專利名稱：：一種用于治療高血壓的新組方的緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于治療高血壓的新組方的緩釋制劑及其制備方法，屬于醫藥
技術領域：
。技術背景美托洛爾屬于選擇性ei受體阻滯劑，可阻斷心肌ei受體，減慢心率，抑制心臟收縮力和房室傳導,使心輸出量和循環血流量減少，心肌耗氧縶降低；還可減少腎素及醛固酮分泌，使血管張力下降，血容量減少和血壓下降。可wJ丁-治療高血壓和心絞痛，減少心肌梗塞的發生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一項研究證實了美托洛爾緩釋片治療高血壓療效。方法38例哈漢兩族高血壓病患者服用美托洛爾緩釋片4周，其中23例繼續服用12周。結果總有效率為84.2%,以哈族高血壓療效86.3%,漢族高血壓為81.2%。結論美托洛爾緩釋片對哈漢兩族均有明顯降壓作用，并能維持24h藥效，且口服簡便，副作用小。所以美托洛爾是一種治療安全有效.可長期服用，的一種比較理想的降壓藥。血管緊張素II受體拮抗劑,是繼血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)之后的對高血壓、動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病腎病等具有良好作ffl的新一類作用于腎素-血管緊張素系統(RAS)的重要藥物。它作用于RAS的末端受體水平，更充分、更直接、更具選擇性地阻斷ARS,且不具有干咳、血管神經性水腫等副作用。隨著ATIIRa類藥物的不斷涌現，臨床應用日趨廣泛，已被世界衛生組織和國際髙血壓聯盟列為六大類抗高血壓藥物之一。常用的血管緊張素I受體拮抗劑有氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、埃普沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦。美托洛爾及血管緊張素II受體拮抗劑均可以用于治療高血壓，它們分別以不同的作用位點及方式來間接或直接的起到降壓的作用，臨床上醫生可以根據需要選擇適當的血管緊張素II受體拮抗劑與美托洛爾聯合應用，以起到相互協同的作用，但往往由于劑量掌握不準，會給患者帶來不適，或者達不到理想的降壓效果。如果按照科學的配比將兩種藥物制成復方制劑來應用，將會大大提高美托洛爾及血管緊張素II受體拮抗劑的降壓作用。
發明內容本發明所描述的技術涉及醫藥領域，具體是指一種含有心臟選擇性ei受體阻滯劑美托洛爾和一種血管緊張素n受體拮抗劑的緩釋制劑。該制劑經過科學設計，速效長效兼備，明顯減少病人服用次數，方便使用。所描述的心臟選擇性ei受體阻滯劑美托洛爾，可以是美托洛爾為活性成分的各種酸根的鹽類，如鹽酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等所述的活性成分美托洛爾可以是左旋光學異構體、左旋光學異構體及消旋體。所描述的血管緊張素n受體拮抗劑，包括但不僅限于厄貝沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、纈沙坦、依件羅沙坦、氯沙坦鄰活性成分，他們可以以酯類或鹽類的形式存在所描述的治療高血壓的新組方，包括但不僅限于以下組合美托洛爾+厄貝沙坦、美托洛爾+奧美沙坦、美托洛爾+坎地沙坦酯、美托洛爾+替米沙坦、美托洛爾+纈沙坦、美托洛爾+依普羅沙坦、美托洛爾+氯沙坦鉀。所描述的新組方中，美托洛爾的單位劑量為100mg(以活性成分計)厄貝沙坦的單位劑量為0.075g0.6g,優選為0.15g~0.30g;奧美沙坦酯的單位劑量為10mg80rag，優選為20mg40mg:坎地沙坦酯的單位劑量為l~24mg,優選為412mg;替米沙坦的單位劑量為10~80mg,優選為20~40mg;纈沙坦的單位劑量為20240mg，優選為80160mg;依普羅沙坦的單位劑量為200800mg，優選為600mg:氯沙坦鉀的單位劑量為25100mg，優選為50mg該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中心臟選擇性ei受體阻滯劑美托洛爾為緩釋部分，血管緊張素"受體拮抗劑為速釋部分。其中美托洛爾緩釋部分，在體外溶出度試驗中，美托洛爾第1小時溶山釋放2545%,第4小時釋放4575%,第8小時釋放75%以上。血管緊張素II受體拮抗劑速釋部分，在模擬人工胃液的環境中，藥物在體45分鐘即可溶出大于75%。