專利名稱：：苯丙醇抗生素的碳酸酯的制作方法苯丙醇抗生素的碳酸酯發明領域本發明涉及苯丙醇(fenicol)化合物的碳酸酯前藥，該前藥在合適的溶劑載體中具有提高的溶解度和減少的粘度。
背景技術：
：氯霉素(Chloramphenical)、曱砜霉素和氟苯尼考是通稱為"苯丙醇類"的廣譜抗生素。氟苯尼考是廣譜抗生素，它具有抗多種革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的活性。氟苯尼考可在哺乳動物、鳥、爬行動物、魚和曱殼類動物中用于預防和治療敏感病原體引起的細菌感染。其主要用途之一是治療由曼氏溶血桿菌(M3w"http://.￡7w'a/mewo(yric")、多沙巴斯德菌(PwfeMre〃a附m/toc^7)和(或)睡眠嗜組織菌(ft^to//n7twwmm')造成的牛肺炎和有關呼吸感染(通常通稱為牛呼吸疾病或BRD)。由壞死才炎4干菌(Fwso/;wter/ww/^cra/AorM附)和/或產黑色素J,雷沃菌(fVevofe〃awe/am'wogem'cw力造成的傳染性牛歸，皮炎、由多沙巴斯德菌(戶flWeMre〃a應/tod(ia)、大葉性肺炎放線桿菌(」c""o&w'〃ws//ew廠o/恥wwom'ae)、豬《連3求菌(5Vr印tococctw做&)、豬霍亂沙門菌(5、a/腳we〃ac/o/eT(m"'s)和(或)支原體屬(-A^yco//os廳、狎.)造成的豬呼吸疾病、由大腸埃希氏桿菌(￡^'/^/^'/^";//)造成的雞大腸桿菌病、由￡<i>va^s7'e//a,'cto/wn'造成的鯰魚腸敗血癥和由殺鮭氣單胞菌(y4eramowossa/mom'dc/")造成的鮭魚癡病也是其治療適應癥。對氟苯尼考具有證明的敏感性的其它細菌屬包括腸桿菌屬(E"tera^"e。、克雷伯桿菌屬(K/efo^//a)、葡萄球菌屬(&，/!少/ococcm》、腸道球菌屬(&zterac(ccw5)、博代桿菌屬("o^fete//")、變形桿菌屬(尸ratew,y)和志賀菌屬(幼,'ge/Z")。尤其是，對氯霉素耐藥的生物抹例如肺炎克雷白桿菌(AT./wewmom'ae)、陰溝腸桿菌(￡.c/oacw)、傷寒沙門氏菌(X(y//m力和大腸埃希氏桿菌(Eco/,')對氟苯尼考敏感。如下所示，氟苯尼考是曱砜霉素的結構類似物，而曱砜霉素又是氯霉素的衍生物，其中涉及氯霉素誘導的、非劑量相關的不可逆人再生障礙性貧血的芳族硝基被曱磺酰基置換。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>氟苯尼考具有代替氯霉素和曱砜霉素的伯羥基的氟原子。因此致使氟苯尼考對含質粒編碼酶、氯霉素乙酰轉移酶(CAT)的細菌的失活作用不很敏感，乙酰轉移酶使氯霉素和曱砜霉素的伯羥基乙酰化。該乙酰化阻止這些抗生素與敏感菌的核糖體亞基結合。此類抗生素與核糖體亞基的結合是氯霉素和曱砜霉素抑制肽基轉移酶主要(但不是唯一的)的作用機制，肽基轉移酶負責在細菌中將氨基酸轉運至生長肽鏈，然后形成蛋白質。最通常通過口服、皮下或腸胃外給予可由其優點受益的患者氟苯尼考，腸胃外主要是肌內或靜脈內。如果在獸醫環境中需要經濟的單劑量治療，仍然需要新的高濃度氟苯尼考制劑。另外，還需要能夠長時間維持有效血漿抗生素水平的氟苯尼考形式，以便達到改善的給藥節約效果，例如更易提供單劑量治療，尤其在獸醫環境中。在為擴展單次注射氟苯尼考益處的努力中，技術已將氟苯尼考酯衍生物視為前藥。例如Murthy等在公布的U.S.專利申請號2005/0014828中論述了酯化的氟苯尼考例如氟苯尼考乙酸酯、氟苯尼考丙酸酯、氟苯尼考丁酸酯、氟笨尼考戊酸酯、氟苯尼考己酸酯、氟苯尼考庚酸酯、氟苯尼考辛酸酯、氟苯尼考壬酸酯、氟笨尼考癸酸酯、氟苯尼考十一烷酸酯、氟苯尼考十二烷酸酯和氟苯尼考鄰苯二曱酸酯等。在共同擁有的公布的U.S.專利申請號2005/0182031中也論述了氟苯尼考磷酸酯形式的氟苯尼考，其具有增加的水溶性和前藥活性。然而在本領域中，對在合適的載體中具有增加的溶解性的可提供經濟的單劑量治療的其它苯丙醇類存在長期需求。在本文中任何參考文獻的引用，不應視為承認此類參考文獻可作為本申請的"現有技術"得到。發明概述因此，為解決上述需要，本發明提供具有有用的前藥性質的苯丙醇類碳酸酯衍生物。在本發明的一個實施方案中，提供對應于式(I)的苯丙醇碳酸酯化合物其中R,選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R2選自二氯曱基、二氟曱基、氯氟甲基、氯代曱基和曱基，R3選自羥曱基、氟代曱基、二氟曱基、三氟曱基和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R4和R5獨立選自取代的或未取代的Cwo直鏈、支鏈或環狀烷基；取代的或未取代的d.!。烷氧基烷基；Cw。芳基；d.,o芳基烷基；取代的或未取代的d.,。直鏈、支鏈或環烯基。優選，R3為CH2F。在特定的實施方案中，R,為CH3S02,112為CHC12，113為CH2F。另外，當Ri為N02時，R3不為CH20-C(0)0-R5。在另一個實施方案中，R4和Rs獨立被選自以下的部分取代曱基、曱氧基、羧基、烷氧羰基和酰氧基。在還另一個實施方案中，R4和Rs獨立選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、環丙基-曱基、環戊基-甲基、環己基-曱基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3,7-二曱基辛-6-烯基、芐基、2-曱基-芐基、3-曱基-芐基、4-曱基-芐基、2-曱氧基-芐基、3-甲氧基-千基、4-曱氧基-芐基、曱基-2-呋喃基、2-(甲氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-甲氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-甲氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-千基、3-曱氧基羰基-千基、4-曱氧基羰基-節基、1-乙氧基羰基-乙基、1-曱氧基羰基-乙基、苯基、4-曱基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-曱氧基羰基-苯基、2-甲氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。在再一個實施方案中，R,選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R2為二氯曱基或二氟曱基，R3選自羥曱基、氟代曱基和CH20-C(0)0-R5,和任選，R4選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、1-曱基-2-曱氧基-乙基、環丙基-甲基、環戊基-曱基、環己基-曱基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3，7-二曱基辛-6-烯基、千基、2-曱基-節基、3-曱基-千基、4-曱基-千基、2-甲氧基-爺基、3-曱氧基-千基、4-曱氧基-千基、甲基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-曱氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-曱氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-千基、3-曱氧基羰基-芐基、4-曱氧基羰基-芐基、1-乙氧基羰基-乙基、1-曱氧基羰基-乙基、苯基、4-曱基-笨基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-曱氧基羰基-苯基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。在還再一個實施方案中，Rt為CH3S02或N02,R2為CHCl2,R3為OH,R4為乙基，或者，R!為CH3S02或N02，R2為CHCl2,R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>R4為乙基。優選，本發明苯丙醇碳酸酯選自以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本發明還尤其包括本文中舉例說明的化合物，它們包括下文表2中列出的苯丙醇碳酸酯。另外，還考慮本發明化合物包括雙苯丙醇碳酸酯。例如，此類雙苯丙醇碳酸酯包括含以下式II結構的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R,選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中a、c和e是獨立在0-4數值范圍的整數，b和d是獨立在0-2數值范圍的整數，條件是整數a、b、c、d和e的和在2-8的數值范圍,和R引和R52獨立選自H、曱基、羥基、甲氧基和乙酰氧基。優選,a、b、c、d和e的和在2-4的數值范圍。更優選，本發明包括式II化合物，其中R，為R3為CH2F。甚至更優選，本發明包括式n化合物，該式n化合物具有選自以下的結構在再一個實施方案中，本發明還包括藥用組合物，該組合物含有有效量的式I或式II苯丙醇碳酸酯化合物或其溶劑合物以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑。優選，苯丙醇碳酸酯占組合物重量約80%-約優選，藥學上可接受的溶劑包括至少一種藥學上可接受的醇例如苯曱醇。通常，藥用組合物的醇含量占組合物重量約5%-約98%。優選，醇含量范圍為組合物重量的約10%-約90%。更優選，醇含量范圍為組合物重量的約20%-約45%。笨曱醇濃度高達45%(重量)尤其最好。本發明還包括藥用組合物，所述組合物含有有效量的式I苯丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑，其中R!為CH3S02,R2為CHC12,113為CH2F。本發明還進一步包括藥用組合物，所述組合物含有有效量的式I或式II苯丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑，并含相應的苯丙醇，其中所述相應的苯丙醇為與式I或式II苯丙醇碳酸酯在體內分別釋放的笨丙醇相同的苯丙醇。還考慮本發明藥用組合物還包含至少一種其它治療藥物，可在給予本發明苯丙醇碳酸酯之前、之后和/或同時，給予有需要的動物該其它治療藥物。其它藥物是例如氟笨尼考和/或適合給予有需要的動物的任何其它種類藥物。這種其它藥物包括例如抗生素(endectocidal)化合物例如阿弗菌素。僅作為實例，阿弗菌素選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、因滅汀、依立諾克丁、莫昔克丁、米爾倍霉素及其組合。優選，阿弗菌素化合物存在的量為約0.03%w/v-約20%w/v。其它藥物還可包括殺吸蟲劑，任選與抗生素藥物或下文中更詳述的其它藥物聯合。在又還再一個實施方案中，本發明包括藥用組合物，該組合物含式i苯丙醇碳酸酯和組合應用的式m苯丙醇化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式in其中式I苯丙醇碳酸酯和式III苯丙醇以50:1-1:50(重量)的比例存在，其中R,為CH3S02，R2為CHCl2，R3為OH或F。式lII的Rj、R2和R3定義同以上式1。也考慮含使用相同或相似比例的式II和式III的類似組合物。可按需要和/或實踐要求，給予動物或魚預防有效量和/或群防(metaphylaxis)的本發明藥用組合物。本發明還提供按需要和/或實踐要求給予預防有效量和/或群防的本發明藥用組合物的相應方法。本發明還提供在有需要的動物中治療或預防疾病或病癥的方法。此類方法可包括給予藥學有效量的式I和/或式II苯丙醇碳酸酯，它們包括下文所述實施例1-30的任何化合物。有效量范圍為例如約1-約150mg/kg治療動物體重。廣義地說，治療動物是由給予本發明化合物得到益處的任何動物。通常，治療動物是哺乳動物、鳥、魚、爬行動物或無脊推動物，包括在下文中更詳細列舉的4壬{可動并勿。本發明還提供合成式I化合物的方法，該方法包括在合適的溶劑中使苯丙醇化合物與相應的氯曱酸酯反應。合適的溶劑可包括例如氯化溶劑、酯溶劑、聚醚溶劑、曱醛縮醛醚、環醚、酮、混合醚-酯溶劑和二甘醇，優選包括四氫呋喃。優選，在催化劑例如4-二甲基氨基-吡啶、4-曱基吡啶、吡啶及其組合的存在下，進行該合成方法。優選，在酸清除劑例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其組合的存在下，進行合成方法。優選進行該合成方法，其中所述氯甲酸酯是其中R4定義同以上式I。優選進行該合成方法，其中所述苯丙醇化合物具有以下結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>OH或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在反應期間，氯曱酸酯相對于苯丙醇化合物按摩爾過量存在。R,和R2定義同以上式I。相應的雙氯甲酸酯反應，其中苯丙醇化合物相對于氯曱酸酯摩爾過量。優選，在制備式II化合物的方法中，苯丙醇是以下化合物，OH優選該雙氯曱酸酯是R,和:R2定義同以上式I和或式IL附圖簡述圖1A舉例說明用氯甲酸酯合成氟苯尼考和氟苯尼考類似物的千基碳酸酯前藥的反應流程1。圖IB舉例說明由二羥基苯丙醇(氯霉素型)合成千基碳酸酯前藥酯的反應流程2。圖2A舉例說明用小于1摩爾當量的氯曱酸酯試劑，由二羥基苯丙醇合成節基碳酸酯前藥酯的反應流程3(二羥基型苯丙醇，方法A)。圖2B舉例說明用保護基策略合成二羥基苯丙醇的節基單碳酸酯前藥(氯霉素型)的反應流程4(二羥基型苯丙醇，方法B)。圖3A舉例說明用選擇性水解策略，合成二羥基苯丙醇的千基單碳酸酯前藥(氯霉素型)的反應流程5(二羥基型苯丙醇，方法C)。圖3B舉例說明用X-(0)C-0-R4試劑而非氯甲酸酯，合成氟苯尼考和氟苯尼考類似物千基碳酸酯前藥的反應流程6。"