專利名稱：包被的藥物遞送制劑的制作方法
技術領域：
本發明一般地涉及用于包含生物活性試劑的制劑的遞送體系。在一個實施方案中，本發明涉及用于水溶性差的藥物的包被的前體脂質體(proliposomal)制劑。
背景技術：
可以通過各種施用途徑施用藥物制劑。例如，可以口服地、靜脈內地、皮下地和通過氣霧劑施用。將藥物包囊于脂質體中用于降低毒性和改善某些藥物的治療效果。例如， 已經研究了將化合物例如胰島素、因子VIII、色氨酸、苯丙氨酸、肝素、維生素K等包囊于脂質體之后的口服效果。盡管它們相對于現有技術表現出改進，但是由于口服脂質體制劑在胃液中的不穩定性、漏和可能的破壞，它們一直備受指責。前體脂質體的使用代表對常規脂質體制劑的替代方案。前體脂質體是干燥的、自由流動的粒狀產品，在加入水后其分散形成多層脂質體懸浮液。通過使用前體脂質體，可以避免與常規脂質體相關的穩定性問題包括聚集、對水解和氧化敏感。前體脂質體的用途是藥物領域公知的。在各種施用途徑中，口服途徑由于其通用性、安全性和患者舒適性在某些情況下對某些藥物是有利的。盡管藥物的口服攝取代表遞送安全的和通用的藥物遞送方法，但是由于許多藥物在胃的酸性條件下是不穩定的或失活的，所以可以降低許多藥物的療效。腸溶包衣材料用于彌補該缺陷。非腸溶包衣也為口服和非口服施用途徑提供幾個優點。因此，在一些實施方案中，本發明提供包被有腸溶或非腸溶包衣的新型制劑、和制造這些制劑的方法。

發明內容
盡管前體脂質體的用途和腸溶和非腸溶包衣的用途在本技術領域是各自已知的， 但是包衣和前體脂質體制劑的結合尚未公開。當將本發明一些實施方案的包衣與本發明一些實施方案的前體脂質體制劑結合時，出人意料地增強了藥物遞送。在本發明的許多實施方案中，由包衣和前體脂質體制劑的獨特結合產生的該新型和意外的增強涉及增加的藥物吸收、穩定性和生物利用度。
在本發明的許多實施方案中，包衣和前體脂質體制劑的結合克服了現有技術中已知的藥物遞送體系的缺點。例如，需要使用有毒量的遞送劑、體系的不穩定性、不能保護活性成分、不能有效地遞送水溶性差或不穩定的藥物、體系不充分的保存壽命、藥物遞送體系不能促進活性劑的吸收以及制造體系固有的困難已經限制了在先體系在口服施用不穩定物質中的使用。本發明的幾個實施方案克服了一個或多個這些缺點。在一些實施方案中，通過使用一種或多種腸溶包衣生產包含生物活性試劑的制劑。在其他的實施方案中，通過使用一種或多種非腸溶包衣生產包含生物活性試劑的制劑。此處使用的術語“腸溶包衣”應賦予其通常的含義，并還應該包括使酸不穩定性藥物在口服攝取后在胃中保持活性使得在腸中釋放并吸收的活性成分的物質。腸溶包衣材料是藥物領域已知的，包括藻酸鹽、堿可溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、 醋酸鄰苯二甲酸纖維素等。腸溶包衣可以用于口服施用途徑。腸溶包衣可以用于非口服施用途徑。例如腸溶包衣可以用于經皮應用以及其它非口服途徑。此處使用的術語“酸不穩定的”應該賦予其通常的含義，并也應該包括在酸性環境中降解、在酸性環境溶解、在酸性環境中不穩定和/或在酸性環境中失活的藥物、組合物或物質。此處使用的術語“非腸溶包衣”應該賦予其通常的含義，并且同樣地包括酸不穩定的物質和/或在胃中或其它酸性環境中降解的物質。非腸溶包衣用于口服和非口服施用途徑。本發明的幾個實施方案是特別有利的，這是因為它們提供簡單和便宜的體系以利于藥物和其它試劑的施用。在許多實施方案中，根據本發明一些實施方案的藥物遞送體系增強生物活性試劑的穩定性和生物利用度。在本發明的一個實施方案中，提供制造適于患者施用的制劑的方法。在一個實施方案中，所述方法包含提供一種或多種磷脂，提供一種或多種生物活性試劑，將至少部分生物活性試劑和至少部分磷脂同時暴露于非水溶劑，除去非水溶劑，由此制得粉末。