專利名稱：：一種含有硫辛酸和甲鈷胺的藥用組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以硫辛酸和甲鈷胺為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景硫辛酸被大量用于治療糖尿病的神經(jīng)病變上。離體試驗顯示本品可以降低神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化現(xiàn)象，本品可能阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉(zhuǎn)化成為山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神經(jīng)病變。硫辛酸無論在水溶性基質(zhì)中或油溶性基質(zhì)中均為強力抗氧化劑。無論是硫辛酸或其還原形態(tài)的雙氫硫辛酸均能發(fā)揮抗氧化作用。它們能夠直接或間接地促使維生素C及維生素E的再生作用。研究表明，硫辛酸可增加細胞內(nèi)谷胱甘肽及輔酶Q1Q的水平。硫辛酸可以螯合某些金屬離子(如銅、錳、鋅)形成穩(wěn)定螯合體。在動物模型中，證明可以保護砷中毒并可以減輕鉻中毒后的肝毒性。離體試驗中，亦發(fā)現(xiàn)可由腎切片中螯合汞離子。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)本品比氰鈷胺易于進入神經(jīng)元細胞器，參與腦細胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成，促進葉酸的利用和核酸代謝，且促進核酸和蛋白質(zhì)合成作用較氰鈷胺強。本品能促進軸突運輸功能和軸突再生，使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)軸突骨架蛋白的運輸正常化，對藥物引起的神經(jīng)退變具有抑制作用，如阿霉素、丙烯酰胺、長春新堿引起的神經(jīng)退變及自發(fā)髙血壓大鼠神經(jīng)疾病等。在大鼠組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)本品可以促進卵磷脂合成和神經(jīng)元髓鞘形成。甲鈷胺能使延遲的神經(jīng)突觸傳遞和神經(jīng)遞質(zhì)減少恢復(fù)正常，通過提髙神經(jīng)纖維興奮性恢復(fù)終板電位誘導(dǎo)，能使飼以膽堿缺乏飼料的大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿恢復(fù)到正常水平。本發(fā)明所述的復(fù)方系由兩類藥物組成，用于糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常，其療效確切，使用安全方便。通過檢索，未見有關(guān)復(fù)方硫辛酸及甲鈷胺的相關(guān)文獻和專利報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供了一種以硫辛酸和甲鈷胺為活性成分的藥用組合物，其特征在于，它是以硫辛酸和甲鈷胺形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。本發(fā)明所描述的藥用組合物有多種給藥途徑，具體說是胃腸道給藥和靜脈給藥，兩種不同的給藥途具有相同的適應(yīng)癥。但是這種給藥途徑是根據(jù)病情而定的。而且口服和靜脈給藥時單位劑量是不同的，這種不同也是根據(jù)臨床治療需要所確定的。本發(fā)明描述胃腸道給藥時，涉及該復(fù)方的口服制劑，這些口服制劑包括但不僅限于片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混懸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、泡騰片、泡騰顆粒劑等任何各種口服制劑。本發(fā)明描述靜脈給藥時，涉及該復(fù)方的可供靜脈注射的制劑。包括但不限于注射液、輸液、凍干粉等各類注射劑型。本發(fā)明描述的復(fù)方藥用組合物，當它是口服制劑時，硫辛酸的的單位制劑含量為25mg400mg。優(yōu)選為100mg。甲鈷胺的單位制劑含量為100mcg2000mcg。優(yōu)選為500邁cg。硫辛酸和甲鈷胺的單位復(fù)方組合特別優(yōu)選為100mg+500nicg。本發(fā)明描述的復(fù)方藥用組合物，當它是注射制劑時，硫辛酸的單位制劑含量為100mg1200mg。優(yōu)選為600mg。甲鈷胺的單位制劑含量為100mcg2000mcg。優(yōu)選為500mcg。硫辛酸和甲鈷胺的單位復(fù)方組合特別優(yōu)選為600mg+500邁cg。本發(fā)明還提供了以下藥理實驗，以進一步說明本發(fā)明組合物的作用及適用性1.實驗方法STZ大鼠模型及分組大鼠禁食16h,鏈脲佐菌素溶于O.lmol/L檸檬酸緩沖液(pH4.5)配成1%的溶液，以6570mg/kg劑量給大鼠腹腔注射，72h后眼眶取血，測定血糖，選擇血糖在16mmol/L以上的模型動物平行分組。對照組僅給予檸檬酸緩沖液平行進行實驗。實驗分為5組對照組、模型組、硫辛酸組(200mg/kg)、甲鈷胺組(l.Omg/kg)、硫辛酸+甲鈷胺復(fù)方組(200邁g/kg+l.0mg/kg)。藥物以O(shè).5%CMC.Na溶液配制成適當濃度的混懸液，以lml纟100g每天一次灌胃給藥，連續(xù)給藥8周。模型組、對照組用CMC.Na溶液灌胃。