X"的值范圍由下表1給出。圖4舉例說明苯丙醇碳酸酯化合物D的合成，該方法通過使原料醇A與三乙胺反應，得到氯曱酸酯B,且使其與苯丙醇C反應，得到化合物D。圖5舉例說明苯丙醇雙碳酸酯化合物F的合成，該方法通過使雙氯曱酸酯E與底物C反應，得到笨丙醇碳酸酯化合物F。圖6舉例說明笨丙醇碳酸酯化合物H的合成，該方法通過使氯曱酸乙酯B與底物G和三乙胺(未顯示)反應，得到苯丙醇-節基雙碳酸酯化合物H、節基碳酸酯I和伯醇碳酸酯。圖7a舉例說明合成其中Ri與Rs不同的雙碳酸酯的反應流程7a。圖7b舉例說明備選的合成其中Rt與Rs不同的雙碳酸酯的反應流程7b。發明詳述因此，本發明提供碳酸酯形式的苯丙醇例如氟苯尼考前藥。一般而言，此類苯丙醇碳酸酯難溶于水，但易溶于可用于注射給藥的其它合適的非刺激性有機溶劑，此類酯可用于治療和/或預防細菌感染。本發明化合物可在體內容易地轉化為游離的活性抗生素藥物。為更全面理解本發明，提供以下定義。在本說明書中，為了方便目的的單數術語的使用決非如此限定。因此，例如涉及"一種微生物"包括涉及一種或多種此類微生物。除另有說明外，復數術語的使用也是非限制性的。例如，除另有說明外，短語如"苯丙醇的碳酸酯衍生物"是指本文中鑒別的苯丙醇的任何碳酸酯衍生物，包括單獨的單個這種化合物或兩種或多種此類化合物的組合。本文中使用的術語"近似"與術語"約"互換使用，除另有說明外，通常表示在所述值的20%內的值。本文中使用的術語"前藥"表示是藥物前體的化合物，給予患者后，通過代謝或化學過程，該化合物經歷化學轉化，產生活性藥物，例如苯丙醇抗生素的碳酸酯是在體內釋放苯丙醇抗生素的前藥。本文中使用的術語節基表示取代基或取代連接，其中取代基或取代基連接在脂族飽和碳原子上，該碳原子直接與苯基或取代的苯環連接。術語卡基碳酸酯表示與這種千基位置連接的碳酸酯取代基O-(O)C-OR。本文中使用的"藥用組合物"是指本發明化合物包括其溶劑合物(例如氟苯尼考前藥)和藥學上可接受的賦形劑和/或載體的制劑。存在于載體中的本發明化合物的量為約1%-約80%(重量)。在特定的實施方案中，載體是本發明化合物的溶劑，該溶劑相對不刺激活組織且適合注射，例如某些有機溶劑。有機溶劑的粘度變化很大，作為苯丙醇和苯丙醇前藥的制劑的組分，它們為最終制劑提供粘性。因此，較低粘度的有機溶劑是苯丙醇類和笨丙醇前藥的高濃度制劑的優選的組分。例如，醇類例如乙醇、異丙醇、苯甲醇、甘油縮曱醛(formal)(例如1，3-二氧六環-5-醇和1,3-二氧戊環-4-基曱醇的平衡混合物)、低分子量乙二醇(ethyleneglycerol)單醚代表注射劑可接受的低粘度溶劑的實例。相對低粘度的其它溶劑例如酯(乙酸千酯、乙二醇二乙酸酯、丙二醇二乙酸酯)、醚(低分子量乙二醇或丙二醇的二醚)或酰胺(2-曱基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮)也可用作降低苯丙醇碳酸酯前藥溶液總粘度的溶劑混合物的組分。但是，此類溶劑或含此類溶劑的組合通常不會給母體笨丙醇藥物提供足夠的溶解性。可通過使用苯丙醇千基碳酸酯前藥，在低粘度溶劑或含大比例低粘度溶劑的溶劑混合物中，仍可得到需要的苯丙醇類高濃度。優選的溶劑是與任選的賦形劑聯合的笨甲醇。更優選的是含比例為2:1(體積/體積)的三醋精/苯曱醇的載體。"賦形劑"是指為進一步促進給予活性成分而加入到藥理組合物中的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限于例如需要的各種糖和各種淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇以及已知技術穩定劑、著色劑等。本文中使用的術語"治療有效量"是指可足夠快速水解并以足量提供活性苯丙醇濃度的本發明前藥的量，該濃度可緩解患者中一種或多種細菌感染癥狀至某種程度。在特定的實施方案中，治療有效量是指當給予患者后，活性抗生素例如苯丙醇以足夠血漿濃度遞送給患者以便達到以下效果的本發明化合物的量(l)減少，優選消除患者體內細菌細胞群體；(2)抑制(即延緩或優選終止)細菌細胞增殖；(3)抑制(即延緩優選終止)細菌感染傳播；和/或(4)緩解(優選消除)與感染有關的一種或多種癥狀。術語"預防有效量"是指給予動物或魚后達到相應活性抗生素的足夠的血漿濃度，以致于對該活性抗生素敏感的細菌的感染可能性和/或程度顯著減少的本發明前藥的量。在給予較早的抗生素方案后，還可用預防有效量的本發明化合物在動物或魚中維持細菌細胞群體的下降水平(或消除)。"群防"是定時集中給予整個動物組藥物，以消除或使預期疾病爆發最小化，例如在具有高感染風險的一種或多種動物中消除或使預期疾病爆發最小化。在一個特定的實施方案中，高風險小牛是健康史未知的重量輕的混合型遠程運送的牛。本文中使用的術語"最小抑制濃度"與"MIC"混用。"MIC50"是使50%分離抹生長抑制的化合物(例如本發明前藥)的濃度。同樣，MIC90是使90%分離林生長抑制的化合物的濃度。劑是指溶劑，其中反應物可溶解，且在反應中不會由自身與一種或多對于任何給出的反應，合適的溶劑選擇完全在本領域技術人員的能力范圍內，且無需不適當的實驗即可完成。本發明化合物的合成以下反應流程舉例說明如何制備本發明化合物。流程1用氯曱酸酯合成氟苯尼考和氟苯尼考類似物節基碳酸酯前藥在一個實施方案中，適用于只有卡基羥基的苯丙醇類(例如氟苯尼考及其類似物)的制備千基碳酸酯前藥的便利方法通過圖1A舉例說明。如所示，在適當的溶劑中，用或不用催化劑，使苯丙醇化合物(l)與相應的氯甲酸酯反應，得到千基碳酸酯(2)。所有圖中的R,、R2和R4定義同以上給出的式I化合物。合適的溶劑包括例如氯化溶劑例如二氯曱烷和1，2-二氯乙烷；酯溶劑例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸異戊酯、乙二醇二乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、甘油三乙酸酯；單醚溶劑例如乙醚、異丙醚、曱基叔丁基醚；聚醚溶劑例如乙二醇醚；二甲基乙二醇醚、二甘醇醚；二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚；曱醛縮醛醚例如二曱氧基曱烷、二乙氧基曱烷、二丁氧基曱烷；環醚例如四氫呋喃、1,3-二氧戊環、1,4-二口烷；酮溶劑例如丙酮、曱乙酮、曱基異丁基酮；由乙二醇和二甘醇的單醚代表的混合醚/酯溶劑例如2-曱氧基乙基乙酸酯、2-乙氧基乙基乙酸酯、2-(曱氧基-乙氧基)乙基乙酸酉旨、2-(乙氧基-乙氧基)乙基乙酸酯。以下提供的實例舉例說明四氫呋喃作為溶劑的用途。在將苯丙醇轉化為卡基前藥的反應中，任選使用相對于苯丙醇摩爾數過量(最高達3倍)的氯曱酸酯試劑、催化劑或催化劑組合、催化劑和酸清除劑的組合、延長的反應時間和升高的溫度。優選的催化劑包括例如4-二曱基氨基-吡啶、4-曱基吡啶和吡啶。優選的酸清除劑包括例如三乙胺、吡。定、碳酸鈉、石友酸氬鈉和;友酸鉀。優選在約o。c-約5(TC下，使反應進4f約0.5-約10小時。通常，在0。C下，通過將1.5-2.0當量氯曱酸酯的四氫呋喃溶液加入含苯丙醇、:1.0當量三乙胺和0.5當量4-N,N-二曱基氨基吡啶的四氫呋喃溶液進4亍反應，讓反應繼續進行至完成。可通過本領域中的標準方法，將未反應的苯丙醇(如果反應后仍存在)完全除去，或任選讓其留在最后純化的千基碳酸酯前藥物質中，以便給藥后立即提供初始增加水平的氟苯尼考。例如通過使相應的醇與光氣或光氣等同物(例如二光氣、三光氣)反應，制備氯曱酸酯試劑。最好，得到的粗氯曱酸酯溶液可不經純化直接用于碳酸酯形成步驟。或者，如果有售，市售氯曱酸酯可用于碳酸酯形成步驟。合適的氯曱酸酯的市售來源包括例如Aldrich和Lancaster。流程2氯霉素型(二羥基苯丙醇)的千基/伯醇雙碳酸酯前藥的合成在再一個實施方案中，如圖1B所示，也可通過將-節基羥基選擇性轉化為相應的碳酸酯前藥或將千基和末端伯羥基均轉化為前藥部分，形成千基/伯醇雙碳酸酯前藥，由苯丙醇例如具有兩個羥基的化合物(3)(例如氯霉素、曱砜霉素、乙酰苯丙醇)制備千基碳酸酯前藥酯例如化合物(4)。可用類似于上述氟苯尼考類苯丙醇的條件，通過用兩個或多個當量的適當的氯甲酸酯處理相應的苯丙醇，將具有兩個羥基的苯丙醇(氯霉素型)轉化為千基/伯醇雙碳酸酯前藥。按照此類條件，可實現兩個羥基官能團同時轉化，得到芐基/伯醇雙碳酸酯前藥(流程2)。流程3氯霉素型(二羥基苯丙醇)千基單碳酸酯前藥的合成方法A如圖2A所示，可用小于1摩爾當量的氯曱酸酯試劑，通過用表5中所示溶劑進行結晶或例如通過硅膠層析，將需要的千基碳酸酯前藥從得到的單碳酸酯和雙碳酸酯的混合物中分離，制備氯霉素型(二羥基,R^N02)千基單碳酸酯前藥(流程3)。流程4氯霉素型(二羥基苯丙醇)千基單碳酸酯前藥的合成-方法B如圖2B所示，可用保護基策略，通過在伯醇官能團上選擇性引入保護基，然后使其與氯曱酸酯反應，在千醇上選^H"生引入碳酸酯前藥部分，制備氯霉素型(二羥基,R^N02)千基單碳酸酯前藥(流程4)。用于保護伯醇的保護基可以是酯基例如曱酸酯、乙酸酯、笨曱酸酯、新戊酸酯(pivaloate);碳酸酯基例如叔丁氧基碳酸酯；曱硅烷基保護基例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。在苯丙醇分子的千醇位置上引入需要的碳酸酯前藥部分后，可用適合除去特定基團的條件,通過化學法除去保護基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;TheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts;第3版，June1999，JohnWiley&SonsInc),或通過選擇性酶水解將保護基除去而不影響節基碳酸酯前藥部分(流程4)。流程5氯霉素型(二羥基)節基單碳酸酯前藥的合成-方法C如圖3A所示，也可通過先制備節基/伯醇雙碳酸酯前藥，然后通過化學或酶法將伯醇碳酸酯官能團選擇性水解，制備氯霉素型(二羥基苯丙醇,R^N02)千基單碳酸酯前藥(流程5)。流程6用X-(0)C-0-R4試劑而非氯甲酸酯合成氟苯尼考和氟苯尼考類似物千基碳酸酯前藥如圖3B所示，也可用非氯曱酸酯試劑制備苯丙醇的千基碳酸酯前藥。可使用具有非氯離去基團的試劑，以便按類似于與氯曱酸酯反應的方式，加或不加入催化劑，引入碳酸酯部分。可用于這種轉化的此類試劑的無數實例存在于文獻中，以下提供一些。參見圖3B流程6,X的值可包括下表1中列舉的任一部分。各個這種部分引用代表性參考文獻，各自通過引用結合到本文中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>—Iimori,Takamasa;Shibazaki，Takafumi:lkegami，Shiro:TetrahedronLett.;37;13;1996;2267-2270.24-二竭泉苯酚Castro'EnriqueA.;Angel,Mauricio;Pavez，Paulina;Santos,'一土JoseG.;丄Chem.Soc.PerkinTrans.2;12;2001;2351-2354.流程7a和7b在千醇和伯醇官能團上含不同碳酸酯部分的氯霉素型(二羥基苯丙醇)的芐基/伯醇雙碳酸酯前藥的合成如圖7A所示，可按流程7a所示，用通過上述方法A-C得到的-節基單碳酸酯(化合物6),制備在卡醇和伯醇官能團上含不同碳酸酯部分的氯霉素型(二羥基苯丙醇)卡基/伯醇雙碳酸酯前藥，再使它們與氯曱酸酯Cl-(0)C-0-R5(R4#R5)或與流程6有關的上述類型X-(0)C-0-R5(R4#Rs)試劑反應。或者，可先將需要的碳酸酯前藥官能團引入到伯醇官能團上，可再使得到的伯醇碳酸酯中間體(化合物5)與氯曱酸酯Cl-(O)C-O-R4(R4#Rs)反應，或通過與流程6有關的上述類型X-(0)C-0-R4(R4#Rs)試劑反應，得到需要的節基/伯醇雙碳酸酯前藥(按圖7B制備流程7b所示)。該特定合成流程可方便的利用預計的伯醇官能團的較高反應性。本發明化合物的使用方法
技術領域：
：本發明還提供通過本發明化合物在體內釋放的一種或多種抗生素藥物，給予預防有效量的方法，用于按需要和/或實踐要求防止即預防和/或群防和/或治療感染，例如可預防和/或治療的細菌感染等。優選如此保護或治療的動物，但不排除脊推動物，更優選哺乳動物、鳥或魚。可給予動物患者任何本發明化合物或此類化合物的合適組合。合適的動物患者包括那些野生動物、家畜(例如為肉、奶、奶油、蛋、毛皮、皮革、羽毛和/或羊毛目的飼養的)、馱畜、研究動物、伴侶動物和為/在動物園、野外棲息地和/或馬戲團中飼養的那些動物。在特定的實施方案中，動物患者是哺乳動物。可治療的哺乳動物包括靈長目動物，例如猴、大猩猩和任選人。其它哺乳動物患者是牛(例如牛或奶牛)、豬(例如^^豬或豬)、羊(例如山羊或綿羊)、馬(例如馬)、犬(例如狗)、貓(例如家貓)、駱駝、鹿、羚羊、兔、豚鼠和嚙齒類動物(例如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠和倉鼠)、鯨類動物(鯨、海豚、小鯨)、鰭足動物(/7/w一eA)(海豹、海象)。鳥包括鴨科(例如天鵝、鴨和鵝)、鳩鴒科(例如小野鴒和家鶴)、雉科(例如鷓鴣、松雞和火雞)、T7w/(wWfle(例如家雞)、鸚鵝目(例如長尾小鸚鵡、金剛鸚鵝和鸚鵝)、獵禽和平胸類鳥(例如鴕鳥)。關。這些包括例如鴨科例如天鵒、鵝和鴨；鳩鴒科例如小野鴒和家鴒例如家鴒；雉科例如鷓鴣、松雞和火雞；T7w5/e"i^e例如家雞；鸚鵡目例如其中作為寵物飼養或為收藏家市場祠養的長尾小鸚鷸、金剛鸚鵠和鶴鵝。按照本發明目的，術語"魚"應理解為包括但不限于分在re/^幼'組的魚即硬骨魚。鮭目(它包括鮭科)和f盧形目(它包括棘臀魚科)包括在7Weo^/組中。其中潛在魚接受者的實例包括鮭科、鯔科、鯛科、麗魚牙+、太陽魚科、三線石幾多盧(尸arapn:^/oma/〃:/>^<2加附)和藍目艮琵琶魚另外，潛在魚接受者的實例包括鮭科、鯔科、鯛科、麗魚科、太陽魚牙牛、三線石幾多盧CParapn'W/powaZn7Z"""wm)和藍眼能琶魚(尸/ec'ostom^s//)。僅用于舉例說明目的，下表中列出用本發明化合物治療的其它魚。