粉末包含一種或多種磷脂和一種或多種活性劑。在一些實施方案中，所述方法還包含用一種或多種包衣包被粉末，由此制得包被的粒子。包衣與至少部分粉末接觸。包衣可以是酸不穩定的、 腸溶的或非腸溶包衣或其兩種或多種的組合。在一個實施方案中，酸不穩定的包衣是選自由以下的一種或多種組成的組中的物質纖維素基試劑、聚維酮、和聚乙烯。在一個實施方案中，纖維素基試劑選自由以下的一種或多種組成的組甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。在另一個實施方案中，將包被的粒子制成適于施用給患者的劑型。在一個實施方案中，將包被的粒子制成懸浮液、片劑和/或膠囊。在幾個實施方案中，通過各種途徑使包衣(例如腸溶的或非腸溶的包衣，例如酸不穩定的包衣)適于施用，所述路途徑選自由以下的一種或多種組成的組口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、經皮的、眼部的、陰道的、直腸的、膀胱內的、肺部的、動脈內的、 靜脈內的、皮內的、肌肉內的、皮下的、腹膜內的、鞘內的和眼內的。在一個實施方案中，生物活性試劑選自由以下一種或多種組成的組睪酮、法莫替丁、鹵泛群和格列苯脲。本領域技術人員將理解根據本發明的實施方案可以使用幾種試劑。在本發明的一個實施方案中，生物活性試劑是藥物活性劑。在一個實施方案中，生物活性試劑是水溶性差的藥物。在另一個實施方案中，生物活性試劑是緩釋劑。在一些實施方案中，可以根據本領域已知的方法使調整包衣以協助緩釋作用。因此，在一些實施方案中，包衣能以基于時間的方式控制所述生物活性試劑的釋放。在一些實施方案中，使用一種或多種磷脂。在一個實施方案中，所述磷脂是磷脂酰基磷脂。所述磷脂包括但不限于二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿、蛋黃PC、大豆PC、DMPG, DMPA, DPPG, DPPA, DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷月旨(sphigomyelin) ο在本發明的一個實施方案中，包衣物質是腸溶包衣。在另一個實施方案中，包衣是非腸溶包衣。在一個實施方案中，使用一種包衣。在另一個實施方案中，使用多于一種的包衣。在一些實施方案中，使用幾種不同包衣，但是它們全部是或腸溶或非腸溶包衣。在一些實施方案中，通過應用腸溶和非腸溶包衣制備包被的制劑。因此，在一個實施方案中，因為將腸溶包衣和非腸溶(例如酸不穩定的包衣)應用于包含生物活性試劑的粉末，所以可以獲得這兩種類型包衣的優點。可以使用相同類型包衣層或不同類型包衣層以最大化某些希望的結果，例如緩釋、增加吸收、降低吸收、降低胃腸的影響、增加生物利用度等。在一個實施方案中，腸溶包衣包括但不限于醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸鹽、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯馬來酸共聚物、蟲膠和醋酸纖維素。在另一個實施方案中，非腸溶包衣包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、 和聚乙烯。在一個實施方案中，包衣包含增塑劑。增塑劑的一個優點在于其增加了包衣的柔性。此外，在一些實施方案中，增塑劑降低包衣破裂和孔形成的可能性。在另一個實施方案中，包衣是選自鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯的薄膜增塑劑。