專利名稱：N₂，N₄-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制備與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型吡咯并六元雜環衍生物及其制備方法，具體涉及N2, N4-雙取代-2H，4H-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪_1，1，3-三酮衍生物及其制備方法和抗HIV-I 病毒的用途。屬于有機化合物合成與醫藥應用技術領域。
背景技術：
目前，艾滋病(AIDQ成為嚴重威脅人類健康的傳染性疾病，而在AIDS治療藥物中，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)普遍具有活性高、選擇性強、毒性低等優點。但由于 HIV-I病毒的高度變異性，耐藥毒株的頻繁出現成為臨床藥物治療的一大難題，因此開發新型抗耐藥性AIDS治療藥物已成為該領域研究的當務之急。取代噻吩并噻二嗪三酮衍生物(TTDs)是最近發現的一類新型高效的 HIV-INNRTIs (Arranz, Μ. E. ；Diaz, J. Α. ；Ingate，S. Τ. ；Witvrouw, Μ. ；Pannecouque，C.； Balzarini，J. ；De Clercq，Ε. ；Vega, S.，Synthesis and anti—HIV activity of 1，1， 3-trioxo-2H,4H_thieno[3，4_e][1，2，4]thiadiazines (TTDs) :a new family of HIV-I specific non—nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem，1999， 7，(12)，2811-2822.)。活性測試發現該化合物不僅對核苷類抗AIDS藥物AZT的耐藥病毒株有抑制作用，而且對其它一些NNRTIs的變異和耐藥病毒株也有較好的抑制活性，是一類非常具有開發前景的HIV-lNNRTIs。
權利要求
1 · N2，N4-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b] [ 1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，其結構通式I如下
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，當R’為取代的芐基時，選自鄰氯芐基、鄰溴芐基、對氟芐基、間氯芐基、2，4-二氯芐基、鄰氰基芐基或間氰基芐基。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其特征在于，通式I化合物為下列之一
4.權利要求1-3任一項所述化合物的制備方法，合成路線如下
5.權利要求4所述化合物的制備方法，步驟如下·0. Imol芐胺(la d)溶于無水二氯甲烷中，冰浴下滴加氯磺酸0. 03mol，在30min 滴完，室溫攪拌ai;抽濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌，得到白色固體產品即Ν-芐基胺磺酸 ( d)粗品；將上述N-芐基胺磺酸( d)粗品和五氯化磷0. 03mol，在干燥的甲苯中回流池，冷卻到室溫之后再加冰浴充分冷卻，抽濾，無水甲苯洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得到淡黃色油狀物產品，即N-芐基胺磺酰氯(3a d)，無需分離，直接用于下步反應；將0. 158mol吡咯-2-甲酸溶于200ml甲醇中，冰浴冷卻到_5°C，在攪拌下滴加氯化亞砜0. 42mol, Ih滴加完成，然后慢慢升到室溫，再在35°C油浴中攪拌Mh ；TLC檢測反應完全之后，反應液減壓蒸干，加入乙酸乙酯200ml和飽和碳酸氫鈉溶液100ml，分液，有機層干燥，濃縮，加入粗硅膠蒸干溶劑，柱層析得到23. 3g白色固體，吡咯-2-甲酸甲酯(5)；在冰鹽浴條件下，將0. 09molNaH懸浮于20ml干燥的THF中，慢慢分批加入0. 015mmol 吡咯-2-甲酸甲酯(5)，然后溫度慢慢升到室溫反應池；反應液再冷卻到0°C，滴加上一步制備的^qvN-芐基胺磺酰氯(3a d)的四氫呋喃溶液，然后升到室溫攪拌，TLC檢測至原料消失；冰浴劇烈攪拌條件下，加入水使未反應的NaH淬滅，再加入20ml 3. 75mol/L NaOH 水溶液，攪拌Id;將上述反應液減壓旋干四氫呋喃，水層濃鹽酸酸化，立即產生褐色固體，酸化至PH = 9 時，將生成的固體過濾，濾餅丟棄，濾液繼續酸化至無固體繼續生成，冷卻；二氯甲烷萃取3 次，每次20ml，有機層收集，無水Mg2SO4干燥過夜；過濾濃縮，以乙酸乙酯石油醚=1 4 為洗脫劑并加入少量乙酸的快速柱層析，得到N-芐基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a d) 純品；將0. Olmol N-芐基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a d)溶于無水1，4_ 二氧六環中，加入0. Olmol疊氮磷酸:臘(DPPA)和0. 012mol三乙胺，70°C攪拌過夜；反應液減壓濃縮，柱層析分離，得到白色固體產物=N2-取代-2H，4H-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪_1，1，3-三酮(7a d)；冰浴條件下，將2mmol上述中間體N2-取代-2H，4H-吡咯[l，2_b] [1,2,4,6]噻三嗪_1， 1，3_三酮(7a d)溶于無水5mlN，N-二甲基甲酰胺，氮氣保護下，再加入2. 4mmol含40% 礦物油的氫化鈉，攪拌30分鐘后撤去冰浴；室溫下加入2. 4mmol不同的鹵芐或鹵代烴， 70 85°C加熱反應過夜，TLC監測至反應完全，減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺；殘留物用二氯甲烷溶解，用5% Na2CO3溶液洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干法上樣，經快速柱層析得到目標產物，二氯甲烷-石油醚或者二氯甲烷-正己烷重結晶得到目標產物即隊，隊-雙取代-2扎4!1-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物(8)。
6.權利要求5所述化合物的制備方法，其特征在于所述的芐胺選自芐胺(la)、間氟芐胺(lb)、間氯芐胺(Ic)或間溴芐胺(Id)0
7.權利要求5所述化合物的制備方法，其特征在于所述的鹵芐或鹵代烴為鄰氯氯芐、 對氟氯芐、間氯氯芐、2，4-二氯氯芐、鄰氰基氯芐、氯乙腈、溴芐、鄰溴溴芐或間氰基溴芐。
8.權利要求1-3任一項所述的N2,N4-雙取代-2H，4H-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物作為HIV-I抑制劑的應用。
9.藥物組合物，其包含權利要求1-3任一項所述的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
10.權利要求1-3任一項所述的化合物在制備抗艾滋病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及N2，N4-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，具有式I的結構。本發明還提供式I化合物的制備方法以及含有一個或多個此類化合物的組合物作為HIV-1抑制劑的應用。本發明的N2，N4-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物可作為HIV-1非核苷類抑制劑應用，用于制備抗艾滋病藥物。
文檔編號A61K31/542GK102321102SQ201110202340
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月19日 優先權日2011年7月19日
發明者劉新泳, 展鵬, 陳文敏 申請人:山東大學