鮭科分類名通用名霍氏白鮭(Coregowo1/oy/)鮭魚((9打co咖"cA船々雄)緋形白鮭緋魚大麻口合魚細鱗大麻哈魚銀大馬哈魚(銀鮭)馬蘇大麻哈魚((9"cor/^"c/腿馬蘇大麻哈魚(馬蘇大麻哈魚)纟工大馬。合魚(大魚奔大/森p合魚)Pros1—,柱白鮭克拉克大馬哈魚((9"cor/zy"c/腿c/a/甸美洲鮭蟲工鱒(Ozcor一化/仏s1,A:is;s，)虹鱒大西洋鮭(5V/mom/"廠)大西洋鮭洋鱒(iSW腳褐鱒Tigerhybrid-trout北極嘉魚強鄉工點魚主(5"fl/ve/Zmwcc^/7we'w似s，)海鱒力口拿大七彩鮭魚(Sa/ve/zTn/s溪紅點鮭遠東fen^、#i:(5(a/ve//m"/ewcom"em、)日本嘉魚(白點嘉魚)3馬鄉工^、多1(5^/"(//打仏？ma/m")瑪紅點鮭湖紅點M(5V//ve//wsw"廳ycw/z)湖紅點鮭(Miyabe嘉魚)茴魚(Z7z，"〃w51一n"〃ws)河鱒鯔科的某些成員分類名通用名美洲黑石斑巖礁石斑魚美洲黑斑(Cewfropn.i他'"r/ato)黑妒寸朱;少纟甾(Z)z'p/ec'i^wm6/v"tofwm)侏沙鯔臺沙鯔(D/'p/ecfram/bmzcwwm)臺沙鯔全緣石斑魚(,fi"p/"印/ze/w's/7flvo/zW兀"us)'黃邊石i汪魚赤點石斑魚Tattler白多盧魚(Chalkbass)科的某些成員分類名通用名羊頭鯛(」rcAaswgtw/ra5atocep/w/z")紅多盧海鯛羊頭多盧鯛(Cfl/"mw5，畫)羊頭鯛菱體兔牙多周(Xac/ocio"r/K)m6ozV/e!)免齒鯛真鯛(Pag層她,)紅海鯛金頭鯛金H民門齒魚周(5Ve"o/^mwsc/";ysops)變色窄牙鯛C/c緒由e科的某些成員分類名通用名寬體寶麗魚dpw/cfe"s/a橋o"s)藍玉鯛玫瑰鯛(CVc7zfoo廳m'^ero/^sr^調)剛果慈鯛孔雀龍魚神仙魚(尸/erap/"，〃wmwa/aw)天使魚莫桑比克羅非魚(77/"/"'"was\sam6/<:rt)莫桑比克口育魚羅非魚奧利亞羅非魚(5Vzra化erai/ortawre")金羅非魚棘臀魚科的某些成員分類名通用名巖純魚(JmZ/。W船rw/estn'i')大耳多盧太陽多盧(.Ce'"rarc/iwsmacropto'ws)翻車魚黑斑小目多盧(J57as'wmaeve^e/a血')黑斑小目多盧小目妒CE7asrom6rofe/fe"ofee)小目多盧帶纟丈'J、目多盧CE7awomazowaft《m)帶紋小目多盧藍,#、九4來日金盧(iiVmeaca"Aj^g7w'asws)藍斑太陽魚有條紋的太陽魚(Bandedsunfish)紅月匈太卩曰魚(丄印owb，(3wr"iw)紅胸太陽魚綠色太陽魚(丄ep麵/scy<277e〃wi')綠藍鱗鰓太陽魚綠x駝背鱗鰓太陽魚瓜仁太P曰魚(X印om/sj/Wo-"")駝背鱗鰓太陽魚rfei光美人魚(Xepom"'jew/o's'iw)大口突鰓太陽魚沖變點太P曰魚(Xepo附^/!Mm仏's)橙斑太陽魚藍勉太P曰魚(丄epom/swocrac//m)藍鰓太陽魚33長耳太P曰魚(Xepo""、'mega/oAV)斑點黑妒(滅cropfems、p,""/ato)rj來刺蓋太陽魚(尸offlads"""tz/anij1)黑茶纟盧(尸owx/j',由廠omacw大耳鱗腮太陽魚淺灘多盧魚(Shoalbass)小口多戶斑點妒魚大口黑金盧白刺日魚黑刺日魚可治療的魚的還其他的實例包括但不限于鯰魚、鋸鯧、金槍魚、大比目魚、北極嘉魚、鱘魚、大比目魚、比目魚、鰨魚、鯉魚、羅非魚、條紋石鯧、鱔魚、海鯛、長背鯽、琥珀魚、鯰科魚和遮目魚。還考慮其它動物也可受益于本發明方法，它們包括有袋動物(例如袋鼠)、爬行動物(例如飼養龜)、曱殼動物(例如龍蝦、螃蟹、蝦和明蝦)軟體動物(例如章魚和貝類)，和本發明方法可安全和/或有效治療和/或預防其感染的其它經濟價值大的動物。在另一個實施方案中，患者是伴侶動物。按照本發明目的，術語"伴侶"動物應理解為包括家貓(貓科動物)、狗(犬科動物)、兔類、馬(馬科動物)、豚鼠；嚙齒類動物(例如松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠和倉鼠)；靈長目動物(例如猴)和鳥例如家鴒、小野鴒、鸚鷸、長尾小鸚鵡、金剛鸚鵡、金絲雀等。藥用組合物可同樣的給予有需要的動物本發明化合物或該化合物的生理上可接受的溶劑合物，或可給予其中前述物質與合適的賦形劑混合的藥用纟且合物。制劑和纟合藥才支術可在7g,m'"gto"'s.fV/ar"mc'o/og7'ca/5Wewcas,MackPublishingCo.,Eastern,PA,最新版中找到。在Remington中論述的制劑和技術主要與人類患者的使用有關；但是，可通過獸醫技術人員熟知的技術容易地將它們改為非人類患者使用。34當本文中所述本發明化合物作為動物飼料成分給予，或溶于或懸浮于飲用水時，提供組合物，其中活性藥物充分地分散在惰性載體或載體。優選，用于飼料給予的載體是或可以是動物定量飼料(animalration)的成分。合適的組合物含有飼料預混物或補充劑，其中活性成分的存在量相對大，且它們適合直接給予動物或直接或經中間稀釋或混合步驟后加入伺料。適合此類組合物的典型的載體或稀釋劑包括例如干酒糟、玉米粉、柑桔渣、發酵殘渣、牡蠣殼粉、小麥麩粉、糖蜜殘汁、玉米穗軸粗粉、食用豆粉飼料、大豆粗粉、石灰粉等。通過方法例如粉碎、攪拌、研磨或翻倒，將本發明化合物充分地分散在整個載體中。含約0.05%-約5.0%或約0.005%-約2.0%(重量)本發明化合物的組合物尤其適合作為詞料預混物。直接給予動物的飼料補充劑含約0.0002%-0.3%C重量)的本發明化合物。按給予成品銅料治療和控制敏感微生物需要的活性化合物濃度的量，將此類補充劑加入動物飼料。盡管本發明化合物的期望濃度將根據上述因素和使用的具體衍生物變化，但通常在飼料中按約0.0001%-0.02%或約0.00001%-約0.002%濃度給予所述化合物，以便達到需要的抗微生物效果。給藥途徑本文中使用的"給予"或"給藥"是指為治療或預防微生物感染，給生物體。合適的給藥途徑可包括但不限于經口、直腸、局部、透粘膜、肌內、皮下、髓內、鞘內、直接室內、靜脈內、玻璃體內(intravitreal)、腹膜內、鼻內、耳或眼內。優選的給藥途徑是經口和腸胃外。或者，可按局部而非全身方式例如通過直接涂在感染區域的藥膏制劑或局部施用制劑或通過將化合物直接注射到感染組織中，給予所述化合物。在任一情況中，均可使用緩釋制劑。因此，可通過任何公認的給藥模式或用于類似效用的物質，按純形式或適當藥用組合物形式，給予本發明化合物或其藥學上可接受的溶劑合物。給藥途徑可以是普通技術人員已知的任何途徑。可按任何公認的技術形式即固體、半固體、凍干粉末或液體劑型例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性膠嚢劑和硬明膠膠嚢劑、散劑、溶液、混懸劑或氣霧劑等，按適合簡單給予準確劑量的單位或多個劑量形式，給予有需要的那些動物本發明化合物。組合物包含常規藥物載體或賦形劑和作為活性藥物的本發明化合物，另外還可包含其它藥劑、藥物、載體、助劑等。組合物/制劑可通過本領域熟知的方法例如用多種熟知的混合、溶解、制粒、糖錠劑制備、研磨、乳化、包膠、包埋或凍干方法，制備本發明藥用組合物。可與一種或多種生理上可接受的載體組合配制組合物，載體包括可促進將活性化合物加工成可藥用的制劑的賦形劑和助劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。對于包括但不限于靜脈內、肌內和皮下注射在內的注射，可用極性溶劑配制本發明化合物，此類溶劑包括但不限于丙二醇；醇類例如苯曱醇或乙醇、聚乙二醇；和N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、其它吡咯烷酮；N,N-二曱基乙酰胺、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亞砜、丙酮、甘油醋酸酯、甘油縮曱醛、任選的濃度最高達10%的水；和任何前述賦形劑或普通技術人員已知的其它物質的組合。對于跨粘膜給藥，在制劑中使用適合透過屏障的滲透劑。此類滲透劑在本領域中通常已知。劑量治療有效量是指有效預防和/或使微生物感染最小化和/或治療、減輕和/或緩解微生物感染引起的癥狀的化合物的量。治療有效量的測定完全在本領域技術人員的能力范圍內，尤其可按照本文中的
發明內容測定。對于用于本發明方法的任何化合物，首先可由本發明前藥化合物釋放的抗生素藥物的已知性質估計治療有效量。然后，配制用于動物模型的劑量，以達到等于或大于本領域中已知的最小抑制濃度("MIC")的循環濃度范圍。然后可用這種信息更準確地確定可用于患者的劑量。可通過標準藥劑方法，在細胞培養物或實驗動物中測定本文所述化合物的毒性和療效。例如，可通過本領域中熟知的方法，測定特定化合物的最小抑制濃度("MIC")和處理組的50。/。致死劑量("LD5o")。例如，按照臨床和實驗室標準研究所(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitiute)(CLSI)"提出的指導原則測定MIC。可用得到的數據制定可用于患者的劑量范圍。該劑量自然可以改變，它取決于劑量形式和給藥途徑。相關臨床師可根據患者的病癥，選擇確切的制劑、給藥途徑和劑量(參見例如Fingl,etal.,1975在"7T^尸/wrmaco/ogZca/.j5as7^q/"77wropew"cs",Ch.lp.l中戶斤述)。廣義i也i兌，按有效達到和/或使釋放的抗生素在血漿和身體組織中的濃度維持在有效治療和消除^:感傳染性;徵生物或防止新的感染的水平上的劑量，并保持足夠長時間以達到需要的目標，給予需要這種治療的動物本發明化合物。熟練技術人員會認識到，按照臨床反應，以下估計的劑量范圍可調節，并解釋由各相應前藥化合物釋放的苯丙醇抗生素的相對量和每前藥(單與雙)碳酸酯化合物的苯丙醇摩爾比。例如對于皮下給藥，通常按約1mg-約150mg/kg體重劑量給予本發明化合物。給藥頻次范圍也可以是單個劑量/日-多個劑量/日。對于經口給藥，優選按每日一次給予劑量。可個別調節劑量量和間隔時間，以提供足以維持大于或等于MIC或任何其它需要的水平的濃度的化合物的血漿水平。此類血漿水平通常稱為最小有效濃度(MECs)。每個化合物的MEC各不相同，但可由體外數據例如達到80%以上微生物群體抑制的必需濃度估計。可用本文中所述測定確定MEC。達到MEC的必需劑量應取決于化合物的具體特性和/或動物和/或給藥途徑。可用HPLC測定或生物測定確定化合物的血漿濃度和/或其相應的活性產物。也可用MEC值確定劑量時間間隔。應用在10-90%時間內保持高于MEC的血漿水平的方案給予化合物。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，有效局部藥物濃度可與血漿濃度無關，且可用本領域中已知的其它方法測定正確的劑量量和時間間隔。可按每日一次或分為多個劑量給予組合物。通常僅一個劑量就足以治療感染。在某些情況下，為治療動物，需要先給予一個劑量，48小時后再給予第二個劑量。如本領域普通技術人員意識到的那樣，確切的劑量應取決于感染的階段和嚴重性、感染的生物體對組合物的敏感性和所治療的動物種的個體特性。給予的組合物的量自然應取決于所治療的患者；造成感染的病原體或細菌；感染的嚴重性；給藥方式即經口、靜脈內、局部等；開處方醫師、獸醫等的判斷。通常，當使用皮下途徑時，按約1mg-約150mg/kg家畜(catle)體重劑量給予本發明化合物。優選，約20mg-約70mg/kg體重劑量。更優選，劑量為約60mg/kg。但是，當通過肌內(IM)途徑給予本發明化合物時，優選兩次給予劑量，在給予第一個劑量約24-約48小時后，給予第二個劑量。在豬中，通常按約10mg-約150mg/kg體重劑量給予本發明化合物。優選，約20mg-70mg/kg體重劑量。通常，首次肌內注射約24-約48小時后，進行第二次注射。在家禽中，通常按約10mg-150mg/kg體重劑量給予本發明化合物。每日用飲用水經口給予前藥，只要按臨床要求，例如約3-約7天持續給藥。給予水生動物本發明還提供在魚和任選的水生無脊推動物中消除、減少或防止細菌感染的方法。此類方法包括給予有需要的水生動物有效量的本發明化合物。通常通過飼料給予動物有效量的本發明化合物或將動物或動物群體浸沒在含有效量的活性化合物溶液的溶液中，完成給藥。也可理解，可通過將藥物施用到容納動物的池或其它貯水區域中，讓動物。為個別治療具體動物例如在獸醫或養魚池環境中的某些魚，直接注射或通過含單獨的或與其它藥物聯合的本發明化合物的滲透釋放裝置注射是任選的給予本發明化合物的方法。獸醫可按慣例，用在以上其它種類動物中所述參數和方法，測定在魚或其他水生物種中有效減少、消除或防止細菌感染的本發明化合物的劑量，盡管它可能變化，取決于所治療的魚的種、所涉及的具體;微生物和感染程度。對于水生物適應癥，通常4姿約1mg/kg-約70mg/kg，優選10mg/kg-30mg/kg劑量給予本發明化合物。合適的給藥途徑包括靜脈內、皮下、肌內和/或按需要向水生物種噴霧或將水生物浸泡，和/或將化合物直接加入容納體積的水中。為經口給藥，優選按上述劑量給予本發明化合物約10-約15天。雖然可分別給予活性成分和食物，但考慮，在優選的方面，將活性物質摻入魚詞料。可通過將合適量的本發明化合物摻入市售魚詞料產品達到需要的給藥水平，制備加藥魚飼料。摻入魚飼料的本發明化合物的量取決于飼養魚的速度。為按約0.2%-4%生物量/天速度飼養魚，優選加藥伺料含約50-10,000mg/kg飼料，更優選約100-2,000mg/kg飼料。盡管在制成小丸狀祠料前，可將本發明化合物加入飼料混合物，但優選通過用本發明化合物將伺料小丸包衣，形成加藥飼料。可用治療或預防細菌感染的本發明化合物治療包括淡水和咸水類在內的任何魚類，和以上列舉的無脊推動物水生物種。與其它藥物和治療形式的聯合還考慮，本發明前藥化合物和其它有效的已知技術藥物聯合、同時或序貫給予(例如在同一組合物或分開的組合物中)。此類已知技術藥物包括例如其它殺微生物劑例如抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、驅蟲劑等；和營養補充劑、詞料添加劑等。例如，考慮聯合給予本發明化合物和任何已知技術標準(非前藥)苯丙醇。