的是那些任選取代的苯基基團。例如，在本發明優選的實施方案中，所述，“苯基”基團是未取代的或者被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基或氰基所取代。
在本發明優選的實施方案中，X1是氟、氯、溴或碘，X2、X3、X4和X5是氫。
在本發明另一個優選的實施方案中，X1、X2、X3、X4和X5獨立地是氯或氫。
在本發明另一個優選的實施方案中，R1、R2、R3和R4全部為氫。
應當清楚，本領域普通技術人員可以對本發明化合物上的取代基和取代方式進行選擇以提供化學穩定并且可以通過本領域已知技術和這里所提供的方法而很容易地合成的化合物。
代表性的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸胺和二氨基甲酸酯包括，例如，以下化合物
式3
式4
式5
式6
式7
式8 本發明包括分離的式1或式2對映體的用途。在一個優選的實施方案中，將包含分離的式1 S-對映體的藥物組合物用于在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期。在另一個優選的實施方案中，將包含分離的式2 R-對映體的藥物組合物用于在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期。在另一個實施方案中，可以將包含分離的式1 S-對映體和分離的式2 R-對映體的藥物組合物用于在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期。
本發明還包括式1或式2對映體的混合物的用途。在本發明的一個方面，一種對映體將占多數。在混合物中占多數的對映體是以大于混合物中存在的任何其它對映體的量存在于混合物中的對映體，例如，以大于50％的量。在一方面，一種對映體占多數，其將達到90％的程度，或者達到91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更高的程度。在一個優選的實施方案中，在包含式1化合物的組合物中占多數的對映體是式1的S-對映體。在另一個優選的實施方案中，在包含式2化合物的組合物中占多數的對映體是式2的R-對映體。
在本發明優選的實施方案中，作為本發明組合物中唯一的對映體或作為其中占多數的對映體而存在的對映體是式3或式5所代表的對映體，其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3和R4是如前面所定義的，或者是式7或式8所代表的對映體。

式3
式5
式7
式8 本發明提供了式1和式2代表的化合物或其藥學可接受鹽或酯形式的對映體和對映體混合物的使用方法 式1或式2的氨基甲酸酯對映體在苯亞甲基的位置含有不對稱的手性碳，其是與苯環鄰接的脂肪族碳。
分離的對映體是基本上不含相應對映體的對映體。因此，分離的對映體是指通過拆分技術而被拆分的化合物，或者是指不含相應對映體地制備的化合物。
如在這里所使用的，術語“基本上不含”的意思是指化合物由具有明顯較大比例的一種對映體組成。在優選的實施方案中，化合物包括按重量計至少約90％的優選對映體。在發明的其它實施方案中，化合物包括按重量計至少約99％的優選對映體。優選的對映體可以通過本領域技術人員已知的任何方法從外消旋混合物中得到分離，所述方法包括高效液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶，或者優選的對映體可以通過在這里所描述的方法而制備。
優選對映體的制備方法對于本領域技術人員來說是已知的，并且描述于，例如，Jacques等人的，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，紐約，1981)；Wilen，S.H.等人的，Tetrahedron 33272 5(1977)；Eliel，E.L的Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.的Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions第268頁(E. L.Eliel編輯，Univ.of Notre Dame出版，Notre Dame，1972年)。此外，本發明的化合物可以如美國專利號3,265,728(在這里將其所公開的內容全部引入并為了所有的目的作為參考)，3,313,682(在這里將其所公開的內容全部引入并為了所有的目的作為參考)，以及前面參考的美國專利號5,854,283，5,698,588和6,103,759(在這里將其所公開的內容全部引入并為了所有的目的作為參考)中所描述的那樣制備。
作為藥物的氨基甲酸酯化合物 本發明提供了作為藥物的式1和/或式2的對映體混合物和分離的對映體。將所述的氨基甲酸酯化合物配制成用于在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的藥物。
通常，本發明的氨基甲酸酯化合物可以作為藥物組合物通過治療藥物給藥領域已知的任何方法來給藥，所述方法包括口服的、口腔的、局部的、全身的(例如透皮、鼻內或通過栓劑)、或胃腸外的(例如，肌肉、皮下或靜脈注射)。直至神經系統的化合物給藥可以包括，例如借助有或沒有泵裝置的顱內或脊柱內的針或導液管，經傳遞向腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊柱內或脊柱周圍給藥途徑的給藥。
