專利名稱：一種降血脂復方納米乳口服液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種有效降血脂的復方制劑，富含EPA、羧甲基殼聚糖、紫蘇子油等有效成分，并將其制成一種澄清透明穩定的納米級微乳口服液。屬于保健藥品制備領域。
背景技術：
隨著人民生活質量的提高，高蛋白、高脂肪飲食機會增加，運動量減少，我國高脂血患者已達到1.6億人。現代醫學認證高血脂癥即血清中膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)過高或血清高密度脂蛋白(HDL)過低引起的一種全身脂代謝異常。高血脂癥造成的重度肥胖者脂肪肝的發病率高達6廣94%，由高血脂引起的心血管病而致死亡人數在所有疾病中高居首位，高血脂還是造成高血壓的直接原因。高血脂癥人群隨經濟的發展而增加，而且越來越趨于年輕化。因此，選擇降血脂的保健品是十分必要的。EPA是Eicosapntemacnioc Acid即二十碳五烯酸的英文縮寫，屬于Ω-3系列多不飽和脂肪酸，是人體自身不能合成但又不可缺少的重要營養素，因此稱為人體必需脂肪酸，必須從食物中直接補充。EPA極易在人體內轉化為高密度脂蛋白(HDLC)發揮生理功能， 幫助降低膽固醇和甘油三酯的含量，促進體內飽和脂肪酸代謝，從而起到降低血液粘稠度， 增進血液循環，提高組織供氧的功效。并可以防止飽和脂肪酸等在血管壁的沉積，在預防動脈粥樣硬化的形成和發展、預防腦血栓、腦溢血、高血壓等心血管疾病有積極作用。人類主要從魚類油脂中攝取ΕΡΑ，其中以深海肥魚中含量最高，而植物性食物中不含有ΕΡΑ。但深海魚油的腥臭味嚴重，直接食用難以接受。EPA中含有5個不飽和雙鍵，因此對氧氣、光和熱都極為敏感，容易被氧化，降低其有效含量。其次，其氧化產物的攝入會引起體內脂質過氧化，誘發一系列生理異常引發疾病。

發明內容
針對上述現有技術中存在的問題與不足，本發明的目的在于提供一種能夠降低血總膽固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及減少脂類的降血脂復方納米乳口服液。實現上述發明目的的技術方法是一種降血脂復方納米乳口服液，該口服液的粒徑為Inm lOOnm，由下列質量百分比的原料組成
EPA深海魚油2% 10%、羧甲基殼聚糖0. 1% 4%、牛磺酸1% 3%、杏仁油0. 1% 3%、 紫蘇子油0. 1% 3%、天然維生素E 0. 1% 1%、表面活性劑30% 60%、助表面活性劑1% 10%、油相1% 6%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。所述的EPA深海魚油中二十碳五烯酸的含量為70%。所述的油相是肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、小麥胚芽油、大豆油、乙酸乙酯、油酸、 油酸乙酯中的一種或幾種的混合物；
所述的表面活性劑是EL-40、RH-40和吐溫-80中的一種或幾種的混合物；
所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-400中的一種或幾種的混合物。制備本發明復方納米乳口服液的配方優選質量百分比范圍是
EPA深海魚油4. 5% 8%、羧甲基殼聚糖1. 5% 2. 5%、牛磺酸1% 2%、杏仁油0. 5% 1. 5%、紫蘇子油1% 2%、天然維生素E 0. 2% 0. 6%、表面活性劑40% 50%、助表面活性劑 2% 5%、油相1% 3%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。制備本發明復方納米乳口服液的配方最佳質量百分比是EPA深海魚油7. 5%、羧甲基殼聚糖2%、牛磺酸1. 5%、杏仁油1%、紫蘇子油1. 5%、天然維生素E 0. 5%、EL-40 45%、無水乙醇4%、肉豆蔻酸異丙酯2%、去離子水35%。本發明在表面活性劑的選擇上，選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和納米乳的穩定性，本發明選用HLB介于10 15之間的液態非離子型表面活性劑， 或者與一種HLB < 10的非離子型表面活性劑復配。可選用的表面活性劑有EL-40、RH-40 和吐溫-80中的一種或幾種混合物。本發明根據當乳化油相所需的表面活性劑HLB值與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩定的原則，選用的油相為肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、小麥胚芽油、大豆油、乙酸乙酯、油酸、油酸乙酯中的一種或幾種的混合物。這些油常溫下呈液態、無不良氣味，其中大豆油、油酸等油脂本身對于降低血液中脂質的含量就有一定的輔助療效。本發明還一個目的在于提供上述降血脂復方納米乳口服液的制備方法，其特征在于，包括下列步驟