此類苯丙醇類包括又稱為D-(蘇型)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-丙醇的氟苯尼考。另一種優選的抗生素化合物是D-(蘇型)-l-(4-甲基磺酰基苯基)-2-二氟乙酰氨基-3-氟-l-丙醇。另一種有效的抗生素是甲砜霉素。號4,311,857;4,582,918;4,973,750;4,876,352;5,227,494;4，743,700;5,567,844;5,105,009;5,382,673;5,352,832和5,663,361中闡述，它們通過引用結合到本文中。其它氟苯尼考類似物和/或前藥已公開，此類類似物可用于本發明組合物和方法[參見例如U.S.專利申請公布號；2004/0082553和U.S.專利申請公布號2005/0182031,均通過引用整體結合到本文中]。當抗生素化合物是氟苯尼考時，氟苯尼考的濃度通常為約10%-約50%w/v,優選的水平為約20%-約40%w/v,甚至更優選的水平為至少約30%w/v。可與本發明化合物聯用的另一種有效抗生素化合物是替米考星。替米考星是大環內酯抗生素，其化學定義為20-二氫-20-脫氧-20-(順式-3,5-二曱基哌啶-1-基)-脫碳糖泰樂菌素，它在U.S.專利號4,820,695中^Hf報道，其通過引用結合到本文中。又在U.S.專利號4,820,695中公開的是注射劑，它是含50%(體積)丙二醇、4%(體積)苯曱醇和50-500mg/ml活性成分的水溶液制劑。替米考星可以-成或磷酸酯的形式存在。當通過4天注射給藥治療后，發現替米考星可用于治療呼吸感染，尤其牛溶血性巴斯德菌(尸^^化6〃"/^6,恥/;;//^)感染。因此，替米考星可用于治療例如新生小牛肺炎和牛呼吸疾病。當存在替米考星時，其存在量為約1%-約50%，優選10%-約50%,在特定的實施方案中，為30%。可與本發明化合物聯用的另一種有效抗生素是托拉霉素(tulathromycin)。可按照U.S.專利公布號2003/0064939Al中提出的方法制備托拉霉素，其通過引用整體結合到本文中。可按約5.0%-約70%(重量)濃度水平的注射劑量形式，提供托拉霉素。托拉霉素最期望按約0.2mg/kg體重/日(mg/kg/日)-約200mg/kg/日劑量，按單劑量或分劑量(即1-4個劑量/日)給予，更優選1..25、2.5或5mg/kg,每周一次或兩次，盡管必須進行變更，它取決于所治療的物種、體重和患者的病癥。可按約5.0%-約70%(重量)濃度水平的注射劑量形式，提供托拉霉素。可與本發明化合物聯用的另一種有效抗生素是氟喹諾酮類抗生素，例如恩氟沙星、達氟沙星、二氟沙星、奧比沙星和馬波沙星。在恩氟沙星的情況中，可按約100mg/ml濃度給予，可按約180mg/ml濃度提供達氟沙星。可與本發明化合物聯用的其它有效大環內酯抗生素包括酮內酯類化合物，或更尤其氮雜內酯類。在例如U.S.專利號6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255和U.S.專利號6,239,112、5,958,888和U.S.專利號6,339,063和6,054,434中有此類化合物的論述，它們均通過引用整體結合到本文中。可與本發明化合物聯用的其它有效抗生素包括四環素，尤其金霉素和土霉素。其它抗生素可包括p-內酰胺例如青霉素類中的一種，例如青霉素G、青霉素K、氨千青霉素、阿莫西林或阿莫西林與克拉維酸或其它P-內酰胺酶抑制劑的組合。其它具體的P-內酰胺包括頭孢菌素類例如頭孢噻呋、頭孢喹肟等。在本發明制劑中，頭孢菌素的濃度任選在約1mg/ml-500mg/ml之間變化。另外，本發明還任選包括在動物中治療微生物和寄生蟲感染的組合物，該組合物包含與一種或多種本發明化合物和任選的載體和Z或賦形劑混合和/或組合的一種或多種上列抗生素。對于所有本文中所述方法和本發明化合物，還考慮鑒別的化合物容易地與殺滅或控制各種類型的寄生蟲例如包括本文中所述所有體外寄生蟲和體內寄生蟲的一種或多種已知技術藥物聯用。因此，盡管與先前已知藥物和使用先前已知藥物的方法相比，優選本發明化合物和方法，但在某些任選的實施方案中，考慮將它們與用于殺滅或控制各種害蟲的其它已知技術藥物或此類已知技術藥物的聯合藥物聯合、同時或序貫使用(例如在同一組合物或分開的組合物中)。與本發明化合物聯用的這些其它藥物包括例如已知技術的驅蟲劑，如阿弗菌素(例如伊維菌素、莫昔克丁、米爾倍霉素)、苯并咪唑(例如阿苯達唑、三氯苯達唑)、水楊苯胺(例如氯生太爾、羥氯扎胺)、耳又代的酚類(例如硝珙酚腈(nitroxynil))、嘧，定類(例如"塞嘧啶)、咪唑并謹—哇類(例如左旋咪唑)和吡*酮。與本發明化合物聯用的其它殺滅或控制害蟲的已知技術藥物包括有機磷酸酯殺蟲劑。該類殺蟲劑具有極廣泛的活性例如殺蟲劑活性，且在某些情況下具有驅腸蟲活性。有機磷酸酯殺蟲劑包括例如百治靈、特丁硫磷、樂果、二嗪農、乙拌磷、敵百蟲、保棉磷、毒死蜱、馬拉硫磷、乙酰曱胺磷、甲胺磷、乙酰曱胺磷(acephate)、乙基對硫磷、曱基對碌J岸、甲胺磷(mevi叩hos)、曱拌磷、三硫磷、伏殺石克磷，僅列舉幾個此類化合物。還考慮包括本發明方法和化合物和氨基曱酸酯類殺蟲劑的組合，氨基曱酸酯類殺蟲劑包括例如胺曱萘、呋喃丹、弟滅威、禾草特、滅多威等，和與有機氯類殺蟲劑的組合。還考慮包括與生物殺蟲劑的組合，生物殺蟲劑包括例如驅蟲劑、除蟲菊酯(及其合成變體例如丙烯菊酯、-節呋菊脂、氯菊酯、溴菊酯)和通常用作殺螨劑的煙堿。其它考慮的組合是與各種殺蟲劑的組合，它們包括蘇云金桿菌C8a"7/w;s,/zwn'"g/e"w'力、殺螨酯、曱脒(例如amtitaz);銅4匕合物例如氫氧化銅、硫酸氯化銅合氧化銅；氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、三氯殺螨醇、碌u丹、來福靈、氰戊菊酯、高三氟氯氰酯、曱氧氯和碌"另外，對于所有本文中所述方法和新化合物，還考慮鑒別的化合物可容易地與協同劑例如胡椒基醇(P:BO)和磷酸三苯酯(TPP);和/或昆蟲生長調節劑(IGRs)和保幼激素類似物(JHAs)例如除蟲脲、環丙氯。秦、烯蟲酯等聯用，從而在動物患者上和動物患者的環境中提供寄生蟲的最初和持續控制(在昆蟲發育的所有階^度包括蟲卵)。與環戊二烯類殺蟲劑、蘭尼汀、KT-199和/或較老的已知技術驅蟲劑例如阿弗菌素類(例如伊維菌素、莫昔克丁、米爾倍霉素)、笨并。米唑類(例如阿苯達唑、三氯苯達唑)、水楊苯胺類(例如氯生太爾、羥氯扎胺)、取代的酚類(例如硝碘酚腈)、嘧啶類(例如p塞嘧咬)、咪唑并噻唑類(例如左旋咪唑)、吡喹酮和某些有機磷酸酯例如萘肽磷和吡唑硫磷的組合也考慮用于此類聯合藥物中。尤其是，可用于本發明范圍內的其它抗寄生蟲化合物優選由阿弗菌素類化合物組成。如上所述，阿弗菌素家族化合物是已知有效的廣語抗哺乳動物體內和體外寄生蟲的活性很強的系列抗寄生蟲藥物。優選的可在本發明范圍內與本發明化合物聯用的化合物是伊維菌素。伊維菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常得到的是至少80%22，23-二氫阿弗菌素B:la和小于20。/。的22,23-二氬阿弗菌素B]b的混合物。伊維菌素在U.S.專利號4,199，569中公開，其通過引用結合到本文中。從1980年代中期以來，伊維菌素就已作為抗寄生蟲劑用于治療各種動物寄生蟲和寄生蟲疾病。阿巴克丁是在U.S.專利號4,310,519中公開的稱為阿弗菌素Bla/Blb的阿弗菌素，該專利通過引用整體結合到本文中。阿巴克丁含至少80%阿弗菌素BU和不超過20。/。的阿弗菌素Blb。另一種優選的阿弗菌素是又稱為25-環己基-阿弗菌素B,的多拉克丁。多拉克丁的結構和制備在U.S.專利號5,089,480中公開，該專利通過引用整體結合到本文中。另一種優選的阿弗菌素是莫昔克丁。又稱為LL-F28249a的莫昔克丁可由U.S.專利號4,916,154得知，該專利通過引用整體結合到本文中。另一種優選的阿弗菌素是司拉克丁。司拉克丁是25-環己基-25-脫(de)0曱基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞氨基)-阿弗菌素Bi單糖。米爾倍霉素或B41是從生產米爾倍霉素的鏈霉菌屬(5Vre;towFe5)抹的發酵肉湯中分離的物質。在U.S.專利號3,950,360和U.S.專利號3,984,564中更全面地^侖述了孩i生物、發酵條件和分離方法。可按U.S.專利號5,288,710或5,399,717中所述制備的因滅汀(4"-脫氧-4"-表-曱基氨基阿弗菌素B0是4"-脫氧-4"-表-曱基氨基阿弗菌素B1a和4"-脫氧-4"-表-曱基氨基阿弗菌素B:1b兩個同系物的混合物。優選，使用因滅汀的鹽。可用于半發明的因滅汀的鹽的非限制性實例包括U.S.專利號5,288,710中所述鹽，例如由笨曱酸、取代的笨曱酸、苯-黃酸、檸檬酸、磷酸、酒石酸、馬來酸等衍生的鹽。最優選，用于本發明的因滅汀鹽是因滅汀苯曱酸鹽。依立諾克丁的化學名是4"-表-乙酰氨基-4"-脫氧-阿弗菌素Bla尤其開發出用于所有種類的家畜和所有年齡組的依立諾克丁。它是第一個顯示抗體內和體外寄生蟲廣譜活性而在肉和奶中殘留最少的阿弗菌素。當局部遞藥時，它的另一個優點是效力高。本發明組合物任選包含一種或多種以下抗寄生蟲化合物的組合。U.S.專利申請公布號2005/0182059中描述了抗寄生蟲化合物咪唑并[l,2-b]噠。秦，該文獻通過引用結合到本文中。U.S.專利申請公布號2005/0182139中所述抗寄生蟲化合物l-(4-一和二卣曱磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇，該文獻通過引用結合到本文中。U.S.專利申請公布號2006/0063841中所述7V-三氟曱磺酰笨胺肟醚衍生物的抗寄生蟲化合物，該文獻通過引用結合到本文中。U.S.專利申請公布號:2006/0128779中所述抗寄生蟲化合物苯基-3-(lH-吡咯-2-基)丙烯腈，該文獻通過引用結合到本文中。2006年6月7日提交的U.S.專利申請序號11/448,421中所述抗寄生蟲化合物N-[(苯氧基)苯基]-l,U-三氟曱磺酰胺和N-[(苯基硫烷基)苯基]-U，l-三氟曱磺酰胺衍生物，該文獻通過引用結合到本文中。2006年4月10日提交的U.S.專利臨時申請序號60/790,893中所述抗寄生蟲化合物N-苯基-l，l,l-三氟曱磺酰胺腙，該文獻通過引用結合到本文中。本發明化合物還可與殺吸蟲劑聯用。合適的殺吸蟲劑包括例如三氯苯達唑、芬苯達唑、阿苯達唑、氯舒隆和奧苯達唑。可以意識到，以上組合還可包括抗生素、抗寄生蟲和抗吸蟲活性化合物的組合。除以上組合外，還考慮提供本文中所述本發明方法及化合物和其它動物保健品例如纟敖量元素、消炎藥、抗感染藥、激素、包括防腐劑和消毒劑的皮膚制劑和用于預防疾病的免疫生物制劑例如疫苗和抗毒血清的組合。例如，此類抗感染藥物包括一種或多種抗生素，在用本發明化合物或方法治療期間任選一起給予，例如按復方組合物和/或分開的劑量形式。適合該目的的已知技術抗生素包括例如上文中列舉的那些抗生素。另外，還考慮本發明方法和化合物最好在同一組合物或不同組合物中，與已知技術動物保健品例如微量元素、維生素、消炎藥、抗感染藥等聯合、同時或序貫使用。合適的消炎藥包括例如甾體和非甾體消炎藥。包括其中適用的其外消旋混合物或單一對映體的非甾體消炎藥可包括布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、aclofenac、雙氯芬酸、阿洛普令、塞來昔布、阿司匹林、二氟尼柳、非諾洛芬、吲咮美辛、曱芬那酸、萘普生、保泰松、吡羅昔康、水楊酰胺、水楊酸、舒林酸、去氧舒林酸(desoxysulind.ac)、替諾昔康、曲馬多、酮咯酸、氟苯柳、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸酯、氨基比林、安替比林、羥布宗、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、曱氧芬那酸、氟尼柳、秋水仙堿、秋水酰胺、別嘌呤、羥基。票呤、鹽酸千達明、二曱法登、吲哚克索、吲四唑、鹽酸米姆木、鹽酸瑞尼托林(paranyle:ne)、氨丁三醇、鹽酸千吲哚林、氟洛芬、異丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮鈉、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、鹽酸來替米特、鹽酸奈西利定、奧他酰胺、molinazole、新辛可芬、nimazole、檸檬酸普洛沙唑、替昔康、替昔米德、托美丁和三氟米酯。在特定的實施方案中，本發明化合物與氟尼柳聯用，[參見例如U.S.專利號6，790，867B2，該專利通過引用整體結合到本文中]。在有關實施方案中，本發明提供含本發明化合物和氟尼柳的藥用組合物。甾體消炎藥包括例如糖皮質激素藥物例如地塞米松、可的松、氫化可的松、潑尼松、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松、氟尼縮松、曱潑尼松、帕4i米+〉、潑尼松龍、曲安松龍(triamcinolome)、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、氟氫可的+>、di:flurosonediacetate、氟輕松、艾氟龍、氟氫縮松、哈西奈德、甲羥松、莫米松及其藥學上可接受的鹽和混合物。包裝如果需要，可按包裝或分配器裝置例如FDA批準的藥劑盒提供組合物，該藥劑盒可含一個或多個單位劑量形式，該單位劑量形式含活性成分。該包裝可含例如金屬或塑料箔例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可附帶給藥說明書。包裝或分配器可附帶管理藥品生產、使用或銷售的政府機構指定形式的與容器有關的通知，該通知是該機構批準的組合物形式或給予人或動物的反應。這種通知例如可以是美國食品和藥品管理局批準的處方藥標簽或批準的產品插入物。也可制備含配制在配伍藥物載體中的本發明化合物的組合物，將其置于適當的容器中，貼上所治療適應癥的標簽。在任選的實施方案中，包裝包含玻璃或塑料瓶或含多個劑量的其它容器。實施例不應以任何方式將它們視為限制本發明的范圍。實施例1-25氟苯尼者碳酸酯前藥的制備氟苯尼考碳酸酯前藥及其類似物的合成參見圖4，在0。