組合物可以采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、煙霧劑、或任何其它合適的組合物的形式；并且包含與至少一種藥物可接受賦形劑結合的至少一種本發明的化合物。合適的賦形劑是本領域普通技術人員所公知的，并且這些賦形劑和配制組合物的方法可以在下述標準參考文獻中找到，所述文獻如Alfonso ARRemington＇s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton PA，1985，在這里將所述文獻公開的內容全部引入并為了所有的目的作為參考。合適的液體載體，尤其是用于可注射的溶液，包括水、食鹽水溶液、右旋糖水溶液和乙二醇。
氨基甲酸酯化合物可以作為水懸浮液提供。發明的水懸浮液可以含有與適于制造水懸浮液的賦形劑混合的氨基甲酸酯化合物。這樣的賦形劑可以包括，例如，懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠，和分散或濕潤劑如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如，十七碳乙烯oxycetanol)、環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。
水懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、天冬甜素或糖精。制劑的組成可以為滲透性而調整。
用于本方法中的油懸浮液可以通過將氨基甲酸酯化合物懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者礦物油例如液體石蠟；或者它們的混合物中而配制。油懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑以提供適口的口服制品，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這些制劑可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸而得到保存。作為可注射油載體的例子，參見Minto，J.的Pharmacol.Exp.Ther.28 193-1 02，1997。發明的藥物制劑還可以是水包油乳化液的形式。油相可以是如上所述的植物油或礦物油，或者它們的混合物。
合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐獲得的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，以及這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳化液還可以含有甜味劑和調味劑，如在糖漿和酏劑制劑中的。這樣的制劑還可以含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
可以將所選擇的化合物，單獨地或與其它合適的組分結合，制成氣霧劑(即，它們可以被“霧化”)以通過吸入進行給藥。可將氣霧劑置于加壓的可接受的推進劑中，所述推進劑例如二氯二氟甲烷、丙烷和氮氣等。
適于腸胃外給藥的本發明的制劑，所述腸胃外給藥例如通過關節內(在關節組織)、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內和皮下途徑，可以包括含水和無水的、等滲無菌注射溶液，該溶液可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與計劃受體的血液等滲的溶質，和含水或無水的無菌懸浮液，所述懸浮液可以包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑和防腐劑。在可接受的載體和溶劑當中可以使用水和林格氏溶液，一種等滲的氯化鈉。此外，傳統地可以使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為了這個目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸同樣可以用于可注射制品中。這些溶液是無菌的并且通常不含不希望的物質。
當化合物具有足夠的溶解性時，可以將它們直接溶解在使用或沒有使用合適的有機溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇，的生理鹽水中。精細粉碎化合物的分散體可以在含水淀粉或羧甲基纖維素鈉鹽溶液中，或者在合適的油，例如花生油中制成。可以將這些制劑通過傳統的、公知的滅菌技術進行滅菌。作為接近生理條件的需要，所述制劑可以含有藥物可接受的輔助物質，例如pH調節劑和緩沖劑，毒性調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和乳酸鈉等。
根據所選擇的特定的給藥方式和患者的需要，在這些制劑中的氨基甲酸酯化合物的濃度可以在很大范圍內變化，并且主要以用液量、粘性和體重等為基礎進行選擇。對于IV給藥，制劑可以是無菌的可注射制品，例如無菌的可注射水或油懸浮液。該懸浮液可以根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制。所述無菌可注射制品還可以是在無毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑，例如1，3-丁二醇溶液，中的無菌可注射溶液或懸浮液。推薦的制劑可以存在于單位劑量或多劑量的密封容器，例如安瓿和小瓶中。注射溶液和懸浮液可以由前面所描述的類型的無菌粉末、顆粒和片劑來制備。
適合用于實施本發明的氨基甲酸酯化合物可以并優選是口服給藥的。組合物中本發明化合物的量可以在很大范圍內變化，其取決于組合物的類型、單位劑量的大小，賦形劑的種類和本領域普通技術人員公知的其它因素。通常，最終組合物可以包含，例如，從0.000001重量百分比(％w)到10％w的氨基甲酸酯化合物，優選0.00001％w到1％w，其余部分是賦形劑或賦形劑。