在本發明的另一個實施方案中，將制劑形成為片劑、膠囊和/或懸浮液。懸浮液包括非固體、凝膠狀形式和液體。在可替代的實施方案中，制劑中還包括載體、稀釋劑和/或潤滑劑。在一個實施方案中，除去非水溶劑包含至少部分地蒸發所述溶劑。在一個實施方案中，用一種或多種酸不穩定包衣包被粉末。在一些實施方案中，包被包含用包衣噴涂粉末。在幾個實施方案中，用一種或多種酸不穩定的包衣包被粉末，而不將生物活性試劑暴露于含水溶劑。此處使用的術語“粉末”應該賦予其通常的含義，并也應該包括細微粒子(例如小粒)、殘渣和濃縮物。在其它實施方案中，至少一種添加成分與生物活性試劑結合。添加成分可以是活性的或非活性的。添加成分包括但不限于載體、稀釋劑和潤滑劑。添加成分還包括但不限于微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、脂肪酸、脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣。在一個實施方案中，使用一種或多種表面活性劑。在一個實施方案中，表面活性劑隨同藥物和磷脂一起加入。表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯、膽汁鹽和烷基糖苷。在一個實施方案中，使用濃度為大約 大約50%的表面活性劑，優選為大約5% 大約 20%。因此，在一個實施方案中，本發明包括制備適于施用于患者的制劑的方法，包含(i) 提供至少一種磷脂、至少一種表面活性劑和至少一種生物活性試劑，( )將表面活性劑、生物活性試劑和磷脂暴露于非水溶劑，(iii)蒸發非水溶劑，由此制得粉末，和(iv)用一種或多種包衣包被粉末而不將生物活性試劑暴露于含水溶劑，由此制得包被的粒子，其中所述一種或多種包衣接觸至少部分所述粉末。在一個實施方案中，所述方法還包括將包被的粒子制成適于施用于患者的劑型。在一個實施方案中，生物活性試劑的每份溶質溶解需要大于大約三十份含水溶劑。在另一個實施方案中，生物活性試劑是不溶于水的或水溶性差的。在本發明的一個實施方案中，提供制備用于遞送化學試劑的組合物的方法。在一個實施方案中，所述方法包括提供一種或多種磷脂和提供一種或多種化學試劑。在一個實施方案中，所述化學試劑在含水相中是不穩定的。然后將化學試劑和磷脂暴露于或結合于非水溶劑。除去非水溶劑(例如，通過蒸發)，由此制得粉末。本領域技術人員應理解可以通過其它方法除去溶劑，例如排空。然后用一種或多種包衣包被或覆蓋粉末，由此制造包被的粒子。包衣接觸至少部分粉末。在應用包衣之前不將化學試劑暴露于水相。然后將包被粒子合成或形成為適于遞送所述化學試劑遞送的形式。化學試劑包括化合物例如核酸、酶、 食品加工劑等。包衣包括酸不穩定的包衣、腸溶包衣、非腸溶包衣、或其組合。本發明其它的實施方案涉及根據上述方法制備的組合物和制劑。在一些實施方案中，提供包含親脂試劑、磷脂和包衣的前體脂質體制劑。在一個實施方案中，提供通過將制劑施用于哺乳動物而將藥物制劑遞送給哺乳動物的方法。在一些實施方案中，本發明涉及用本發明的藥物遞送體系預防、診斷或治療哺乳動物的疾病。在一個實施方案中，本發明包括通過根據在此描述的任一實施方案的方法得到的制劑在制備用于增加哺乳動物睪酮水平的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明包括通過在此描述的任一實施方案的方法得到的制劑。在一個實施方案中，本發明包括通過根據在此描述的任一實施方案的方法得到的包含睪酮的制劑。本發明還涉及以下方面1. 一種制造適于施用至患者的制劑的方法，包括提供至少一種磷脂；提供至少一種表面活性劑；提供至少一種生物活性試劑；將至少一種表面活性劑、至少一種生物活性試劑、和至少一種磷脂暴露于非水溶劑；除去所述非水溶劑，由此制得粉末；和用一種或多種包衣包被所述粉末而不將所述生物活性試劑暴露于含水溶劑，由此制得包被的粒子，其中所述一種或多種包衣與至少部分所述粉末接觸，由此制得適于施用至患者的制劑。2.項目1的方法，還包括將所述包被的粒子制成適于施用至患者的劑型。