C下，在氮氣氛下，將原料醇A(0.68M,L78摩爾當量)和三乙胺(0.68M,1.78摩爾當量)的無水四氫呋喃溶液滴加到三光氣(0.48M，0.64摩爾當量)的無水四氫呋喃溶液中。將得到的混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后通過濾紙快速過濾，將銨鹽除去。該氯甲酸酯溶液B的濾液用于以下羧化(carbonation)反應，無需進一步純化。將新制氯曱酸酯.B溶液或市售氯曱酸酯B(0.34M,1.78摩爾當量)的無水四氬呋喃溶液轉移到滴液漏斗中，在0。C下，在氮氣氛下，將2/3的溶液滴加到含相應苯丙醇C(0.64M,1摩爾當量,4-7VJV-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當量)和三乙胺(1.5摩爾當量)的無水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，通過薄層色譜監測反應進程。當通過薄層色譜表明反應不完全時，再加入氯曱酸酯溶液，使反應繼續進行直至原料消失。使得到的溶液快速通過濾紙過濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產物溶解。將得到的溶液依次用1MIICl(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過硅膠和Na2S04墊快速過濾。將濾液濃縮，得到的粗產物經硅膠閃柱層析或重結晶(用表5列出的溶劑)純化，得到純碳酸酯前藥D。通過以上方法得到以下實施例編號的化合物實施例編號化合物名1碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-]-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯甲酯2碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯乙酯3碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯丙酯4碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯異丙酯5碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-卜(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯異丁酯6碳酸環丙基曱酯(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基石黃酰基)苯基)丙酯7碳酸(l:R,2S)-2-(2〉2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)笨基)丙酯3-曱基丁-2-烯酯8碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)笨基)丙酯異戊酯9碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺酰基)笨基)丙酯戊-3-基酯10碳酸環己基酯(1R,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯11碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-甲氧基乙酯12碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-乙氧基乙酯13碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-〗-(4-(甲基磺酰基)笨基)丙酯2-丁氧基乙酯4碳酸芐酯(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯15碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯4-甲基節酯16碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯4-曱氧基千酯17(S)-2-(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙氧基)羰基氧基)丙酸乙酯18碳酸(lR,2S)-:C2,Z-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯十二烷基酯19碳酸(R,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯十八烷J^酯20碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯-(3R，S)-3，7-二曱基辛-6-烯酯21碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-卜(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯22碳酸(1.R，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯辛酯23碳酸(R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基)乙酯24碳酸(lR，2S)-1-(4-(6-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟丙酯乙酯25碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-氟曱基磺酰基)苯基)丙酯乙酯26二碳酸二((lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l,(4-(曱基磺酰基)苯基)丙基)乙-l,2-二基酯實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯甲酯使粗產物在甲醇/水中重結晶，得到標題產物，為白色固體，收率93%;H1-NMR(DMSO-cfe),5=3.2ppm(s,3H)，3.70ppm(s,3H),4.3-4.7印m(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質譜438.0(M+Na)。實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯乙酯將氟笨尼考(250g,0.7mol)、4-二曱基氨基吡啶(42g，0.35mol)、三乙胺(130m1,0.91mol)的1.2L四氫呋喃溶液在0-5。C下攪拌，同時用加料漏斗滴加純氯曱酸乙酯(80mL,0.83mol)。通過三乙胺鹽酸鹽沉淀證明反應進行。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過過濾將鹽從混合物除去。將濾液濃縮，加入600mL乙酸乙酯，將溶液依次用1MHC1(2x200mL)、飽和NaCl(200mL)洗滌，通過Na2S(V硅膠層過濾。將濾液濃縮，使粗油狀物在450mL異丙醇中結晶，得到純標題產物(286g)。m.p.110-112eC;H1-NMR(DMSO-cfe).5=1.2ppm(t,3H),3.2ppm(s,3H),4.1ppm(q,2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H)，7.6ppm(d，2H),7.9ppm(d,2H),9.2ppm(d，1H):質i普452.0(M+Na)。實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯丙酯使粗產物在異丙醇中結晶，得到標題產物，為白色固體，收率91%。H1-NMR(DMSO-of6)，S-0.85ppm(t,3H),1.58ppm(hex,2H)'3.2ppm(s，3H),4.1ppm(t,2H).4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.2ppm(d,1H):質i普466.0(M+Na)。實施例4碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-;丙酯異丙酯-(4-(甲基磺酰基)苯基)使粗產物在異丙醇中結晶，得到標題產物，為白色固體，收率92%。H1-NMR(DMSO-cfe),S=1,2ppm(2d,6H),3.2叩rn(s'3H),4.3-4.7ppm(m,3H)，4.75ppm(hep,1H),5.9ppm(d,1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H)，9.0ppm(d，1H);質i普466.0(M+Na)。實施例5碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯異丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使粗產物在異丙醇/乙醇中結晶，得到標題產物，為白色固體，收率92%。H1-NMR(DMSO-ofe),8=0.85ppm(d,6H)，1.85ppm(hep,1H),3.2ppm(s,3H),4.3—4.7ppm(m，3H)，5.9ppm(d,1H)，6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d，2H),9.05叩m(d,1H):質譜480.0(M+Na)。實施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>碳酸環丙基曱酯(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，然后在乙酸乙酯/己烷中結晶，得到標題產物，為白色固體，收率72%。H1-NMR(DMSO-cfe),S-0.25ppm(dd，2H),0.55ppm(dd,2H),1,05(m'1H),3.2ppm(s，3H),3.9ppm(d'2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H〉，6.45ppm(s,1H)，7.6叩m(d,2H),7.9ppm(d，2H),9.05ppm(d,1H);質譜477.9(M+Na)。實施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯3-甲基丁-2-烯酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率80%。H、NMR(DMSO-cfe),8=1.65ppm(s,3H),1.70ppm(s,3H),3.2ppm(s，3H),4.25-4.7ppm(m,5H),5.25ppm(t，1H),5.9ppm(d，1H),6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d，2H),7.9叩m(d，2H》，9.05ppm(d，1H);質鐠491.8(M+Na)。實施例8碳酸(lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯異戊酯使粗產物在乙酸乙酯/己烷中重結晶，得到標題產物，為白色固體，收率85%。H1-NMR(DMSO-Gfe)，S=0.85ppm(d,6H)，1.45ppm(m，2H),1.60ppm(h印，1H)，3.2ppm(s,3H),4.10ppm(m，2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.9ppm(d,1H),6.45ppm(s，1H)，7.6ppm(d,2H〉，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質譜494.1(M+Na)。實施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯戊-3-基酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色固體，收率73%。H1-NMR(DMSO-cfe),5=0.8ppm(dt,6H)，1.5ppm(m,4H),3.2ppm(s,3H),4.3-4.7ppm(m,4H),5.95ppm(d,1H),6.45ppm(s,1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d1H);質譜493.9(M+Na)。實施例10碳酸環己基酯(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯粗產物經硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色固體，收率75%。ppm(m，10H),3.2ppm(s,3H),4.3-4.65ppm(m,4H〉，5.95ppm(d,1H)，6.45ppm(s，1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d，2H》，9.05ppm(d,1H):質譜505.0(M+Na)。實施例11H1-NMR(DMSO-cfe)，5=1.1-1.9碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-甲氧基乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率78%。3.15ppm(s，3H),3.25ppm(s,3H),3.5ppm(m,2H),4.2ppm(m,2H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.95ppm(d,1H),6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質譜481.9(M+Na)。