口服給藥的藥物制劑可以使用本領域公知的藥物可接受的載體以適于口服給藥的劑量來配制。這樣的載體使藥物制劑能夠以單位劑量形式得到配制，所述單位劑量形式如片劑、丸劑、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、錠劑、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮劑等適于被患者攝取的形式。
適于口服給藥的制劑可以由(a)液體溶液，例如懸浮于稀釋劑，例如水、鹽水或PEG400中的有效量的包裝的核酸；(b)膠囊、小袋或藥片，每個都含有預定量的活性成分，如液體、固體、顆粒或明膠；(c)在合適液體中的懸浮液；和(d)合適的乳化液組成。
口服使用的藥物制品可以通過使本發明化合物與固體賦形劑結合而獲得，如果需要，在加入了合適的其它化合物之后，任選地粉碎所得混合物，并對顆粒的混合物進行加工，以獲得片劑或糖衣丸的丸心。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質填料并且包括，但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；來自谷類、小麥、稻類、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹膠包括阿拉伯膠和黃芪膠；以及蛋白質例如明膠或膠原蛋白。如果需要，可以加入崩解或增溶劑，例如交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。
片劑形式可以包括一種或多種乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸及其它賦形劑、著色劑、填料、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、調味劑、顏料、崩解劑和藥物適合的載體。錠劑形式可以將活性成分包含在調味劑例如蔗糖中，而軟錠劑將活性成分包含在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠乳化液和凝膠等中，除了活性成分以外所述基質還含有本領域中已知的載體。
本發明的化合物還可以以栓劑的形式給藥，用于對藥品進行直腸給藥。這種制劑可以通過將藥品與合適的無刺激性的賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，因此其能夠在直腸中融化以釋放藥品。這樣的物質是可可脂和聚乙二醇。
本發明化合物還可以通過鼻內、眼內、陰道內和直腸內途徑進行給藥，所述途徑包括栓劑、吹入劑、粉末或氣霧劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.3 51187-1193，1995；Tiwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-11l，1995)。
本發明的化合物可以通過局部途徑，配制為涂敷棒、溶液、懸浮液、乳化液、凝膠、乳膏、油膏、糊劑、膠狀物、涂劑、粉末和煙霧劑進行透皮傳遞。
包囊材料也可以用于本發明的化合物中，如在這里所使用的，術語“組合物”可以包括與包囊材料結合的活性成分作為制劑，其含有或不含其它的載體。例如，本發明的化合物還可以作為用于在體內緩釋的微球體來傳遞。在一個實施方案中，微球體可以通過對含有微球體藥品進行皮內注射(例如，米非司酮)而給藥，所述藥品在皮下緩慢地釋放(參見，例如，Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995；作為可生物降解且可注射的凝膠制劑而給藥(參見，例如，Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)，或者，作為口服給藥的微球體而給藥(參見，例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮途徑和皮內途徑兩者都需要給予幾周或幾個月的恒量輸藥。還可以使用扁囊劑來傳遞本發明的化合物。
在另一個實施方案中，本發明的化合物可以通過利用與細胞膜熔合的或被細胞內噬的脂質體而傳遞，即，通過利用附著于脂質體的配體來產生細胞內噬作用，所述配體與細胞的表膜蛋白受體結合。通過使用脂質體，特別是在脂質體表面負載了針對靶細胞或其它優先指向特定器官的特定的配體時，人們可以重點將氨基甲酸酯化合物傳遞入活體內的靶細胞內。(參見，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
發明的藥物制劑可以作為鹽來提供并且其可以是由許多酸形成的，包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽等。鹽更易于溶于水或者相應的游離堿形式的其它質子溶劑。在其它情況下，優選的制品可以是冷凍干燥的粉末，其可以含有，例如，任意或所有的以下物質1mM-50mM的組氨酸，0.1％-2％的蔗糖，2％-7％的甘露糖醇，在4.5到5.5的pH下，將其與前面所使用的緩沖劑結合。
藥物可接受的鹽和酯是指藥物可接受的并且具有所希望的藥物學特性的鹽和酯。這樣的鹽可以包括由存在于化合物中的酸性質子能夠與無機或有機堿發生化學反應而形成的鹽。合適的無機鹽包括那些與堿金屬形成的鹽，所述堿金屬例如鈉和鉀、鎂、鈣、和鋁。
合適的有機鹽包括那些與有機堿形成的鹽，所述有機堿例如胺類堿，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺和N甲基葡糖胺等。藥物可接受的鹽還可以包括酸加成鹽，所述酸加成鹽是由母體化合物中的胺部分與無機酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來酸以及烷烴-和芳烴-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反應形成的。