3.項目1的方法，其中所述一種或多種生物活性試劑的每一份溶質溶解需要大于大約三十份的含水溶劑。4.項目1的方法，其中所述一種或多種生物活性試劑是不溶于水的。5.項目1的方法，其中所述一種或多種生物活性試劑是水溶性差的。6.前述項目任一項的方法，其中通過蒸發至少部分除去所述非水溶劑。7.前述項目任一項的方法，其中通過蒸發基本上或者全部除去所述非水溶劑。8.前述項目任一項的方法，其中所述一種或多種表面活性劑選自由以下一種或多種組成的組聚山梨醇酯、膽汁鹽、和烷基糖苷。9.前述項目任一項的方法，其中將部分所述表面活性劑、生物活性試劑和磷脂同時暴露于非水溶劑。10.前述項目任一項的方法，其中所述一種或多種包衣包含酸不穩定的包衣。11.前述項目任一項的方法，其中所述一種或多種包衣包含腸溶包衣。12.前述項目任一項的方法，其中所述一種或多種包衣包含非腸溶包衣。13.前述項目任一項的方法，其中所述一種或多種包衣是選自由以下一種或多種組成的組的物質纖維素基試劑、聚維酮和聚乙烯。14.項目13的方法，其中所述纖維素基試劑選自由以下一種或多種組成的組甲
基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羧甲基纖維素鈉。15.前述項目任一項的方法，其中所述劑型選自由以下一種或多種組成的組懸浮液、片劑和膠囊。16.前述項目任一項的方法，其中所述一種或多種包衣適應于通過各種途徑施用， 所述途徑選自由以下一種或多種組成的組口服的、口腔的、舌下的、鼻部的、局部的、經皮的、眼部的、陰道的、直腸的、膀胱內的、肺部的、動脈內的、靜脈內的、皮內的、肌肉內的、皮下的、腹膜內的、鞘內的和眼內的。17.前述項目任一項的方法，其中所述生物活性試劑是睪酮。18.前述項目任一項的方法，其中所述生物活性試劑是法莫替丁。19.前述項目任一項的方法，其中所述生物活性試劑是鹵泛群。20.前述項目任一項的方法，其中所述生物活性試劑是格列苯脲。21.前述項目任一項的方法，其中所述生物活性試劑包含緩釋劑。22.前述項目任一項的方法，其中所述包衣能以基于時間的方式控制所述生物活性試劑的釋放。23.前述項目任一項的方法，其中所述磷脂包含磷脂酰基磷脂。24.前述項目任一項的方法，其中所述磷脂選自由以下一種或多種組成的組二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿、蛋黃PC、大豆 PC、DMPG, DMPA, DPPG, DPPA、DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。25.前述項目任一項的方法，還包括加入增塑劑。26.前述項目任一項的方法，還包括加入增塑劑，其中所述增塑劑選自由以下一種或多種組成的組鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯。27.前述項目任一項的方法，其中用一種或多種包衣包被所述粉末的步驟包括噴涂所述粉末。28.前述項目任一項的方法，還包括將至少一種添加成分與所述生物活性試劑結