實施例12碳酸(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯2-乙氧基乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率33%。H1-NMR(DMSO-cfe)，8H1-NMR(DMSO-cfe),S=1.05ppm(t,3H),3.15ppm(s'3H),3.4ppm(q，2H),3.55ppm(m,2H).4.2ppm(m,2H),4.3—4.7ppm(m,3H》，5,95ppm(d,1H),6.45ppm(s，1H),7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H)，9.05ppm(d,1H);質譜496.0(M+Na)。實施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯2-丁氧基乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率93%。H1-NMR(DMSO-c/6),S=0,85ppm(t,3H),1.25ppm(m,2H)，1.45ppm(m,2H),3.15ppm(s,3H),3.35ppm(t,2H)，3.55ppm(m,2H),4.2ppm(m，2H),4.3-4.7ppm(m,3H)，5.95ppm(d,1H)，6.45ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H)，7.9ppm(d，2H)，9.05ppm(d,1H);質語524.0(M+Na)。實施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>碳酸芐酯(lR,2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯使粗產物在異丙醇/乙醇中結晶，得到標題產物，為白色固體，收率88%。H1-NMR(DMSO-cfe),S-3.2ppm(s，3H),4.3-4.7ppm(m,3H),5.15ppm(s,2H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H)，7.38ppm(s,5H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質譜514.0(M+Na)。實施例15碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯4-甲基芐酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率73%。H1-NMR(DMSO-cfe),S=2.3ppm(s，3H)，3.2ppm(s'3H)，4.3—4.7ppm(m，3H)，5,07ppm(s，2H),5.9ppm(d，1H)，6.4ppm(s,1H),7.15ppm(d，2H),7.25ppm(d,2H),7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H).9.05ppm(d，1H);質譜528.0(M+Na)。實施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯4-甲氧基千酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率41%。H1-NMR(DMSO-cfe),5=3.2ppm(s，3H),3.75ppm(s，3H),4.3_4.7ppm(m.3H),5.05ppm(s,2H),5.9ppm(d，1H),6.4ppm(s,1H),6.9ppm(d，2H),7.25ppm(d,2H),7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d，1H);質語543.9(M+Na)。實施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(S)-2-(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙氧基)羰基氧基)丙酸乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率71%。H、NMR(DMSOO,S-1.15ppm(t,3H),1.4ppm(d,3H),3.2ppm(s,3H),4.15ppm(q，2H),4.3-4.7ppm(m,3H),4.95ppm(q,1H)，5.98ppm(d,1H),6.42ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H)，7.9ppm(d,2H),9.05ppm(d,1H);質譜523.9(M+Na)。實施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯十二烷基酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率35%。H1-NMR(CDCI3),5=0.9ppm(t,3H)，1.2-1.4ppm(m,18H),1.65-1.75(m,2H)，3.1ppm(s,3H),4.1一4.6ppm(m'5H),5.95ppm(s,1H),6-05ppm(d,1H),6.95ppm(d,1H)，7.6ppm(d，2H)，7.95ppm(d，2H).實施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酖基)苯基)丙酯十八烷基酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色固體，收率42%。H，-NMR(CDCI3),5=0.9ppm(t,3H)，1.2-1.4ppm(m,30H),1.65-1.75(m,2H),3.05ppm(s,3H),4.1—4.6ppm(m,5H),5.9ppm(s，1H),6.02ppm(d，1H),6,98ppm<d，1H),7.6ppm(d,2H〉，7.95ppm(d，2H).實施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯-(3R,S)-3，7-二甲基辛-6-烯酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色固體，收率30%。所示結構說明該物質為異構體混合物。H1-NMR(CDCI3〉，delta=0.9ppm(d，3H),1.1-2.0ppm(m,13H),3.05ppm(s,3H),4.1—4.6ppm(m,5H),5.05ppm(t,1H),5.9ppm(s,1H),6.0ppm(d,1H),7.0ppm(d，1H)，7.6ppm(d，2H),7.95ppm(d,2H).實施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色固體。H1-NMR(CDCI3),S=3.05ppm(s,3H),3.38ppm(s,3H)，3.55-3.65ppm(m,6H)，4.25-4.6ppm(m,5H〉，5.9ppm(s,1H),6.0ppm(d，1H),7.05ppm(d,1H),7.6ppm(d'2H),7.95ppm(d,2H).實施例22碳酸(lR,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯辛酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到需要的產物，得到標題產物，為白色固體，收率44%。H1-NMR(CDCI3),S=0.9ppm(t,3H),1.2-1.4ppm(m,12H〉，1.65-1.75(m,2H〉，3.05ppm(s,3H),4.1-4.6ppm(m,5H).5.9ppm(s,1H),6.0ppm(d,1H),6.9ppm(d,1H),7.6ppm(d,2H〉.7.95ppm(d.2H).實施例23碳酸(1R,2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體物質，收率31%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率97%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-氟甲基磺酰基)苯基)丙酯乙酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到定量收率的標題產物，為白色泡沫狀物。H1-NMR(DMSO-cfe)，S=1.2ppm(t,3H)，4.1ppm(q，2H)，4.3—4.7ppm(m,3H),5.7ppm(d，2H).5.95ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.85ppm(d,2H),7.95叩m(d,2H),9.05ppm(d,1H).實施例26通過與二醇的雙氯甲酸酯反應合成氟苯尼考前藥及其類似物參見圖5,將雙氯曱酸酯E(1摩爾當量，0.34M)的無水四氬呋喃溶液放入滴液漏斗，在0。C下，在氮氣氛下，滴加到含底物C(2.2摩爾當量，0.64M)、4-AW-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當量)和三乙胺(2.2摩爾當量)的無水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。將得到的溶液通過濾紙快速過濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產物溶解。將得到的溶液依次用1MHC1(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過硅膠和Na2S04墊快速過濾。將濾液濃縮，得到的粗產物通過硅膠閃柱層析純化，得到純碳酸酯前藥F。通過以上方法得到以下化合物實施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>二碳酸二((lR，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-氟-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙基)乙-l,2-二基酯粗產物通過硅膠柱層析純化，得到標題產物，為白色半固體，收率62%。H1-NMR(DMSO-cfe)，5=3.2ppm(s,6H),4.3-4.7ppm(m,10H),5.95ppm(d,2H),6.42ppm(s,2H>,7.6ppm(d,4H)，7.9ppm(d，4H),9.05ppm(d,2H);質譜852.9(M+Na)。實施例27-30氯霉素型苯丙醇的芐基碳酸酯前藥(H和l)的合成參見圖6,使用以下方法。方法I將氯甲酸乙酯B(2.2摩爾當量，0.34M)的無水四氫呋喃溶液力文入滴液漏斗中，在0。C下，在氮氣氛下，滴加到含底物G(1摩爾當量，0.64M)、4-tV,7V-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當量)和三乙胺(2.4摩爾當量)的無水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。將得到的溶液通過濾紙快速過濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產物溶解。將得到的溶液依次用1MHC1(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過硅膠和66Na2S04墊快速過濾。將濾液濃縮，將得到的產物減壓干燥，得到純碳酸酯前藥H。將氯曱酸乙酯B(1摩爾當量，0.34M)的無水四氬呋喃溶液放入滴液漏斗中，在0。C下，在氮氣氛下，滴加到含底物G(l摩爾當量，0.64M)、4-AA，7V-二曱基氨基吡啶(0.5摩爾當量)和三乙胺(2.4摩爾當量)的無水四氫呋喃溶液中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。將得到的溶液通過濾紙快速過濾，將銨鹽除去。將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，將粗產物溶解。將得到的溶液依次用1MHC1(水溶液)、飽和NaHC03(水溶液)和飽和NaCl(水溶液)洗滌，然后通過硅膠和Na2S04墊快速過濾。將濾液濃縮，得到的粗產物通過硅膠閃柱層析純化，得到純碳酸酯前藥H和I。方法II實施例編號化合物名27二碳酸(1R，2S)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-l-(4-硝基笨基)丙-l,3-二基酯二乙酯28碳酸(lR，2R)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-l-(4-硝基笨基)丙酯乙酯29二碳酸(lR,2R)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-l,(4-(曱基磺酰基)苯基)丙-l,3-二基酯二乙酯30碳酸(lR,2R)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯乙酯實施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>二碳酸(lR，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-l-(4-硝基苯基)丙-l，3-二基酯二乙酯通過以上方法I得到產物，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率88%。