1)稱取表面活性劑、助表面活性劑、油相、EPA深海魚油、羧甲基殼聚糖、牛磺酸、杏仁油、紫蘇子油、天然維生素E及去離子水備用；
2)將表面活性劑與助表面活性劑充分攪拌混勻；
3)加入油相、EPA深海魚油、杏仁油、紫蘇子油、天然維生素E，并充分混勻；
4)將羧甲基殼聚糖、牛磺酸加入去離子水制成水相；
5)在20°C 25°C緩慢滴加步驟4)制得水相至步驟3)制得的溶液中，充分攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的黃色或無色透明的納米乳狀液。本發明的一種降血脂復方納米乳口服液具有降低血總膽固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及減少脂類的吸收等多方面的功效，對于預防腦血栓、腦溢血、高血壓等心血管疾病有積極作用，其中的純天然中藥提取成分在預防癌癥方面也有一定作用。用于高血脂癥的治療以及由高血脂引起的高血壓癥的輔助治療。用法口服，每次1.25g，每天2次。本發明經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩定性
1.經時穩定性
經時穩定性是指納米乳口服在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發生變化的程度。該降血脂復方納米乳口服持久透明，未發現渾濁或沉淀，說明其經時穩定性好。2.熱貯穩定性將該降血脂復方納米乳口服液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯存14天，該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩定性
將該降血脂復方納米乳口服于_4°C保存一周，取出后恢復至室溫。該降血脂納米乳口服液在_4°C時成固體，恢復至室溫后其恢復至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩定性
將該降血脂復方納米乳口服置于試管中，密封，于15000r/min離心20min，未分層，仍澄清透明。本發明復方降血脂納米乳口服液與現有技術相比，具有以下優點
1)本發明的各項成分均對人體無毒無害，不同于一般降血脂藥物副作用大的缺點。其輔助的改善心血管疾病以及預防癌癥的特點使其有著很大的市場應用前景；
2)本發明能同時降低血總膽固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及減少脂類的吸收，降血脂效果顯著；
3)本發明屬于納米級藥物，吸收效果好，生物利用率高，熱力學穩定性好，貯存穩定性高，久置不分層，經離心加速試驗仍未分層外觀澄清透明，感觀品質提高；
4)本發明防腐性能提高，分散相液體比較小，能防止細菌的侵入； 5 )本發明制備工藝簡單，適合規模化生產。
具體實施例方式
經毒理學實驗表明，一種降血脂復方納米乳口服液是安全可靠的口服藥物。急性毒性一種降血脂復方納米乳口服液對小鼠經口 LD5tl雌雄均大于20g/kg體重，屬無毒類。微核試驗一種降血脂復方納米乳口服液對小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核試驗檢測結果為陰性，無致癌作用。小鼠精子畸形實驗一種降血脂復方納米乳口服液對小鼠精子畸形試驗檢測結果為陰性。Ames試驗一種降血脂復方納米乳口服液Ames試驗，試驗結果為陰性。30天喂養試驗一種降血脂復方納米乳口服液30天喂養試驗未見實驗動物出現中毒癥狀，大體解剖及組織學觀察也未見異常病理改變，對小鼠體重、進食量、食物利用率、 血生化均無明顯影響，未觀察到有害作用的計量為4. 2g/kg體重。以下通過藥效學試驗和對比試驗來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果(納米乳組采用本發明最佳質量百分比配方)。健康小鼠36只，每只約20g，5周齡，購自第四軍醫大學實驗動物中心。基礎飼料購自第四軍醫大學實驗動物中心，高脂飼料中基礎飼料79.5%，蛋黃粉1096，豬油10%，膽固醇0.5%。