藥物可接受的酯包括由存在于化合物中的羧基、磺酰氧基和磷羧基基團所形成的酯。當存在兩個酸性基團時，藥物可接受的鹽或酯可以是單-酸-單-鹽或酯，或者是雙-鹽或酯；同樣地當存在多于兩個的酸性基團時，可以使所述酸性基團中的一些或全部成鹽或酯化。
本發明提到名稱的化合物可以以未成鹽或未酯化的形式存在，或者以成鹽和/或酯化的形式存在，并且這些化合物的名稱意圖包括了原始(未成鹽和未酯化的)化合物及其藥物可接受鹽和酯。本發明包括式1和式2藥物可接受的鹽和酯的形式。式1或式2的對映體可以存在一種以上的晶體形式，同樣地所述晶體形式也包括在本發明內。
發明的藥物組合物除氨基甲酸酯化合物以外，還可以任選地含有至少一種其它的治療劑，所述治療劑能夠在個體中以治療有效的方式有效地控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期。
藥物組合物的配制方法已經在許多出版物中描述過，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets.第二版。Revised and Expanded.第1-3卷，Lieberman等人編輯；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications.第1-2卷，Avis等人編輯；和Pharmaceutical DosageFormsDisperse Systems.第1-2卷，Lieberman等人編輯；MarcelDekker，Inc出版，在這里將這些出版物所公開的內容全部引入并為了所有的目的作為參考。
藥物組合物通常被配制為無菌的，基本上等滲的并且完全符合美國食品與藥品管理局優質生產規范(GPM)的規定。
劑量方案 本發明提供了用氨基甲酸酯化合物在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的方法。在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期所需的氨基甲酸酯化合物的量被定義為治療或藥物有效劑量。對該用途有效的劑量計劃和數量，即，劑量(dosing)或劑量(dosage)方案取決于多種因素包括疾病的階段、患者的身體狀況和年齡等等。在為患者策劃劑量方案時，還要考慮給藥的方式。
在參考了所述技術和本公開文本后，本領域普通技術人員將能夠為實施本發明而確定特定取代的氨基甲酸酯化合物的治療有效量，而無需不適當的實驗(參見，例如，Lieberman的，Pharmaceutical DosageForms(第1-3卷，1992)；Lloyd的，1999，The art，Science and Technologyof Pharmaceutical Compounding；和Pickar 的，1999，DosageCalculations)。治療有效劑量還可以是臨床期間活性劑的治療有益效果超過其任何有毒或有害副作用的劑量。還要進一步的注意，對于每個特定的個體來說，應當根據個人需要以及給藥或監督化合物給藥人員的專業判斷，隨著時間的變化對具體的劑量方案進行評價和調整。
為了治療目的，在這里所公開的組合物或化合物可以通過在一個持續時間段內的連續送藥，或者通過重復給藥規定(例如，通過每小時、每天或每周的重復給藥規定)，以單個丸劑送藥的形式向個體進行給藥。本發明的藥物制劑可以，例如，每日一次或多次、每周3次、或者每周一次地進行給藥。在本發明的一個實施方案中，本發明的藥物制劑是每天一或二次地口服給藥的。
使用本發明化合物的治療方案可以在，例如個體接受了延長QT間期的藥品或藥物之后開始進行。在一個實施方案中，可以對下述個體開始進行使用本發明氨基甲酸酯化合物的治療方案，所述個體正在用具有QT延長作用的化合物例如精神藥物進行治療，或者所述個體患有下述疾病，所述疾病與發展為延長的QT的危險有關，例如心臟局部缺血。
在某些實施方案中，可以在一段設定的時間內(周、月、年)對氨基甲酸酯化合物進行每日給藥。護理醫師將知道如何確定氨基甲酸酯化合物已經達到了治療有效水平，例如對患者的臨床檢查，或者通過測量血液中或腦髓液中的藥品水平。
在本文中，生物活性劑的治療有效劑量可以包括在長期治療方案中的重復劑量，所述劑量將產生臨床顯著的用于在個體中以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的結果。在本文中有效劑量的確定一般是以動物模型研究及隨后的人類臨床試驗為基礎的，并且以確定有效劑量和給藥方法的規則為指導，所述規則能顯著地減少個體中靶標暴露癥狀或病癥的發生和強度。在該方面合適的模型包括，例如，鼠科動物、鼠、豬科動物、貓科動物、非人類的靈長類動物和其它本領域已知的可接受的動物模型個體。替代性地，有效劑量可以使用活體外模型(例如，免疫學和組織病理學試驗)確定。使用這樣的模型，一般僅需要進行常規的計算和調整就能確定適當的濃度和劑量以給予治療有效量的生物活性劑(生物活性劑們)(例如，鼻內有效的、透皮有效的、靜脈內有效的或肌內注射有效的量以引起所希望的響應)。
在本發明示例性的實施方案中，化合物的單位劑量形式是為標準給藥方案制備的。以這種方式，在醫師的指導下可以很容易將組合物再分為較小的劑量。例如，可以將單位劑量制成包裝的粉末、瓶裝劑或安瓿劑、以及優選地制成膠囊或片劑的形式。
為了每日單次或多次的給藥，存在于組合物的這些單位劑量形式中的活性物質能夠以，例如，從約10mg.到約一克或更高的量存在，其根據患者的特別需要而定。用約一克的最小日劑量來啟動治療方案，可以使用氨基甲酸酯化合物的血液水平來確定所顯示的劑量是較大還是較小。