也可通過方法n得到產物，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率25%。H1-NMR(DMSO-Qf6),S-1.2ppm(m,6H),4.05-4.25ppm(m,6H)，4.5ppm(m,1H),5.95ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),8.2ppm(d，2H)'8.95ppm(d,1H).實施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>碳酸(lR,2R)-2-(2,2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-l-(4-硝基苯基)丙酯乙酯通過以上方法II得到產物，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率9%。H1-NMR(DMSO-c/e),S=1.2ppm(t,3H),3.35ppm(m,1H)，3.45ppm(m,1H),4.0-4.2ppm(m,3H)，5.19ppm(t,1H),5.9ppm(d,1H>，6.4ppm(s,1H),7.6ppm(d,2H),8.2ppm(d,2H),8.75ppm(d，1H).實施例29二碳酸(lR，2R)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙-1，3-二基酯二乙酯通過以上方法n得到粗產物，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率19%。H1-NMR(DMSO-cfe)，5=1.2ppm(m.6H),3.19ppm(s,3H),4.05-4.25ppm(m,6H),4.45ppm(m,1H),5.9ppm(d,1H),6.4ppm(s,1H>,7.6ppm(d,2H),7.9ppm(d，2H),8.95ppm(d,1H).實施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>碳酸(lR，2R)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-羥基-l-(4-(曱基磺酰基)苯基)丙酯乙酯通過以上方法II得到粗產物，得到標題產物，為白色泡沫狀物，收率20%。H，-NMR(DMSO-cfe),5=1.2ppm(t,3H)，3.2ppm(s，3H),3.35ppm(m,1H),3.45ppm(m,1H),4.0-4.2ppm(m，3H),5.19ppm(t,1H)，5.85ppm(d,1H),6.42ppm(s,1H),7.58ppm(d,2H),7.9ppm(d,2H),8.75ppm(d,1H).實施例31-35氟苯尼考節基碳酸酯前藥的實用性評價實施例31組合物的粘度下表4提供濃度相當于300mg/ml氟苯尼考(30%重量/體積)的選擇的氟苯尼考節基碳酸酯前藥給藥溶液的注射能力的評價。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>114+氟苯尼考248+100三醋精/苯曱醇/2-吡咯烷酮-4:2:1164±30.701214+氟苯尼考275+100三醋精/苯甲醇-2:1168±20.7213氟苯尼考300bN-曱基2-吡咯烷酮/丙二醇/聚乙二醇300233士21.00對應于35%C重量/體積)濃度的氟苯尼考的千基碳酸酯前藥的濃度b用每毫升300mg氟苯尼考、250mgN-甲基-2-吡咯烷酮、150mg丙二醇和適量聚乙二醇300的溶液制備的溶液c通過下述點滴注射器方法評價。討論為方便給予必需量的需要量的抗生素，苯丙醇或包含在苯丙醇前藥中的苯丙醇藥物的濃度通常必須高。由于苯丙醇類在注射制劑可接受的許多有機溶劑或溶劑混合物的溶解度有限，故為制備高濃度的氟苯尼考溶液可選擇的溶劑受到限制。因此，溶于有機溶劑或溶劑混合物的高濃度苯丙醇藥物溶液可變得很粘稠，難以通過注射器給藥。因此，笨丙醇,基碳酸酯前藥在更寬范圍的注射劑可接受的有機溶劑或溶劑混合物中的溶解能力為制備低粘性注射液的高濃度溶液提供潛力。表4顯示溶于有機溶劑的混合物實例的氟笨尼考節基碳酸酯前藥濃溶液的注射能力的對比，這些溶劑混合物通常是皮下或肌內注射給藥可接受的。制備含相當于Nuflo,'制劑濃度的氟苯尼考濃度(mg/mL)的氟苯尼考千1^碳酸酯測試溶液。通過"使注射器點滴"方法評價溶液的注射能力，其中在自由重力流動條件下，在15"下，測量由垂直放置的注射器流出的等體積的此類溶液的點滴時間(秒)。抽出5ml聚乙蜂一)欠'1"生';主射器(5mlLuer,Norm-JectZentrish/HenkeSaasWolfGMBH)的伸縮桿后，給注射器安裝一次性針頭(B-D81601PrecisionGlide/BentonDickinson&CO),從頂部將試驗溶液吸入注射器，按一式三份，記錄2mL(3ml與1ml之間的刻度)溶液自由流動必需的時間。通過用測量的市售Nuflo,制劑樣品(輸入號13)的點滴時間除試驗溶液(輸入號1-12)的點滴時間，計算相對于Nuflor⑧的注射能力。如表4中結果證明，含苯曱醇粘性稀釋劑的試驗溶液的注射能力具有的相對注射能力<1.00，因此好于Nuflo^'(30%重量/體積氟苯尼考的丙二醇/聚乙二醇300/2-曱基吡咯烷酮溶液)。由于它們較好的注射能力，這些溶液代表注射遞送氟苯尼考的更有利制劑。實施例2氟笨尼考千基碳酸酯的不含苯曱醇粘性稀釋劑的三醋精/2-吡咯烷酮-1/1溶液是唯一注射能力比Nuflor(輸入號5)的差的溶液。含濃度高于Nuflor(輸入號2;35%w/v對30%w/v)的氟苯尼考的實施例2氟苯尼考千基碳酸酯溶液也顯示較優注射能力。有意義的是，含相當于30%w/v混合形式的游離氟苯尼考和氟苯尼考千基碳酸酯前藥(輸入號1K12)的氟苯尼考溶液的溶液也顯示優于Nuflo,制劑的注射能力。實施例32熔點和水溶解度對比可由苯丙醇類碳酸酯前藥或苯丙醇類的千基碳酸酯前藥(苯丙醇類似物)得到的改良的物理化學性質對于得到需要的給予動物的有機溶劑基制劑的能力很重要。相對于母體苯丙醇類，苯丙醇節基碳酸酯前藥在某些有機溶劑或有機溶劑混合物中的高溶解度部分是因為此類碳酸酯前藥的熔點相對于母體藥物低。這些低熔點反映減少的碳酸酯前藥的晶格能，該能量是增加的溶解度的原因。在氟笨尼考前藥的各實施例中，可用晶體形式的氟苯尼考熔點對比見下表5。在某些治療應用中，用濃有機溶液皮下給予氟苯尼考，其中形成導致需要的藥物緩釋到循環中的定位藥物貯庫是已知的。在此類情況中，氟笨尼考在水性介質中的溶解度代表決定緩釋速度的重要因素之一。影響由皮下貯庫部位緩釋氟苯尼考的另一個重要因素是給藥溶液的濃度和制劑的溶劑組合物。除可用于可接受的氟苯尼考千基碳酸酯前藥制劑的更寬范圍溶劑外，這些前藥也允許寬范圍的水溶性。測量的多種氟苯尼考千基碳酸酯前藥的水溶解度見表5。這些前藥的溶解度范圍為略微低于至顯著低于氟苯尼考的溶解度。此類前藥的減少的水溶解度可用于在皮下貯庫部位控制前藥的溶出速度和可使母體藥物實現最佳緩釋。表5選擇的氟笨尼考-節基碳酸酯前藥的物理化學性質選擇的實施例的熔點和水溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>a-不結晶；將柱層析流分中的溶劑蒸發后，如果得到固體物質，則測量熔點。實施例33在有機溶劑(三醋精/苯甲醇2:1的混合物)中溶解度的對比下表6說明氟苯尼考等同物的溶解度，該溶解度是在用苯曱醇作為低粘性成分的實施例溶劑混合物三醋精/笨曱醇2:1(體積/體積)中用選擇的千基碳酸酯氟苯尼考前藥得到的。用千基碳酸酯氟苯尼考前藥得到需要的等于或大于30%(重量/體積)的濃度。氟苯尼考母體藥物不溶于三醋精/苯曱醇2:1(體積/體積)，濃度甚至低至10%(重量/體積)。有意義的是，當氟苯尼考的千基碳酸酯前藥也存在時，氟苯尼考在三醋精/苯曱醇2:1(體積/體積)中變得更易溶。275mg/ml的實施例14前藥和100mg/ml的氟苯尼考的組合溶于三醋精/苯曱醇2:1(體積/體積)，得到氟苯尼考的含量為30%(重量/體積)的穩定溶液(上表4,輸入號12)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>實施例34芐基碳酸酯前藥在體外i^釋放母體氟苯尼考作為游離母體藥物來源的母體藥物分子的前藥衍生物在體內有效作用的能力決定特定前藥的治療效用。可通過給予動物前藥后測量母體藥物的全身水平，確定在內源性酶的存在下前藥在體內釋放母體藥物的能力。可通過與動物全血、血漿或血清混合后測量母體藥物釋放，評價該體外釋放度。在體外與牛血清混合后，檢測選擇的氟苯尼考的千基碳酸酯前藥的氟苯尼考釋放。如下表7所示，試驗化合物顯示出有利的母體藥物釋放特性。實施例8和14化合物顯示出氟苯尼考在血清中的釋放速度最大。出現較高降解和釋放速度的氟苯尼考碳酸酯的親酯性更強的共同趨勢似乎在參加試驗的化合物中都存在。發現一個有意義的例外是實施例26(二-氟苯尼考碳酸酯)。200680053485.4說明書第64/70頁表7<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>BQL-低于定量限將50微升碳酸酯前藥貯備液(10mg/mL的DMSO溶液)力口入5mL供體牛血清，混合。按400孩i升等份試樣，將得到的溶液轉移到1.5mL塑料離心管中。將各塑料管放入37。C水浴中，溫育。在O、1、2、4、8和24小時取出樣品，加入400微升乙腈后，反應終止，快速攪拌30秒。通過在Eppendorf5415G上按14000rpm離心5分鐘，將沉淀除去。從澄清上清液中取樣，進行HPLC分析。用氟苯尼考的峰面積計算前藥的轉化率。H:PLC條件如下系統Agilent1100系歹寸柱VarianM.icrosorb-5|i，CI8,150mmx2.1mm柱溫30°C流速0.5mL/min進樣體積40(il有機溶液乙腈水溶液0.1%甲酸的水溶液運4亍時間20min梯度如下時間(mm)有機溶液％0515401740185當在體外用血清酶處理后，表7中給出的選擇的前藥在牛血清中的穩定性的試驗結果證明氟苯尼考的千基碳酸酯釋放母體藥物。這些結果提供了氟苯尼考的千基碳酸酯是存在于牛血清中的水解酶的底物的{正據。實施例35芐基碳酸酯前藥在體內釋放母體氟苯尼考給予前藥后，如下測定活性抗生素的體內藥代動力學特性1.用兩種不同的動物證實活性抗生素的體內釋放通過靜脈內("IV")途徑給予大鼠和牛患者實施例18前藥化合物，然后測定隨時間采集的血漿中的氟苯尼考濃度。下表8數據說明IV給予大鼠和牛實施例18前藥化合物后，得到的氟苯尼考血漿水平。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>2.通過不同途徑給予前藥后，由前藥釋放的活性抗生素下表9數據說明通過兩種不同途徑即IV和皮下("SC")給予實施例2前藥化合物后得到的氟苯尼考的血漿水平。表9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>4.活性部分的釋放時間a.下表11和12的數據證明給予不同種動物實施例2前藥化合物后，在不到半小時內釋放的活性抗生素(氟笨尼考)。表ll通過IV途徑，按20mg/kg給予大鼠<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>b.下表13和14的數據證明當通過IV和SC途徑給予牛后，實施例2前藥化合物迅速釋放活性抗生素。表13通過SC途徑，按48mg/kg給予牛<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>5.制劑的效果苯丙醇碳酸酯前藥的三醋精/笨曱醇制劑的優點通過給予三醋精/苯曱醇(2::1重量/體積比例)制劑和給予三醋精/2-他咯烷酮(2:l重量/體積比例)制劑，比較實施例2化合物的釋放動力學。用牛(11=3)進行研究。按20mg/kg劑量，用三醋精/2-吡咯烷酮，SC給予實施例2化合物后的平均AUCY直為42.6hr'mg/L。按40mg/kg劑量，用三醋精/苯曱醇，SC給予實施例2化合物后的平均AUC值為152.1hrmg/L。因為用于兩個研究的劑量不同，所以計算劑量歸一化的值，三醋精/2-吡咯烷酮和三醋精/苯曱醇的值分別為2J3hr/L(42.6/20)和3.8hr/L(152.1/40)。6.皮下給予實施例2千基碳酸酯前藥后，氟苯尼考在牛中的生物利用度計算實施例2化合物的藥代動力學數據活性部分(氟苯尼考)的總平均AUC=152.11hr.mg/L實施例2化合物的總平均AUC=38.04,它又等于30.43hr.mg/L氟苯尼考等同物一旦從SC部位吸收，83.5%MC-9148轉化為氟苯尼考。實施例2化合物的效力研究SC給予患自然發生的牛呼吸疾病(BRD)的牛后，將單劑量的Nuflor(Schering-PloughAnimalI-Iealth)與單劑量的實施例2前藥化合物的療效進行對比。結果如下表15<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>*300mg/ml氟苯尼考**相當于40mg/kg氟苯尼考***鹽水處理動物石開究在第3天中斷，因為疾病癥狀無改善。總之，觀察到實施例2前藥釋放的氟苯尼考的效力可與市場品牌的氟苯尼考(Nuflor⑧)相比。結論因此可以意識到，本發明提供新的苯丙醇抗生素前藥和它們在動物或人中治療或預防細菌感染的z使用方法。盡管用某些實施方案和實施例闡述了本發明，但在不偏離本發明范圍的前提下，可對所示實施方案和實施例進行改變對本領域技術人員而言是顯而易見的。權利要求1.一種式I苯丙醇碳酸酯或其溶劑合物式I其中R1選自和R2選自二氯甲基、二氟甲基、氯氟甲基、氯代甲基和甲基，R3選自羥甲基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基和CH2O-C(O)O-R5，R4和R5獨立選自取代的或未取代的C1-10直鏈、支鏈或環狀烷基；取代的或未取代的C1-10烷氧基烷基；C1-10芳基；C1-10芳基烷基；取代的或未取代的C1-10直鏈、支鏈或環烯基。2.權利要求].