I=I O29.項目觀的方法，其中所述至少一種添加成分選自由以下一種或多種組成的組載體、稀釋劑和潤滑劑。30.項目觀的方法，其中所述至少一種添加成分選自由以下一種或多種組成的組微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、脂肪酸、脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣。31. 一種可通過前述項目任一項的方法得到的制劑在制備用于增加哺乳動物睪酮水平的藥物中的用途。32. 一種可通過前述項目任一項的方法得到的制劑。33. 一種可通過前述項目任一項的方法得到的制劑，其中所述制劑包含睪酮。


圖1表示使用各種前體脂質體制劑的睪酮和純睪酮的溶解速率的比較。圖2表示使用前體脂質體制劑(DSPC)的法莫替丁和純法莫替丁的溶解速率的比較。
具體實施例方式本發明的幾個實施方案涉及包含生物活性(例如藥物活性)試劑、磷脂和包衣物質的包被前體脂質體制劑。在一些實施方案中，使用腸溶包衣。在其它實施方案中，使用酸不穩定的包衣。在一個實施方案中，包衣制劑提高藥物的溶解性和生物利用度。對具有極低水溶性的藥物效果更加顯著，例如鹵泛群和睪酮。對于較高水溶性的藥物觀察到的溶解速率不太顯著，例如法莫替丁。在一個實施方案中，本發明由藥物遞送體系組成，與單獨施用相比，所述遞送體系提供更快的藥物作用開始、更長的作用時間和增加的Cmax。在一些實施方案中提供腸溶包被的前體脂質體制劑(例如，EnProLip )。在優選的實施方案中，制劑包含(a)水溶性差的藥物；(b) 二硬脂酰基磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(DPPC)或二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(DMPC)；和(c)醋酸鄰苯二甲酸纖維素。在一個實施方案中，生物活性試劑是藥物活性劑。在一個實施方案中，藥物活性劑是水溶性差的藥物。此處使用的水溶性差的藥物應該賦予其通常的含義，并應該包括每份溶質溶解需要大于約三十(30)份溶劑的試劑。水溶性差的藥物的例子包括但不限于灰黃霉素、法莫替丁、美克洛嗪、環孢霉素、 卡馬西平、甲氨喋呤、伊曲康唑、雙嘧達莫、巰嘌呤、鹵泛群、胺碘酮、洛莫司丁、睪酮、米索前列醇(misoprostil)、依托泊苷、利福霉素、硫唑嘌呤、格列苯脲、甲苯磺丁脲、氨魯米特、紫杉醇、氯貝丁酯、硝苯地平、甲基多巴、雷米普利、雙香豆素等。本領域技術人員應理解本發明不限于水溶性差的藥物，而是包括寬范圍的藥物活性和非活性試劑。可以使用本發明的各種實施方案遞送微溶的、不易溶解的或親水的藥物。在一個實施方案中，藥物制劑(及其制備方法)包含睪酮(天然的或合成的)、睪酮前體、睪酮衍生物、增加睪酮的試劑、睪酮調節劑、或兩種或多種這些化合物的組合。因此，在一個實施方案中，本發明包含制備治療或預防哺乳動物睪酮缺乏的藥物的制劑或方法。在另一個實施方案中，本發明包含用于制備增加哺乳動物睪酮正常水平的藥物的制劑或方法。在優選實施方案中，將DSPC、DPPC或DMPC用作磷脂。本領域技術人員應理解可以使用其它的磷脂，包括但不限于蛋黃PC、大豆PC、DMPG, DMPA, DPPG, DPPA, DSPG、DSPA、磷脂
酰絲氨酸和鞘磷脂。在優選實施方案中，將醋酸鄰苯二甲酸纖維素用作腸溶包衣。然而，本領域技術人員應理解也可以使用藻酸鹽、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯馬來酸共聚物、蟲膠和醋酸纖維素等。本領域技術人員也應理解用于本發明各種實施方案的腸溶包衣可以包括上述包衣的組合。在本發明的一個實施方案中，包衣物質是非腸溶包衣。在一個實施方案中，非腸溶包衣包括酸不穩定物質。在一些實施方案中，非腸溶包衣包括纖維素基物質。非腸溶包衣包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮和聚乙烯。