本發明氨基甲酸酯化合物的有效給藥可以，例如，以從約0.01mg/kg/劑量到約150mg/kg/劑量的口服或腸胃外劑量而進行。優選地，給藥將從約0.1/mg/kg/劑量到約25mg/kg/劑量，更優選從約0.2到約18mg/kg/劑量。因此，如在這里所描述的，每單位劑量含有的活性成分的治療有效量可以是，例如，對于具有例如70kg平均重量的患者來說，從約1mg/天到約7000mg/天。
在將包含氨基甲酸酯化合物的藥物配制于合適的載體中后，就可以將其置于適當的容器中并標明用于控制或治療改變的QT間期。此外，同樣也可以將包含至少一種其它治療劑的另一種藥物置于容器中并標明用于治療所指出的疾病，其中所述其它治療劑對于治療改變的QT間期或其它障礙或病癥是有效的但其具有不希望的副作用，即QT間期的延長。這樣的標注可以包括，例如，關于各藥物給藥數量、給藥頻率和給藥方法的說明。
式7化合物的心血管性發現 對顯示為以上式7的本發明氨基甲酸酯化合物進行心血管作用的研究，所述式7化合物在下文中被稱為“測試化合物”，該研究是單中心、雙盲、隨機、3交叉、空白對照-和活性-控制的研究。以1,500mg/天(750mg兩次每天)的劑量在急性劑量給藥后(250mg，第1天)以及在穩定狀態(第7天)兩個階段對測試化合物進行研究。研究還評價了在第8-10天的延時的后-治療作用。使用莫西沙星(400mg，單次口服劑量)作為在第1天和第7天兩天評價QT/QTc的活性對照。
在參加測試的38個個體中，35個完成了全部的3個治療條件(安慰劑、莫西沙星、測試化合物)。兩個個體在接受最后治療階段的第一個3天后(1個在莫西沙星階段，1個在測試化合物階段)選擇性地退出了測試，最后一個個體是在第一個治療階段(安慰劑)后，在接受任何其它治療前由于不利的事件(呼吸道感染)而退出。因此，38個個體全部完成了安慰劑治療，36個個體完成了測試化合物治療(并且另外的個體提供了測試化合物第0天和第1天的數據)，36個完成了莫西沙星的治療(并且1個提供了莫西沙星第0天和第1天的數據)。全部38個個體均被計入安全評價；所收集的全部藥品水平測量結果和所有可獲得的ECG記錄均被計入數據分析。
在單-或多-劑量的給藥之后，測試化合物的藥代動力學是線性的并且是成比例的。第1天和第7天中，在2個單次的400mg劑量之間，對莫西沙星的全身性暴露是一致的(意譯在2個單次的400mg劑量的給藥之間，以恒定的量對全身進行莫西沙星的給藥)。
研究人群由38個健康的成人(20個男人和18個女人)組成，其年齡為18到50歲，具有正常的12-導線ECG(正常的竇性節律、QTc和QRS間期)并且沒有心血管疾病史。在參加測試的38個個體中，35個完成了全部的3個治療條件(安慰劑、莫西沙星、測試化合物)。兩個個體在接受最后治療階段的第一個3天后(1個在莫西沙星階段，1個在測試化合物階段)選擇性地退出了測試，最后一個個體是在第一個治療階段(安慰劑)后，在接受任何其它治療前由于不利的事件(呼吸道感染)而退出。
研究人群由38個健康的成人(20個男人和18個女人)組成，其年齡為18到50歲，具有正常的12-導線ECG(正常的竇性節律、QTc和QRS間期)并且沒有心血管疾病史。在參加測試的38個個體中，35個完成了全部的3個治療條件(安慰劑、莫西沙星、測試化合物)。兩個個體在接受最后治療階段的第一個3天后(1個在莫西沙星階段，1個在測試化合物階段)選擇性地退出了測試，最后一個個體是在第一個治療階段(安慰劑)后，在接受任何其它治療前由于不利的事件(呼吸道感染)而退出。因此，38個個體全部完成了安慰劑治療，36個個體完成了測試化合物治療(并且另外的個體提供了測試化合物第0天和第1天的數據)，36個完成了莫西沙星的治療(并且1個提供了莫西沙星第0天和第1天的數據)。全部38個個體均被計入安全評價；所收集的全部藥品水平測量結果和所有可獲得的ECG記錄均被計入數據分析。
在每個治療階段，在第0天(基線)、第1天(初步治療)和第7天(穩定狀態治療)當天同時收集11 12-導線ECG；在第7天最后劑量后的恰好第24、36、48和72小時收集4個附加的ECG。
將同一個體的全部ECG記錄給同一個不知情的心臟病專家閱讀。通過迭代中值法來確定QT間期，即從QRS綜合波的開始到T波的結束。評估中使用的關鍵QTc變量在下面列出。用與時間相對應的值來計算相對于基線的變化(ΔQTc)。通過在12-小時劑量間隔過程中的全部時間點上求平均值來為每個個體和治療計算以下參數。
最大ΔQTc QTc間期相對于基線的最大變化 平均ΔQTc QTc間期相對于基線的平均變化 t最大，ΔQTc出現最大ΔQTc的時間 ΔQTc，t最大在t最大時QTc間期相對于基線的變化 初步(第1天)和穩定狀態(第7天)治療作用二者的，測試化合物、安慰劑、和莫西沙星的平均ΔQTc顯示于下表2中，以3種不同的QT修正方法為基礎。
表2.對QTc間期1的初步和穩定狀態治療效果 相對于預治療基線的平均變化 (研究測試化合物) 表2.對QTc間期1的初步和穩定狀態治療效果 相對于預治療基線的平均變化(研究測試化合物) 1所顯示的數據為平均數(范圍)。P-值是相對于安慰劑的。全部測量結果均以ms為單位。在0.05水平的統計顯著的差異用星號指出。2用3種方法計算QTcBazett的平方根公式，Fridericia的立方根公式，和個體修正方法(其中后-劑量QTc值使用公式QTci＝Qti+bi(1-RR)確定，其中bi是通過線性回歸模型QT＝α+βRR為每個個體個體估算的斜率，所述線性回歸模型是由從第0天的預治療基線和從安慰劑治療中所收集的數據確定的。
和預治療基線(第0天)相比，在初步治療后測試化合物使平均QTc-F間期減少了3.1 ms；在穩定狀態下減少了11.2ms。這兩個變化均是統計顯著的。如所期望的那樣，活性對照(400mg單次口服劑量的莫西沙星)增加了QTc間期。與基線相比，該增加僅在第1天是是統計顯著的，在第7天不是。
