專利名稱：用作神經系統疾病的診斷工具和治療的丁酰膽堿酯酶配體的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于阿爾茨海默病和相關的神經系統疾病的早期識別、治療和診斷的化合物，尤其是關于它們在計算機輔助斷層攝影術、單光子發射計算機斷層攝影術和/或正電子發射斷層攝影術中作為造影劑和/或放射性配體的用途。這樣的化合物還具有作為用于癌癥和多發性硬化的診斷的實用性。
背景技術：
阿爾茨海默病(AD)是引起癡呆的常見的神經變性病癥并且是死亡的主要原因。 在AD中存在被認為疾病的標志的三個主要的微觀特征，即，神經斑(NP)、神經元纖維纏結 (NFT)和淀粉樣血管病(AA)。另外，存在特別是腦中膽堿能神經元的廣泛的細胞消亡。膽堿能細胞的消亡導致神經遞質乙酰膽堿(ACh)、其合成酶膽堿乙酰基轉移酶以及其滅活酶乙酰膽堿酯酶(AChE)的水平的下降。膽堿能神經傳遞的減少導致AD的一些癥狀。由于這一減少的膽堿能活動，抑制膽堿酯酶的活性和提高ACh水平的藥物如多奈哌齊、美曲磷酯、 利凡斯的明、石杉堿甲A和四氫氨基吖啶已經被用于治療AD的這些癥狀(但不阻止疾病進展)ο然而，確定何時開始AD的治療是非常困難的任務，因為癡呆如AD的診斷的確認在目前是困難的且僅可以通過尸體解剖被真實地確認。區分不同形式的癡呆如AD、路易體癡呆、血管性癡呆和額顳葉癡呆是具有挑戰性的。此外，初期癡呆如輕度認知功能損害的早期診斷對于開始對癥治療以及何時發展新的疾病-減輕AD藥物變得是必不可少的。因此，對于確定和診斷處于早期的AD的方法存在很大的需要。神經影像學日益被用于輔助診斷，但令人滿意的診斷工具迄今未出現。結構成像如計算機輔助斷層攝影術(CAT)和磁共振成像(MRI)提供關于腦中的變化如萎縮、中風、惡性腫瘤和白質變化的信息，但以大體的解剖水平提供。使用單光子發射計算機斷層攝影術 (SPECT)和正電子發射斷層攝影術(PET)的功能成像為非特異性的。例如，所使用的PET配體之一是“氟脫氧葡萄糖且，對于SPECT，是99mTc六甲基-丙基-氨基肟(HMPAO)或99mTc亞乙基雙半胱氨酸二乙酯(ECD)。這些技術中的每一種提供了關于腦的不同部分的降低的功能完整性的信息，但不提供關于為何在這些區域中存在減少的功能的信息。最近，已經發展了結合AD牽涉的淀粉樣蛋白的放射性配體(例如，AV-45)。這些配體提供關于β-淀粉樣蛋白是否存在于腦中和存在于腦中何處的信息。從神經病理角度，淀粉樣蛋白的沉積和NP的形成是AD進展中的主要機制之一。然而，淀粉樣斑塊也在不患有癡呆的年老個體的腦中被發現，這限制了該方法的適用性。具有更大實用性的技術包括結合膽堿酯酶，尤其是丁酰膽堿酯酶(BuChE)。雖然AChE的水平在AD中被降低，但是密切相關的酶BuChE的水平在AD腦中被提高。在AD中存在基底前腦膽堿能神經元的嚴重缺失(Coyle J. T.，Price D. L.，和DeLong M. R.， 1983，Science 219 :1184-90)，且存在AChE水平的顯著下降和BuChE水平的相似地顯著提高(Perry Ε. K.，Perry R. H.，Blessed G.，禾口 Tomlinson B. Ε.，1978，Neuropath. App 1. Neurobiol. 4 :273-277 ；Mesulam M-M.和Geula C.，1994，Ann. Neurol. 36 :722-727)。BuChE 在與AD關聯的所有神經病理病變(NP、NFT和AA)中被發現。不患有癡呆的個體中的淀粉樣斑塊是“良性的”且當它們變成NP時，它們變成“惡性的”，引起癡呆。重要地，BuChE在患有AD的患者的腦中NP中被發現，而不是在不患有AD的年老個體的腦中發現的斑中被發現。合起來看，這些觀察顯示在患有AD的患者的腦中存在BuChE的生物化學性質的顯著變化，該顯著變化改變BuChE在腦中的正常的調節作用(Guillozet A. L. ,Smiley J. F. ,Mash D. C.，和 Mesulam M-M.，1997，Ann. Neurol. 42 :909-918)。因而，BuChE 的高親和標記尤其是用放射性配體的高親和標記，在AD的早期診斷中具有實用性。在檢測腦中BuChE的情況下，僅一種實驗性放射性配體是可獲得的，艮口， 1-["C]_甲基-4-哌啶基正丁酸酯。然而，這一化合物具有劣勢。首先，其用11C標記，發射僅可以被PET掃描儀檢測的正電子，PET掃描儀不如SPECT掃描儀那樣廣泛地可獲得。第二，放射性標記被附接到分子的部分上，該部分是這一放射性藥物的酶催化的水解機制中的起始離去基團。因此，意欲標記酶的放射性原子在反應早期消失，這將導致這一配體的短期酶檢測能力且僅顯示標記的擴散分布而不是靶酶的具體區域分布。發明目的和概述本申請公開了克服先前的放射性配體的缺點并提供用于診斷和用于在AD中監測治療效果的特異性的和長期的放射性配體的分子。這些化合物是BuChE的特異性底物且在部分中包含可以用放射性原子有效地取代的原子，該部分附接到BuChE，持續較長的時段， 以有利于通過SPECT或PET掃描檢測。這些化合物在與BuChE的失調關聯的疾病的早期診斷和治療中具有實用性，與BuChE的失調關聯的疾病包括AD和相關的癡呆、多發性硬化和惡性腫瘤；且可以區分AD腦與正常的腦。在某些實施方式中，本發明涉及具有放射性標記的部分的BuChE配體，放射性標記的部分在配體的酶促裂解(enzymatic cleavage)(例如，水解)之后保持與酶接觸。這一設置使得放射性標記的部分保持與酶接觸持續更長的持續時間。本發明還涉及向需要其的患者施用治療有效量的抑制酶的BuChE配體，用于治療與BuChE的失調關聯的疾病，所述疾病包括AD和相關的癡呆、多發性硬化和惡性腫瘤。本發明的一個目的是提供式I的化合物和其藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、前藥及組合
權利要求
1. 一種式I的化合物和其藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、前藥及組合