本領域技術人員也應理解用于本發明各種實施方案的非腸溶包衣物質可以包括上述腸溶和非腸溶包衣的組合。在一個實施方案中，包衣包含增塑劑。增塑劑的一個優點在于其增加包衣的柔性。 此外，增塑劑減少包衣破裂和孔形成的可能性。增塑劑包括但不限于鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯。在本發明的一個實施方案中，通過防止有害成分在胃中釋放，腸溶包被的前體脂質體遞送體系將被用于止嘔目的，從而減少嘔吐和其它副作用。在本發明的另一個實施方案中，將腸溶包被的前體脂質體制劑用于遞送易于在腸道中降解的藥物。在另一個實施方案中，將本發明用于以各種途徑施用。幾個實施方案也用于增加藥物或食品工業中其它物質的遞送，其中酶的固定對食品加工的各個方面是必要的。因此， 在一些實施方案中，提供制備用于遞送一種或多種化學制劑的遞送制劑的方法。在其它的實施方案中，提供包括給哺乳動物施用生物活性試劑、磷脂和包衣物質的治療哺乳動物的方法。本領域技術人員將理解本發明的實施方案不限于藥物或生物/藥物試劑的遞送。 可以根據本發明遞送許多天然存在的物質或合成物質，包括診斷試劑和治療物質遞送。這些物質包括但不限于減食欲藥、止痛劑、抗關節炎藥、類腎上腺素阻斷劑、類固醇、疫苗、肽、 蛋白質、激素、抗體、抗生素、抗病毒劑、維生素、核苷酸、營養劑、酶、基因、遺傳物質、細胞毒素、細菌、微生物、病毒試劑等。還可以使用本發明的各種實施方案施用安慰劑。還可以使用本發明的幾種實施方案施用載體、稀釋劑、潤滑劑等，包括但不限于微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、脂肪酸、 脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣。
另外，本領域技術人員應理解用于本發明一些實施方案的活性藥物或物質的量將基于施用所需的和/或治療所需的劑量。本領域技術人員應理解“治療”是指施用藥物活性成分的任何希望的目的，包括預防、控制、治療、維持或改善健康等。通過改變組分的濃度， 片劑、膠囊、懸浮液或液體的大小、數量和/或量，可以口服施用寬范圍的劑量。類似地，改變生物活性試劑的濃度可以改變通過非口服途徑施用的劑量。還可以調整包衣用于影響生物試劑的藥物代謝動力學。也可以根據本發明的各種實施方案施用緩釋藥物。包衣也可以影響制劑的緩釋性質。本領域技術人員也應理解本發明不限于遞送單個的藥物制劑遞送。事實上，使用本發明的藥物遞送體系可以同時遞送多于一種的藥物試劑。例如，在一“劑”中，受體可以接受一種或多種藥物的組合，至少一種藥物和載體等。在本發明的一個實施方案中，藥物遞送體系以下列方式合成以合適的比例和濃度將至少一種藥物活性劑和至少一種磷脂溶于溶劑中。溶解后，蒸發溶劑得到干的、粉末狀的物質。使干燥的物質通過篩狀設備。然后用包衣(腸溶、非腸溶或二者)包被所述干燥的物質，所述包衣優選在溶液中并可以被噴涂到所述干燥的物質上。然后用包被的粒子合成適于遞送給哺乳動物的片劑、膠囊或遞送液體制劑。可替代地，以適于非口服途徑施用的方式制備包被的粒子(例如用于經皮遞送的貼劑或用于吸入的噴霧劑)。本發明的幾個實施方案是特別有利的，這是因為它們能在藥物活性劑和磷脂混合后應用腸溶包衣。這能制備不同的劑型，包括片劑、膠囊、懸浮液或液體。此外，本發明的各種實施方案能利于制備各種尺寸的片劑。在一個實施方案中，優選通過調整網或篩的孔徑來控制片劑的尺寸。在一個實施方案中，使用一種或多種表面活性劑。在一個實施方案中，表面活性劑隨同藥物和磷脂一起加入。在其它實施方案中，在制成粉末之前、在包被粉末之前或在將粒子或微粒形成劑型之前加入表面活性劑。此處使用的表面活性劑應該賦予其通常的含義， 并也應該包括降低液體表面張力的物質。