在用測試化合物進行的QTc減小方面，不存在性別影響。測試化合物的QTc縮短效果在第7天的最后一次給藥后經24小時消失。在第8-10天不存在對QT/QTc的延時的后治療效果。
通過Fridercicia修正方法獲得的QTc初步和穩態治療效果顯示于圖1中。在使用測試化合物治療的14個個體、1個安慰劑治療的個體和5個接受莫西沙星的個體中，與基線相比，穩定狀態下(在第7天)的QTc縮短了30到60ms。在這些個體當中，2個接受測試化合物治療的個體和1個接受安慰劑治療的個體具有略低于350ms的QTc-F。在所觀察的3個個體中，最低的QTc-F值是348ms。與基線相比，QTc-F的最大降低量對于測試化合物是47ms，對于安慰劑是32ms，對于莫西沙星是45ms。
結論 與預治療基線相比(第0天)，測試化合物統計顯著地減少了平均QTc-F間期，其在初步治療(第1天)后減少了3.1ms，在穩定狀態下(第7天)減少了11.2ms。基于經過多個時間點的該效果的一致性和最后給藥24小時后所述效果的消失，能夠判斷縮短QTc是測試化合物治療的效果。
引用的參考文獻
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本發明并不受本申請所描述的特定實施方案內容的限制，所述實施方案的意圖是作為發明個別方向的一個例子。可以對本發明作出許多改進和變化而沒有背離其精神和范圍，這對本領域的技術人員來說是顯而易見的。通過前面的描述和所附的附圖，這里枚舉的方法和設備對本領域技術人員來說是顯而易見的，除了這些方法和設備以外，功能等效的方法和設備也在發明的范圍內。這樣的改進和變化也將落入所附權利要求的范圍內。本發明僅被所附的權利要求的內容和與這樣的權利要求等效的全部范圍所限制。
權利要求
1.一種以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的方法，所述方法包括向需要這樣的治療的患者給藥以治療有效量的化合物或其藥物可接受的鹽或酯，所述化合物選自式(I)和式(II)化合物
式(I) 式(II)
其中苯基在X被一至五個鹵素原子取代，所述鹵素原子選自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任選地被苯基取代，其中所述苯基任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
2.如權利要求1所述的方法，其中X是氯。
3.如權利要求1所述的方法，其中X位于苯環的鄰位。
4.如權利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6選自氫。
5.一種以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的方法，所述方法包括，向需要這樣的治療的患者給藥以治療有效量的對映體或其藥物可接受的鹽或酯，所述對映體選自式(I)和式(II)對映體或對映體的混合物，其中在所述對映體混合物中選自式(I)和式(II)的一種對映體占多數
式(I)式(II)
其中苯基在X被一至五個鹵素原子取代，所述鹵素原子選自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任選地被苯基取代，其中所述苯基任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
6.如權利要求5所述的方法，其中X是氯。
7.如權利要求5所述的方法，其中X位于苯環的鄰位。
8.如權利要求5所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6選自氫。
9.如權利要求5所述的方法，其中選自式(I)和式(II)的一種對映體占多數，達到約90％或更高的程度。
10.如權利要求5所述的方法，其中選自式(I)和式(II)的一種對映體占多數，達到約98％或更高的程度。
11.如權利要求5所述的方法，其中所述選自式(I)和式(II)的對映體是選自式(Ia)和式(IIa)的對映體
式(Ia) 式(IIa)
其中苯基在X被一至五個鹵素原子取代，所述鹵素原子選自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任選地被苯基取代，其中所述苯基任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
12.如權利要求11所述的方法，其中X是氯。
13.如權利要求11所述的方法，其中X位于苯環的鄰位。
14.如權利要求11所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6選自氫。
15.如權利要求11所述的方法，其中選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映體占多數，達到約90％或更高的程度。
16.如權利要求11所述的方法，其中選自式(Ia)和式(IIa)的一種對映體占多數，達到約98％或更高的程度。
17.如權利要求5所述的方法，其中所述選自式(I)和式(II)的對映體是選自式(Ib)和式(IIb)的對映體或其藥物可接受的鹽或酯的形式
式(Ib) 式(IIb)。
18.如權利要求17所述的方法，其中選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映體占多數，達約90％或更高的程度。
19.如權利要求17所述的方法，其中選自式(Ib)和式(IIb)的一種對映體占多數，達約98％或更高的程度。
20.如權利要求1或5所述的方法，其中使患者需要這樣的治療的因素選自遺傳傾向、電解質異常、QT延長藥品的作用和任何類型的對心臟的損傷或創傷。