本發明所述的緩釋基質，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M,聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴兩棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個或兩個以上。本發明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、RLIOO、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個或幾個的混合物。在緩釋包衣配方中，必耍時還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。以上所描述的緩釋制劑，每日服用一次，用于治療各種類型的髙血壓癥狀。以下藥理實驗進一步說明了本發明的療效1.實驗方法取健康雄性SD大鼠50只，適應性喂養l周后.以肪P—l大鼠血壓儀測基礎血壓。術前晚禁食12h。次晨在3%戊巴比妥鈉30mg/kg腹腔注射麻醉下，于腹正中偏左約O.5cm處打開腹腔，以兩支無菌棉簽小心分離、暴露左腎。找到左腎動脈后，將左腎動脈與左腎靜脈稍作分離，用小圓針帶l號絲線從腎動、靜脈之間穿過，在腎動脈上沿其長軸置一4號去尖針頭，絲線結扎腎動脈后，抽去針頭。腹腔內給予新鮮配制的青每素液10萬單位/只預防感染，逐層關腹。術畢，置干凈籠內飼養。手術過程中腹腔臟器不移出腹腔外，右側腎臟未觸及。造模4w后凡血壓比處理前高2.66kPa(大于正常血壓3個標準差值)以上，且高于15.30kPa者確定為髙血壓疾病模型形成。將造模成功的大鼠按血壓高低隨機分成復方美托洛爾組(美托洛爾與纈沙坦的配比為100:80，0.36g/kg)、美托洛爾組(0.2g/kg)、纈沙坦組(0.16g/kg)、空白模型組，假手術組共5組。假手術組和空白模型組以lml/100g體重生理鹽水灌胃，其余3組灌胃給以相應藥物，藥物均以生理鹽水配制，灌胃容積為lml/100g體重，連續給藥4周。在干燥、通風、安靜的環境中。RBP—l大鼠血壓儀預熱后，將大鼠置恒溫加熱箱中預熱1015min后，測取收縮壓、心率，每個時點測3次，取均數。血壓、心率測定在以下時點進行手術前、手術后第4周末、給藥后第l、2、3、4周末。給藥后的血壓測定應在給藥后2h開始進行。2.統計學處理采用SPSS軟件進行統計學分析，實驗結果均用元3T土s表示，多絎均數比較采用ANOVA方差分析，組間比較用q檢驗。P《0.05為差異有顯著性意義。3結果復方美托洛爾組對血壓的影響術后4周，較假手術組明顯升高。復方美托洛爾和單方美托洛爾、纈沙坦均具有明顯的降ra果，但復方美托洛爾的降壓作用顯著，復方美托洛爾灌胃l周后，血壓開始下降至連續給藥4周末(P〈0.01或P〈0.05)。見表l。表1復方美托洛爾對腎性高血壓大鼠血壓的影響"Tx士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>與假手術組比較厶PO.01:與空白模型組比較，P切.05,OP<0.05，#P<0.05;與復方美托洛爾組比較OP《.05，ttPO.05:與綴沙坦組比較OP>0.05.具體實施方式通過以下實例來對本發明的復方鹽酸氨溴索脫羧氯雷他定緩釋制劑及其制備方法做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1復方酒石酸美托洛爾依普羅沙坦雙層緩釋片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>EC20g乳糖30g80%乙醇溶液適景微晶纖維素200g純化水適it滑石粉適量共制成1000片制備方法將酒石酸美托洛爾過IOO目篩，HPMC-15M、EC、乳糖過60目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，40"C干燥，16目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將依普羅沙坦與微晶纖維素混合均勻，用純化水制軟材，同法制備成大小基本一致的速釋顆粒。先后按比例稱取以上兩種顆粒，制成雙層緩釋片。實施例2復方酒石酸美托洛爾厄貝沙坦雙層緩釋片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法:將酒石酸美托洛爾過100目篩，HPMC-15M、HPMC-100M、蔗糖過60目篩，原輔料混合均勻后用80%乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，40TC干燥，16目篩整粒，加入部分微粉硅膠混合均勻，備用；另將厄貝沙坦與一水乳糖混合均勻，用純化水制軟材，同法制備成大小基本一致的速釋顆粒。