在干燥、清潔、通風良好的室溫室內條件下，所有小鼠喂基礎飼料7d適應環境，然后把36只小鼠分成6組，分別為I基礎飼料組6只，II高脂飼料組6只，III高脂飼料+EPA 深海魚油(1. 775mg/kg，灌胃)組6只，IV高脂飼料+復方降血脂組合(3. 5mg/kg，灌胃)，V 高脂飼料+復方降血脂納米乳(25mg/kg，灌胃)，VI高脂飼料+洛伐他汀(5mg/kg，灌胃) 組6只。其中III組中EPA含量與復方納米乳中含量相同，IV組中所包含有效成分與復方納米乳中相同。自由采食，飼喂28d后同時禁食4h，乙醚麻醉后眼眶后靜脈采血，室溫放置30min，8000r/min離心IOmin分離血清。用紫外可見分光光度計，在500nm處測定波長。以 CHOD-PAP法測定血清總膽固醇；以GPO-PAP法測定血清甘油三脂；以磷鎢酸-鎂沉淀法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；以聚乙烯硫沉淀法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；根據計算公式計算出上述各指標的含量。
實驗結果
權利要求
1.一種降血脂復方納米乳口服液，其特征在于，該口服液的粒徑為Inm lOOnm，由下列質量百分比的原料組成EPA深海魚油2% 10%、羧甲基殼聚糖0. 1% 4%、牛磺酸1% 3%、杏仁油0. 1% 3%、 紫蘇子油0. 1% 3%、天然維生素E 0. 1% 1%、表面活性劑30% 60%、助表面活性劑1% 10%、油相1% 6%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100% ；所述的EPA深海魚油中二十碳五烯酸的含量為70% ；所述的油相是肉豆蔻酸異丙酯、霍霍巴油、小麥胚芽油、大豆油、乙酸乙酯、油酸、油酸乙酯中的一種或幾種的混合物；所述的表面活性劑是EL-40、RH-40和吐溫-80中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-400中的一種或幾種的混合物。
2.根據權利要求1所述的一種降血脂復方納米乳口服液，其特征在于，由下列質量百分比的原料組成EPA深海魚油4. 5% 8%、羧甲基殼聚糖1. 5% 2. 5%、牛磺酸1% 2%、杏仁油0. 5% 1. 5%、紫蘇子油1% 2%、天然維生素E 0. 2% 0. 6%、表面活性劑40% 50%、助表面活性劑 2% 5%、油相1% 3%、余量為去離子水，上述原料的質量百分比之和為100%。
3.根據權利要求1所述的一種降血脂復方納米乳口服液，其特征在于由下列質量百分比的原料組成EPA深海魚油7. 5%、羧甲基殼聚糖2%、牛磺酸1. 5%、杏仁油1%、紫蘇子油1. 5%、天然維生素E 0. 5%、表面活性劑45%、助表面活性劑4%、油相2%、去離子水35%。
4.權利要求1所述的降血脂復方納米乳口服液的制備方法，其特征在于，包括下列步驟1)稱取表面活性劑、助表面活性劑、油相、EPA深海魚油、羧甲基殼聚糖、牛磺酸、杏仁油、紫蘇子油、天然維生素E及去離子水備用；2)將表面活性劑與助表面活性劑充分攪拌混勻；3)加入油相、EPA深海魚油、杏仁油、紫蘇子油、天然維生素E，并充分混勻；4)將羧甲基殼聚糖、牛磺酸加入去離子水制成水相；5)在20°C 25°C緩慢滴加步驟4)制得水相至步驟3)制得的溶液中，充分攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的黃色或無色透明的納米乳狀液。
全文摘要
本發明公開了一種降血脂復方納米乳口服液，該口服液的粒徑為1nm～100nm，由EPA深海魚油2%～10%、羧甲基殼聚糖0.1%～4%、牛磺酸1%～3%、杏仁油0.1%～3%、紫蘇子油0.1%～3%、天然維生素E0.1%～1%、表面活性劑30%～60%、助表面活性劑1%～10%、油相1%～6%、余量為去離子水，上述成分的質量百分比之和為100%。該口服液能同時降低血總膽固醇、降低低密度脂蛋白、降低甘油三酯以及減少脂類的吸收，降血脂效果顯著，對于預防腦血栓、腦溢血、高血壓等心血管疾病有積極作用。
文檔編號A61K9/107GK102416056SQ201110368460
公開日2012年4月18日 申請日期2011年11月19日 優先權日2011年11月19日
發明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農林科技大學