21.如權利要求20所述的方法，其中使患者需要治療的因素是QT延長藥品的作用。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述QT延長藥品選自舒喘寧(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金剛烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯異丙胺(Adderall)，氨芐青霉素(Omnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)，阿奇霉素(Zithromax)，芐普地爾(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，環丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯堿(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯異丙胺(Dexadrine)，達舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司瓊(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多慮平(Sinequan)，達哌啶醇(Inapsine)，麻黃素(Broncholate)，麻黃素(Rynatuss)，腎上腺素(Bronkaid)，腎上腺素(Primatene)，紅霉素(E.E.S.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加蘭他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司瓊(Kytril)，鹵泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲達帕胺(Lozol)，異丙基腎上腺素(Isupres)，異丙基腎上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，鋰(Eskalith)，鋰(Lithobid)，甲砜達嗪(Serentil)，異丙喘寧(Alupent)，異丙喘寧(Metaprel)，美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲腎上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奧曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕羅西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯腎上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普魯卡因酰胺(Pronestyl)普魯卡因酰胺(Procan)，普羅替林(Vivactil)，假麻黃堿(PediaCare)，假麻黃堿(Sudafed)，喹硫平(Seroquel)，奎尼丁(Quinaglute)，奎尼丁(Cardioquin)，利培酮(Risperdal)，利托君(Yutopar)，沙美特羅(Serevent)，舍曲林(Zoloft)，西布曲明(Meridia)，甲磺胺心定(Betapace)，司帕沙星(Zagam)，他克莫司(Prograf)，三苯氧胺(Nolvadex)，泰利霉素(Ketek)，叔丁喘寧(Brethine)，硫利Mellaril)，替札尼定(Zanaflex)，三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺(Sulfa)，三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺(Bactrim)，三甲丙咪嗪(Surmontil)，伐地那非(Levitra)，萬拉法新(Effexor)，伏立康唑(VFend)和齊拉西酮(Geodon)。
23.如權利要求21所述的方法，其中所述的使患者需要這樣的治療的因素是長QT綜合征的遺傳傾向。
24.如權利要求23所述的方法，其中使患者需要這樣的治療的因素是在個體的ECG中因任何原因而存在的延長的QT間期。
25.如權利要求1或5所述的方法，其中將所述化合物(或對映體)或其藥物可接受的鹽或酯在與一種或多種其它的化合物或治療劑的聯合給藥中進行給藥。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述的一種或多種其它化合物或治療劑選自；舒喘寧(Ventolin，Proventil)，阿夫唑嗪(Uroxatral)，金剛烷胺(Symmetrel)，胺碘酮(Pacerone)，胺碘酮(Cordarone)，阿米替林(Elavil)，阿莫沙平(Asendin)，安非他明/右旋苯異丙胺(Adderall)，氨芐青霉素(0mnipen)，氨必西林(Principen)，三氧化二砷(Trisenox)，托莫西汀(Strattera)，阿奇霉素(Zithromax)，芐普地爾(Vascor)，水合氯醛(Noctec)，氯喹(Arelan)，氯丙嗪(Thorazine)，環丙沙星(Cipro)，西沙必利(Propulsid)，克拉霉素(Biaxin)，氯米帕明(Anafranil)，古柯堿(可卡因)，去郁敏(Pertofrane)，右旋苯異丙胺(Dexadrine)，達舒平(Norpace)，多巴酚丁胺(Dobutrex)，多非利特(Tikosyn)，多拉司瓊(Anzemet)，多潘立酮(Motilium)，多巴胺(Intropine)，多慮平(Sinequan)，達哌啶醇(Inapsine)，麻黃素(Broncholate)，麻黃素(Rynatuss)，腎上腺素(Bronkaid)，腎上腺素(Primatene)，紅霉素(E.ES.)