先后按比例稱取以上兩種顆粒，制成雙層緩釋片。實施例3復方酒石酸美托洛爾坎地沙坦酯薄膜衣緩釋片酒石酸美托洛爾片芯處方組分含S酒石酸美托洛爾100g微晶纖維素250g乳糖75g純化水適量共制成1000片含坎地沙坦酯的包衣處方組分含量坎地沙坦酯4g乙基纖維素12g丙烯酸樹脂RS10015g吐溫~802g滑石粉4g無水乙醇溶液400ml制備方法將酒石酸美托洛爾過IOOS篩，微晶纖維素、乳糖過60目篩，原輔料混合均勻后用水適量制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整化壓片，備用；將乙基纖維素、丙烯酸樹脂RS100置于無水乙醇溶液中，充分攪拌使之完全溶解，加入坎地沙坦酯、滑石粉、吐溫80繼續攪拌，得到均勻的混懸液，備用；打開包衣造粒機，調節入風壓力0.5bar、溫度301C，調整轉盤轉速150200rpm，啟動螺動泵，噴入含藥混懸包衣液，包衣結束后，出料即可。實施例4復方琥珀酸美托洛爾奧美沙坦緩釋微丸膠囊處方組分含量琥珀酸美托洛爾100g奧美沙坦20g十八醇50gPVP10g微晶纖維素120g0.5XHPMC水溶液適*純化水適量共制成1000粒制備方法將琥珀酸美托洛爾過ioog篩，加入到熔融的十八醇中攪拌L均勻后，繼續添加pvp作為致孔劑混合均勻，放冷凝同后研細，與70g微晶纖維素混合均勻，用0.5!^HPMC水溶液作為粘合劑制軟材，12~20目孔徑擠成K約35cni的條狀物、底部轉盤轉速調節為6001200rpm,滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；另取奧美沙坦與余量微晶纖維素按照等量遞加原理過篩混合均勻，加入純化水適景，同上法制備成微丸，干燥，備用。按照比例將兩種微丸泡合均勻后，裝填f臂-通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。實施例5復方琥珀酸美托洛爾氯沙坦鉀骨架緩稈片骨架片片芯處方:組分含量琥珀酸美托洛爾100gHPMC-4M15固C-15M10g微晶纖維素25g卯％乙醇適量共制成1000片速釋包衣層處方鉬分含量氯沙坦鉀50g丙烯酸樹脂E(胃溶)4g滑石粉2g80%乙醇150ml制備方法:將琥珀酸美托洛爾過IOO目篩，HPMC-4M、HPMC-15M過60目篩，用卯％乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，干燥，16目篩整粒，壓片另取氯沙坦鉀加入到配制好的丙烯酸樹脂E55溶液中，備用調節入風壓力0.40.6bar、溫度3050"C,調整轉盤轉速150200rpm,啟動蠕動泵，噴入含有丙烯酸樹脂E、氯沙坦鉀等成分的混懸包衣液，包衣結束后，出料即可。實施例6復方鹽酸美托洛爾纈沙坦緩釋包衣微丸膠囊處方組分含呆富馬酸美托洛爾100g纈沙坦80g微晶纖維素180g乙基纖維素水分散體18g純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸美托洛爾過ioog篩，微晶纖維素過eo目篩，取鹽酸美托洛爾，與等呈的微晶纖維素混合均勻，加入純化水適tt制濕軟材，14~20目孔徑擠成長約3~5cm的條狀物、底部轉盤轉速調節為800lOOOrpm，滾圓約35分鐘，即可，干燥，備用另取纈沙坦與余量微晶纖維素過篩混合均勻，加入純化水適量，同上法制備成微丸，干燥，備用。另取處方量乙基纖維素水分散體，加入適量水使之分散均勻，備用；取含鹽酸美托洛爾載藥微丸，置于包農流化床中，調tT入風壓力0.40.6bar、溫度3050TC，調整轉盤轉速150200rpm，啟動蟎動泵，噴入配制好的包衣溶液進行包衣，使鹽酸美托洛爾達到滿意的體外釋放效果，包衣完畢后干燥；取以上干燥的鹽酸美托洛爾包衣微丸與纈沙坦載藥微丸按照一定的比例混合裝填f合適的膠囊殼中，即得。實施例7復方鹽酸美托洛爾替米沙坦緩釋顆粒膠囊處方:組分含量宮馬酸美托洛爾75g替米沙坦5g巴兩棕櫚蠟30g單硬脂酸甘油酯50g微晶纖維素15g淀粉30g糊精10g硬脂酸鎂2g純化水適量共制成1000粒制備方法將鹽酸美托洛爾過100目篩，微晶纖維素過60目篩，混合均勻；另將巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的鹽酸美托洛爾原輔料加入到其中，繼續攪沐LL-其緩慢冷卻，刮下凝結物，過16目篩制粒，備用；另取替米沙坦，與淀粉、糊精混合均勻后，加入適tt純化水制軟材，18目篩制粒，干燥，16目篩整粒將以上兩種顆粒按照比例混合均勻，加入硬脂酸鎂，填充于適當的普通膠囊殼中，即得。權利要求1.