2.觀察指標-2.1—般指標觀察動態(tài)監(jiān)測動物體重、尾靜脈取血，血糖儀監(jiān)測血糖。每23周測定一次。8周時頸總動脈取血，測定糖化血清蛋白及糖化血紅蛋白含量。2.2痛閾測定機械擠壓大鼠尾部一定部位而產(chǎn)生大鼠嘶叫，測定此壓力大小作為機械刺激痛閾。每2周測定一次。2.3坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)測定將清醒大鼠俯臥位固定，刺激電極置于股骨大粗隆與坐骨結(jié)節(jié)之間坐骨神經(jīng)傳出部位，記錄電極置于踝關(guān)節(jié)坐骨神經(jīng)經(jīng)過處，刺激電極和記錄電極均采用針電極。參考電極為針電極，置于刺激電極和記錄電極之間的皮下，與記錄電極相距l(xiāng)cm。用單脈沖方波刺激'波寬O.1ins，刺激強度l.2倍閾值。每兩個剌激之間間隔5s以上。計算機記錄刺激神經(jīng)開始到記錄電極處肌肉出現(xiàn)誘發(fā)電位的時間，此時間即為潛伏期。觀!l定刺激電極到記錄電極之間的距離。代人公式MNCV(m/s)-刺激電極與記錄電極間的距離/潛伏期。3.統(tǒng)計方法采用單因素方差分析進行組間比較。4.結(jié)果4.1對STZ大鼠體重及血糖、糖化血清蛋白和糖化血紅蛋白含量的影響造模前各組動物體重均無明顯性差異，造模后各造模組動物血糖也無明顯性差別；從造模后2周開始,模型組動物體重明顯低于對照組。試驗期間模型組血糖一直明顯高于對照組，硫辛酸和硫辛酸+甲鉆胺復(fù)方組均表現(xiàn)出降血糖作用，甲鈷胺組則未表現(xiàn)出降血糖作用。8周時，糖化血清蛋白和糖化血紅蛋白含量比較見表l。模型組和各治療組大鼠糖化糖化血清蛋白和血紅蛋白含量較對照組顯著性升高(P〈0.01)，硫辛酸+甲鈷胺復(fù)方組的糖化血清蛋白和血紅蛋白含量較其他治療組降低顯著(*P<0.05)。表l8周時糖化血清蛋白和糖化血紅蛋白含量<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>4.2對STZ大鼠尾機械刺激痛閾的影響從造模后第4周開始，與對照組相比，模型組大鼠機械剌激痛閾值明顯性降低(P〈0.01),各給藥組均表現(xiàn)出一定的對抗作用，硫辛酸+甲鈷胺聯(lián)合用藥組較硫辛酸和甲鈷胺效果明顯(*P<0.05)(見表2)。表2大鼠8周內(nèi)機械刺激痛閾值變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>4.3對STZ大鼠坐骨神經(jīng)MNCV的影響從造模兩周開始，模型組大鼠坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組明顯減慢，各給藥組則對這種傳導(dǎo)速度減慢均具有明顯性改善作用；硫辛酸+甲鈷胺聯(lián)合用藥組效果明顯(表3)。表3STZ大鼠坐骨神經(jīng)MNCV的影響組別劑量2w4w6w8w對照組50.61±3.5653.36±4.1253.26±3.1254.14±1.63模型組44.36±3.0242.36±2.6940.23±2.3743.27±1.97硫辛酸組200mg/kg46.32±3.0147.36±2.1349.36±2.8451.32±2.97甲鈷胺組1.0mg/kg47.39±4.1247.62±3.0248.36±2.4550.16±3.16硫辛酸+甲鈷胺復(fù)方組200mg/kg+1.0mg/kg48.36±2.1349.36±2.0552.33±2.6353.26±2.63綜上所述硫辛酸+甲鈷胺的復(fù)方制劑相比硫辛酸和甲鈷胺的單方制劑，能更有效的緩解糖尿病大鼠機械剌激痛閾的降低和神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，能有效的改善糖尿病大鼠的神經(jīng)癥狀。此外硫辛酸+甲鈷胺的復(fù)方制劑還起到一定的降血糖的作用，所以此復(fù)方制劑適用于糖尿病神經(jīng)病變的治療。具體實施方式通過以下實例來對本發(fā)明的硫辛酸和甲鈷胺制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例l硫辛酸和甲鈷胺片劑處方組分用量硫辛酸100g甲鈷胺0.5g微晶纖維素90gCMS-Na5g微粉硅膠4.5g共制成1000片制備方法:將硫辛酸、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，加入甲鈷胺使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50X:干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na，混合均勾后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。在上述操作中應(yīng)注意避光。實施例2:硫辛酸和甲鈷胺膠囊劑<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>甲鈷胺0.5g淀粉10g硬脂酸鎂10g制備方法將硫辛酸均過80目篩，與淀粉混合均勻后，備用；另取50%乙醇溶液適量，加入甲鈷胺使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50X:干彈，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠襄。以上步驟應(yīng)嚴格避光處理。