，(Erythrocin)，非氨酯(Felbatrol)，苯氟拉明(Pondimin)，氟卡胺(Tambocor)，氟康唑(Diflucan)，氟苯氧丙胺(Prozac，Sarafem)，啉甲酸(Foscavir)，磷苯妥英(Cerebyx)，加蘭他敏(Reminyl)，加替沙星(Tequin)，格拉司瓊(Kytril)，鹵泛曲林(Halfan)，氟哌啶醇(Haldol)，伊布利特(Corvert)，丙咪嗪(Norfranil)，吲達帕胺(Lozol)，異丙基腎上腺素(Isupres)，異丙基腎上腺素(Medihaler-lso)，伊拉地平(Dynacirc)，伊曲康唑(Sporanox)，酮康唑(Nizoral)，左沙丁胺醇(Xopenex)，左氧氟沙星(LevaquinLevomethadyl(Orlaam)，鋰(Eskalith)，鋰(Lithobid)，甲砜達嗪(Serentil)，異丙喘寧(Alupent)，異丙喘寧(Metaprel)，美沙酮(Dolophine，Methadose)，利他林(Ritalin，Concerta)，慢心律(Mexitil)，米多君(ProAmatine)，莫西普利/HCTZ(Uniretic)，莫西沙星(Avelox)，尼卡地平(Cardene)，去甲腎上腺素(Levophed)，去甲替林(Pamelo)，奧曲肽(Sandostatin)，恩丹西酮(Zofran)，帕羅西汀(Paxil)，戊烷脒(NebuPent)，戊烷脒(Pentam)，苯丁胺(Fastin)，苯丁胺(Adipex)，苯腎上腺素(Neosynephrine)，苯丙醇胺(Dexatrim)，苯丙醇胺(Acutrim)，派迷清(Orap)，普魯卡因酰胺(Pronestyl)普魯卡因酰胺(Procan)，普羅替林(Vivactil)，假麻黃堿(PediaCare)，假麻黃堿(Sudafed)，喹硫平(Seroquel)，奎尼丁(Quinaglute)，奎尼丁(Cardioquin)，利培酮(Risperdal)，利托君(Yutopar)，沙美特羅(Serevent)，舍曲林(Zoloft)，西布曲明(Meridia)，甲磺胺心定(Betapace)，司帕沙星(Zagam)，他克莫司(Prograf)，三苯氧胺(NolVadex)，泰利霉素(Ketek)，叔丁喘寧(Brethine)，硫利Mellaril)，替札尼定(Zanaflex)，三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺(Sulfa)，三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺(Bactrim)，三甲丙咪嗪(Surmontil)，伐地那非(Levitra)，萬拉法新(Effexor)，伏立康唑(VFend)和齊拉西酮(Geodon)。
27.如權利要求26所述的方法，其中所述的一種或多種化合物除上述化合物之外，可以選自抗心率失常藥品。
28.一種以治療有效的方式控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的藥物組合物，其包含藥物有效量的對映體或其藥物可接受的鹽或酯，所述對映體選自式(I)和式(II)或對映體混合物，其中在所述對映體混合物中選自式(I)和式(II)的一種對映體占多數
式(I) 式(II)
其中苯基在X被一至五個鹵素原子取代，所述鹵素原子選自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基；其中所述C1-C4烷基任選地被苯基取代，其中所述苯基任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代，和藥物可接受的載體或賦形劑。
29.一種藥盒，其包括治療有效計量形式的權利要求28中所要求保護的藥物組合物，所述藥物組合物被置于適當的包裝或容器中并具有關于其正確使用的信息或說明。
30.如在權利要求1或5中所要求保護的方法，其中治療有效量是從約0.01mg/Kg/劑量到約100mg/Kg/劑量。
31.如在權利要求1或5中所要求保護的方法，其中所述患者沒有顯現出延長的QT或QTc間期。
32.如在權利要求1或5中所要求保護的方法，其中所述患者在所述給藥期間處于發展為延長的QT間期的危險中。
33.如在權利要求1或5中所要求保護的方法，其中所述患者在所述給藥期間已經在ECG上發展為延長的QT間期。
全文摘要
本發明是關于以治療有效的方式在個體中控制心室去極化和復極化的持續時間并由此控制QT間期的方法，其包括向對其有需要的個體給藥以治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物，或其藥物可接受的鹽或酯，式(I)式(II)其中苯基在X被一至五個鹵素原子取代，所述鹵素原子選自氟、氯、溴和碘；并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立地選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選地被苯基取代，其中所述苯基任選地被獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。
文檔編號A61K31/27GK101146527SQ200680008986
公開日2008年3月19日 申請日期2006年1月11日 優先權日2005年1月20日
發明者G·諾瓦克, L·特魯尹, E·袁, S·基恩 申請人:詹森藥業有限公司