的苯丙醇碳酸酯，其中當R,為N02時，Rj不為CH20-C(0)0-R5。3.權利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R4和Rs獨立選自曱J^、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-甲基-2-曱氧基-乙基、環丙基-甲基、環戊基-曱基、環己基-曱基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3，7-二曱基辛-6-烯基、芐基、2-曱基-芐基、3-曱基-芐基、4-甲基-芐基、2-甲氧基-千基、3-曱氧基-節基、4-甲氧基-卡基、曱基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-曱氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-甲氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-節基、3-曱氧基羰基-千基、4-曱氧基羰基-芐基、1-乙氧基羰基-乙基、1-甲氧基羰基-乙基、苯基、4-甲基-苯基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-曱氧基羰基-苯基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。4.權利要求3的苯丙醇碳酸酯，其中R4和Rs獨立被選自以下的部分取代曱基、曱氧基、羧基、烷氧羰基和酰氧基。5.權利要求3的苯丙醇碳酸酯，其中f^選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R2為二氯曱基或二氟甲基，且R3選自羥曱基、氟代曱基和CH20-C(0)0-R5。6.權利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R,為CH3S02，R2》CHC12,且R3為CH2F。7.權利要求6的氟苯尼考碳酸酯，其中R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、1-乙基-丙基、3-曱基-丙-2-烯基、2-曱氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-曱基-2-曱氧基-乙基、環丙基-甲基、環戊基-曱基、環己基-曱基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3,7-二曱基辛-6-烯基、芐基、2-甲基-千基、3-曱基-芐基、4-甲基-芐基、2-甲氧基-千基、3-曱氧基-千基、4-曱氣基-千基、甲基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-甲氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-甲氧基羰基-丁基、2-曱氧基羰基-芐基、3-曱氧基羰基-芐基、4-曱氧基羰基-芐基、1-乙氧基羰基-乙基、l,曱氧基羰基-乙基、苯基、4-甲基-笨基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-苯基、4-甲氧基羰基-笨基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。8.權利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R3為CH2F。9.權利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R,為CH3S02或N02，R2為CHC12,R3為OH,且R4為乙基。10.權利要求1的苯丙醇碳酸酯，其中R,為CH3S04N02,R2為CHC12,R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>且R4為乙基。11.權利要求1的笨丙醇碳酸酯，所述碳酸酯選自12.權利要求1的苯丙醇碳酸酯，所迷碳酸酯選自表2中列舉的化合物。13.—種苯丙醇碳酸酯，所述碳酸酯包括式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中a、c和e是獨立在0-4數值范圍的整數，b和d是獨立在0-2數值范圍的整數，條件是整數a、b、c、d和e的和在2-8的數值范圍，Rs,和R52獨立選自H、甲基、羥基、甲氧基和乙酰氧基。14.權利要求13的化合物，其中a、b、c、d和e的和的數值范圍為2-4。15.權利要求13的化合物,其中R,為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>16.權利要求13的化合物，所述化合物具有選自以下的結構17.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權利要求1的苯丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑。18.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權利要求13的苯丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑。19.一種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權利要求6的笨丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑。20.權利要求17的藥用組合物，所述組合物還包含氟尼辛。21.權利要求20的藥用組合物，所述組合物還包含相應的苯丙醇，其中所述相應的苯丙醇是與所述笨丙醇碳酸酯在體內釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。22.權利要求19的藥用組合物，所述組合物還包含氟尼辛。23.權利要求18的藥用組合物，所述組合物還包含氟尼辛。24.權利要求23的藥用組合物，所述組合物還包含相應的苯丙醇，其中所述相應的苯丙醇是與所述苯丙醇碳酸酯在體內釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。25.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權利要求1的苯丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑，并含有相應的苯丙醇，其中所述相應的苯丙醇是與所述苯丙醇碳酸酯在體內釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。26.—種藥用組合物，所述組合物含有有效量的權利要求13的苯丙醇碳酸酯以及藥學上可接受的賦形劑或溶劑，并含有相應的苯丙醇，其中所述相應的笨丙醇是與所述苯丙醇碳酸酯在體內釋放的苯丙醇相同的苯丙醇。27.權利要求]7的藥用組合物，所述組合物還包含至少一種其它治療藥物。28.權利要求18的藥用組合物，所述組合物還包含至少一種其它治療藥物。29.權利要求17的藥用組合物，所述組合物還包含氟苯尼考。30.權利要求18的藥用組合物，所述組合物還包含氟苯尼考。31.權利要求27的藥用組合物，其中所述其它治療藥物是抗生素化合物。32.權利要求28的藥用組合物，其中所述其它治療藥物是抗生素化合物。33.權利要求3的藥用組合物，其中所述抗生素化合物是阿弗菌素，所述阿弗菌素選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、因滅汀、依立諾克丁、莫昔克丁、米爾倍霉素及其組合。34.—種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1的苯丙醇碳酸酯和組合應用的式III苯丙醇化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中式I苯丙醇碳酸酯和式111苯丙醇按50::1-1:50重量的比例存在，其中為CH3S02，R2為CHC12,且R3為OH或F。35.權利要求17的藥用組合物，其中所述苯丙醇碳酸酯占所述組合物的重量約80%-約5%。36.權利要求33的藥用組合物，其中所述阿弗菌素化合物存在的量為約0.03%w/v-約20%w/v。37.權利要求33的藥用組合物，所述組合物還包含殺吸蟲劑。38.權利要求n的藥用組合物，其中所述溶劑包含至少一種藥學上可接受的醇。39.權利要求38的藥用組合物，其中所述醇為苯曱醇。40.權利要求38的藥用組合物，其中所述組合物的所述醇含量為所述組合物重量的約5%-約98%。41.權利要求38的藥用組合物，其中所述組合物的所述醇含量為約20%-約45%重量。42.—種在有需要的動物中治療或預防疾病或病癥的方法，所述方法包括給予藥物有效量的權利要求1的苯丙醇碳酸酯。43.—種在有需要的動物中治療或預防疾病或病癥的方法，所述方法包括給予藥物有效量的權利要求:13的苯丙醇碳酸酯。44.權利要求42的方法，其中所述苯丙醇碳酸酯給予的量按動物重量計為約1-約150mg/kg。45.權利要求42的方法，其中所述動物是哺乳動物、鳥類動物、魚、爬行動物或無脊推動物。46.權利要求42的方法，其中在給予所述苯丙醇碳酸酯之前、之后或同時，給予有需要的動物至少一種其它治療藥物。47.權利要求42的方法，其中所述其它藥物是抗生素化合物。48.權利要求47的方法，其中所述抗生素化合物是阿弗菌素，所述阿弗菌素選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、因滅汀、依立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素。49.一種在有需要的動物中治療或預防疾病或病癥的方法，所述方法包括給予藥物有效量的化合物，所述化合物選自實施例1-30的化合物及其組合。50.—種合成權利要求1的化合物的方法，所述方法包括在合適的溶劑中使苯丙醇化合物與相應的氯曱酸酯反應。51.權利要求50的方法，其中所述溶劑選自氯化溶劑、酯溶劑、聚醚溶劑、曱醛縮醛醚、環醚、酮、混合醚-酯溶劑和二甘醇醚。52.權利要求50的方法，其中所述溶劑包括四氫呋喃。53.權利要求50的方法，其中在催化劑的存在下進行所述反應。54.權利要求53的方法，其中所述催化劑選自4-二甲基氨基-他咬、4-甲基吡咬、吡。定及其組合。55.權利要求50的方法，其中在酸清除劑的存在下進行所述反應。56，權利要求55的方法，其中所述酸清除劑選自三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及其組合。57.權利要求50的方法，其中所述氯曱酸酯是其中R4選自曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十八烷基、2-曱基-丁基、l-乙基-丙基、3-曱基-丙烯-2-基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、2-丙氧基-乙基、2-丁氧基-乙基、l-甲基-2-甲氧基-乙基、環丙基-曱基、環戊基-曱基、環己基-曱基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、3，7-二甲基辛-6-基、芐基、2-曱基-芐基、3-曱基-芐基、4-甲基-芐基、2-曱氧基-千基、3-甲氧基--節基、4-曱氧基-芐基、曱基-2-呋喃基、2-(曱氧基-乙氧基)-乙基、2-(乙氧基-乙氧基)-乙基、2-[2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-[2-(乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-(羥基-乙氧基)-乙基、2-[2-(羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙基、2-乙酰氧基-乙基、2-(乙酰氧基-乙氧基)-乙基、3-乙酰氧基-丙基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、4-羧基-丁基、2-甲氧基羰基-乙基、3-曱氧基羰基-丙基、4-曱氧基羰基-丁基、2-甲氧基羰基-芐基、3-曱氧基羰基-千基、4-曱氧基羰基-節基、1-乙氧基羰基-乙基、l-曱氧基羰基-乙基、苯基、4-甲基-苯基、4-曱氧基-苯基、4-羧基-苯基、2-羧基-笨基、4-曱氧基羰基-苯基、2-曱氧基羰基-苯基和4-乙酰氨基-苯基。58.權利要求50的方法，其中所述苯丙醇化合物具有以下結構其中Ri選自Y<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>和、其中R2選自二氯曱基、二氟曱基、氯氟曱基、氯代曱基和甲基。59.權利要求50的方法，其中在反應期間，相對于所述苯丙醇化合物所述氯曱酸酯摩爾過量存在。60.—種合成權利要求13的化合物的方法，所述方法包括在合適的溶劑中使苯丙醇化合物與相應的雙氯曱酸酯反應，其中相對于所述氯曱酸酯，所述苯丙醇化合物摩爾過量存在。61.權利要求60的方法，其中所述苯丙醇是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>且R2選自二氯曱基、二氟曱基、氯氟曱基、氯代曱基和曱基。H2N、AOO且所述雙氯曱酸酯曰疋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri選自全文摘要本發明涉及式I和II苯丙醇化合物的碳酸酯衍生物，其中變量定義同權利要求書，這些衍生物具有抗生素前藥的有用性質；以及制備和使用這些化合物的方法。文檔編號A61P31/00GK101389597SQ200680053485公開日2009年3月18日申請日期2006年12月20日優先權日2005年12月29日發明者C·S·西利,D·E·史崔特,R·D·賽門斯,T·W·葛林卡,章傑森申請人:謝爾英·普勞有限公司