一種用于治療高血壓的新組方的緩釋制劑，其特征在于，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中緩釋部分為美托洛爾或其衍生物，速釋部分為一種血管緊張素II受體拮抗劑。2.權利耍求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的美托洛爾可以是左旋光學異構體、右旋光學異構體及消旋體。所述美托洛爾衍生物可以是美托洛爾的各種酸根的鹽類，包括酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽。3.權利要求l所述的緩釋制劑，其特征在于，其血管緊張素II受體拮抗劑包括但不僅限于厄貝沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、氯沙坦，他們可以以酯類或鹽類的形式存在。4.權利耍求1所述的的緩籽制劑，其特征在于，其活性成分美托洛爾緩釋部分，在體外溶出度試驗中，第1小時溶出釋放25~45%，第4小時釋放45~75%,第8小時釋放75%以上。所述的血管緊張素II受體拮抗劑速釋部分，其在體外溶出度試驗中45分鐘后溶出大于75%。5.權利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，包括但不僅限于以下組合美托洛爾+厄貝沙坦、美托洛爾+奧美沙坦、美托洛爾+坎地沙坦酯、美托洛爾+替米沙坦、美托洛爾+纈沙坦、美托洛爾+依辨羅沙坦、美托洛爾+氯沙坦鉀。6.權利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，在所描述的復方中，美托洛爾的單位劑量為100mg(以活性成分計)；厄貝沙坦的單位劑量為0.075g0.6g,優選為0.15g0.30g;奧美沙坦酯的單位劑量為10mg80mg,優選為20mg40mg;坎地沙坦酯的單位劑量為124mg，優選為412mg;替米沙坦的單位劑量為1080mg,優選為20~40mg;纈沙坦的單位劑量為20240mg,優選為80160mg:依普羅沙坦的單位劑量為200800mg，優選為600mg;氯沙坦鉀的單位劑量為25100mg,優選為50mg。7.權利要求16所述的緩釋制劑，其特征在于，可以是緩釋片劑、緩釋顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊等。所描述的緩釋制劑包括由一個緩釋基質或一個可以使美托洛爾緩釋的包衣配方組成的釋放系統，及一個可以沙坦類藥物迅速溶出的釋放系統。8.權利要求7所述的緩釋制劑，其特征在于，其緩釋基質包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M,聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的，種或幾種。9.權利要求7所述的緩釋制劑，其特征在于，所述包衣配方中的主要緩釋劑包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、RLIOO、RS30D、RL30D、NE30D)中的一種或幾種。10.權利要求19所述新的組方的緩釋制劑，日服用一次，可用于治療各種類型的高血壓。全文摘要本發明涉及一種用于治療高血壓的新組方的緩釋制劑及制備方法。本新組方由一種心臟選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾和一種血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類藥物)共同組成，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中心臟選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾為緩釋部分，第1小時釋放25～45％，第4小時釋放40～75％，第8小時釋放75％以上。血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類藥物)為常釋部分，45分鐘后溶出大于75％。速效和長效同時兼備。本發明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。文檔編號A61K45/06GK101214379SQ20081005581公開日2008年7月9日申請日期2008年1月9日優先權日2008年1月9日發明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司