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R1和&都是氫，X是CH2O,Y不存在且Z選自由以下組成的組氟苯基、氰基苯基和碘苯基。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中Z選自由以下組成的組=18F-苯基、123I-苯基和 131I-苯基。
4.(6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基)甲基4-⑵碘苯甲酸酯。
5.一種式II的化合物和其藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、前藥及組合
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R1和&都是氫，X是CH2O,Y不存在且Z選自由以下組成的組氰基苯基、氟苯基和碘苯基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中Z選自由以下組成的組=18F-苯基、123I-苯基和 131I-苯基。
8.—種式III的化合物和其藥學上可接受的鹽、立體異構體、多晶型物、代謝物、前藥及組合
9.根據權利要求8所述的化合物，其中R是烷基，X是氧，Y不存在或是ΝΗ，且Z選自由以下組成的組氰基、氟和碘。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中Z選自由以下組成的組18F、123I和131I。
11.一種式IVa和式IVb的化合物或式IVa和式IVb的化合物的外消旋混合物，及其藥學上可接受的鹽、多晶型物、代謝物、前藥及組合
12.根據權利要求11所述的化合物或外消旋混合物，其中R是烷基，X是氧，Y不存在， 且Z選自由碘和氰基組成的組。
13.根據權利要求12所述的化合物或外消旋混合物，其中Z選自由18F、123I和131I組成的組。
14.一種神經學病的早期檢測的方法，其包括向受治療者施用有效量的丁酰膽堿酯酶-特異性化合物；使用選自由CT、PET和SPECT組成的組的掃描將所述受治療者的腦成像以確定所述化合物在體內的位置和相對豐度；并根據參考病例辨別所述位置和相對豐度以確定受治療者的診斷。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 1所述的化合物。
16.根據權利要求14所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是(6-氧代-1，6- 二氫吡啶-2-基)甲基4-123碘苯甲酸酯。
17.根據權利要求14所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求5所述的化合物。
18.根據權利要求14所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 8所述的化合物。
19.根據權利要求14所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 11所述的化合物。
20.根據權利要求14所述的方法，其中所述神經學病是阿爾茨海默病和相關的癡呆。
21.根據權利要求14所述的方法，其中所述神經學病是多發性硬化。
22.根據權利要求14所述的方法，其中所述神經學病是惡性腦腫瘤。
23.根據權利要求14所述的方法，其中所述受治療者是人。
24.一種治療神經學病的方法，其包括向需要其的受治療者施用有效量的丁酰膽堿酯酶-特異性化合物。
25.根據權利要求M所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 1所述的化合物。
26.根據權利要求M所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是(6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基)甲基4-碘苯甲酸酯。
27.根據權利要求M所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 5所述的化合物。
28.根據權利要求M所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 8所述的化合物。
29.根據權利要求M所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是權利要求 11所述的化合物。
30.根據權利要求M所述的方法，其中所述神經學病是阿爾茨海默病和相關的癡呆。
31.根據權利要求M所述的方法，其中所述神經學病是多發性硬化。
32.根據權利要求M所述的方法，其中所述神經學病是惡性腦腫瘤。
33.根據權利要求M所述的方法，其中所述受治療者是人。
34.根據權利要求M-33中任一項所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物是丁酰膽堿酯酶的抑制劑。
35.根據權利要求14-23中任一項所述的方法，其中所述丁酰膽堿酯酶-特異性化合物在化合物的酶促裂解之后保持與BuChE接觸的化合物的官能團上被放射性標記。
全文摘要
用于惡性腫瘤、多發性硬化和尤其是阿爾茨海默病和相關癡呆的早期診斷的化合物；尤其是式(I)的化合物其中R1選自由以下組成的組氫、氰基、氟、碘、烷基和芳基；R2選自由以下組成的組氫、烷基和芳基；X選自由以下組成的組CH2、CH2O、氧、OCH2、CH2S、SCH2、NH、N-烷基和N-芳基；Y是任選的間隔基團，不存在或選自由以下組成的組氧、硫、NH、N-烷基和N-芳基；且Z選自由以下組成的組用氰基、氟或碘取代的烷基和用氰基、氟或碘取代的芳基。在一個優選的實施方式中，R1和R2是氫，X是CH2O，Y不存在，且Z是用氟、氰基或碘取代的苯基。在一些實施方式中，Z更具體地是18F-苯基或123I-苯基或131I-苯基。還提供了其他化合物。
文檔編號A61K31/40GK102164598SQ200980137701
公開日2011年8月24日 申請日期2009年8月28日 優先權日2008年8月29日
發明者伊恩·珀蒂耶, 伊恩·麥克唐納, 厄爾·馬丁, 埃里克·喬伊, 蘇丹·達爾維什 申請人:特溫蒂斯公司