實施例3:硫辛酸和甲鈷胺軟膠襄劑處方組分用量硫辛酸100g甲鈷胺0.5gPEG400300g丙二醇20g制備方法將甲鈷胺、硫辛酸溶解于PEG400中，加入丙二醇，充分攪拌均勻，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，即可。實施例4:硫辛酸和甲鈷胺滴丸劑處方組分用量硫辛酸100g甲鈷胺0.5gPEG6000lOOg硬脂酸30gg制備方法將PEG6000、硬脂酸混合均勻后加熱至約80C，使之完全熔融，加入硫辛酸、甲鈷胺，使之融化,80'C保溫，冷卻劑為一5'C二甲基硅油，調(diào)節(jié)滴頭大小，控制每粒滴丸重約230mg，滴制，過濾，干燥，即可。實施例5:硫辛酸和甲鈷胺口腔崩解片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法:將硫辛酸過80目篩，與木糖醇、微晶纖維素混合均勻，備用；另取50%乙醇溶液適量，加入甲鈷胺使溶解，用此溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，50t:干燥，20目篩整粒，將阿斯巴甜、桔子香精、PPVP混合均勻，壓片，即可。實施例5:硫辛酸和甲鈷胺注射液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法:將氨丁三醇、亞硫酸鈉溶解于約12000ml注射用水中，加入硫辛酸，攪拌使溶解完全；另取注射用水約5000ml，加入甲鈷胺使之溶解完全;兩液合并，混合均勻，加入0.1%活性炭吸附60匸吸附30min,,0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，每支20ml，髙壓滅菌，即得。實施例6:硫辛酸和甲鈷胺凍干粉針劑處方組分用量硫辛酸600g甲鈷胺0.5g亞硫酸鈉100g氨丁三醇100ml甘露醇5O0g注射用水加至10000ml共制成1000支制備方法將氨丁三醇、亞硫酸鈉、甘露醇溶解于約6000ml注射用水中，加入硫辛酸，攪拌使溶解完全；另取注射用水約2000ml,加入甲鈷胺使之溶解完全；兩液合并，混合均勻，加入0.1%活性炭吸附60'C吸附30min，，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，每支10ml，藥液置于凍干箱，冷凍36小時，使溫度下降至一35一75'C;第一次升華6~18小時，溫度上升至一5'C左右；第二次升華2~8小時，溫度上升至2550"，真空壓蓋后取出，即得。權(quán)利要求1.本發(fā)明為一種以硫辛酸和甲鈷胺為活性成分的藥用組合物，其特征在于，它是硫辛酸和甲鈷胺形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。2.本發(fā)明1所述的藥用組合物，其特征在于，可以是口服制劑，也可以是供靜脈給藥的注射劑型。3.本發(fā)明2所述的口服制劑，其特征在于，可以是片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混懸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、泡騰片、泡騰顆粒劑等任何各種口服制劑。4.本發(fā)明2所述的注射制劑，其特征在于，可以'是注射液、輸液、凍干粉等任何供靜脈注射用的制劑。5.如權(quán)利要求12所述的口服藥用組合物，其特征在于，所述的硫辛酸的單位制劑含量為25mg400mg。優(yōu)選為100mg。6.如權(quán)利要求12所述的口服藥用組合物，其特征在于，所述的甲鈷胺的單位制劑含量為100mcg2000mcg,,優(yōu)選為500mcg。7.如權(quán)利要求12所述的口服藥用組合物，其特征在于，所述的硫辛酸和甲鈷胺的單位復(fù)方組合特別優(yōu)選為100mg+500mcg。8.如權(quán)利要求1~2所述的供靜脈注射的藥用組合物，其特征在于，所述的硫辛酸的單位制劑含量為100邁g1200mg。優(yōu)選為600mg。9.如權(quán)利要求12所述的供靜脈注射的藥用組合物，其特征在于，所述的甲鈷胺的單位制劑含量為100mcg'2000mcg。優(yōu)選為500mcg。10.如權(quán)利要求12所述的供靜脈注射的藥用組合物，其特征在于，所述的硫辛酸和甲鈷胺的單位復(fù)方組合特別優(yōu)選為600mg+500mcg。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有硫辛酸和甲鈷胺的藥用組合物及其制備方法、用途。它是以硫辛酸和甲鈷胺為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，可用于糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常的治療。本發(fā)明以硫辛酸和甲鈷胺為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混懸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、泡騰片、泡騰顆粒劑等任何各種口服制劑及注射液、凍干粉等任何供靜脈注射用的制劑。文檔編號A61P25/00GK101234104SQ20081005581公開日2008年8月6日申請日期2008年1月9日優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日發(fā)明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司