在一些實施方案中，表面活性劑是包含憎水和親水基團的有機化合物，并且因此在一些實施方案中，表面活性劑在有機和含水溶劑中是半溶的。在一個實施方案中，表面活性劑是兩性化合物，因此它傾向于不在任一相中(水或有機)。因此，在一些實施方案中，表面活性劑位于有機相和水相的相界處。在一些實施方案中，表面活性劑也可以聚集在一起并形成膠束。表面活性劑包括但不限于聚山梨醇酯、膽汁鹽和烷基糖苷。表面活性劑還包括皂、磺酸鹽、硫酸鹽、脂肪酸羥乙基磺酸鹽、脂肪酸肌氨酸鹽、脂肪酸氨基磺酸鹽(tauride)、 N-酰基氨基酸、脂肪醇聚二醇醚、烷基酚聚二醇醚、脂肪酸聚二醇酯、脂肪酸酰胺聚二醇醚、 脂肪胺聚二醇醚、烷氧基化的甘油三酸酯、蛋白質水解產物、多元醇脂肪酸酯、糖酯、脫水山梨醇酯、氧化胺、季銨化合物、烷基甜菜堿、烷基氨基甜菜堿、氨基-丙酸酯(鹽)、氨基甘氨酸酯(鹽)、咪唑啉.輸■甜菜堿和硫代甜菜堿。在一些實施方案中，使用濃度為大約 大約50%的表面活性劑，優選為大約5% 大約20%。使用一種或多種表面活性劑的本發明的一些實施方案具有某些優點。例如表面活性劑可以(1)形成混合的膠束，稀釋后可以生產脂質體；(2)保持在制劑中的蛋白質分子完整；(3)改善親水分子的包囊；和(4)輔助脂質體變得易變形，因此，允許它們通過吸收屏障遞送藥物。
我之前描述了制備以片劑或膠囊形式的具有腸溶包衣的藥物的方法。然而，本發明各種實施方案的特別優點是產生懸浮液或液體形式制劑的能力。有時優選懸浮液或液體形式，這是因為它們與膠囊或片劑同樣程度地不影響胃與腸的運動性。對于大多數藥物重要的是，在藥物活性化合物有施用局部作用或進入血液中的機會之前，在胃腸道中沒有除去它們。當制劑是懸浮液或液體形式時，它通常被保持在腸內較長時間，并且因此與膠囊或片劑相比增加了吸收。本發明的各個方面還在制劑表面面積提供了靈活性。然而通常片劑被限制為固定的表面，本發明的幾個實施方案允許使用膠囊、懸浮液和液體，其可以提供更大的表面面積并因此有利于增加吸收和生物利用度。我之前描述了其中藥物暴露于水相的遞送藥物的方法。根據本發明的幾個實施方案，將脂質和藥物暴露于氯仿或類似的溶劑。沒有暴露于水相。對于對水敏感的藥物和在水中不穩定的藥物，例如抗體，不存在初始的水相保存這些藥物的完整性。此外，由于沒有暴露于水相，沒有形成脂質體。因此，本發明的幾個實施方案涉及非脂質體藥物制劑。在此使用的“非脂質體”被定義為未暴露于水相的制劑，并且因此在應用腸溶包衣之前沒有形成脂質體。不希望被下列描述限制，相信本發明的一個實施方案如下操作在前體脂質體制劑形成之后，制劑經口遞送給哺乳動物。當前體脂質體制劑遇到PH值等于或大于大約7. 0 的水相時，形成脂質體，并且藥物分子傳輸通過胃腸膜。特別的施用途徑按照本發明的一個方面，通過各種途徑施用制劑，包括但不限于口服的、口腔的、 舌下的、鼻部的、局部的、經皮的、眼部的、陰道的、直腸的、膀胱內的、肺部的、動脈內的、靜脈內的、皮內的、肌肉內的、皮下的、腹膜內的、鞘內的和眼內的。關于經皮途徑，本發明的幾個實施方案是特別有利的，這是因為如果藥物分子沒有在適于該類遞送的PH值中帶電，那么就會阻礙藥物離子導入地經皮遞送。然而，根據本發明各種實施方案的腸溶包被前體脂質體制劑可以成功地用于經皮遞送。腸溶包衣在酸性 PH保護藥物。也可以使用非腸溶包衣。脂質體上的電荷促進藥物通過離子導入地經皮遞送進行遞送遞送。本發明的某些實施方案尤其適用于不溶于水的藥物或水溶性差的藥物。典型地，為了通過離子導入地遞送藥物，首先必須溶解藥物。因此，通過這個方法難以施用不溶于水的藥物或水溶性差的藥物。然而，根據本發明的幾個實施方案，可以將不溶于水的藥物或水溶性差的藥物引入脂質體中以通過該路徑遞送。為利于制備經皮遞送的藥物，可以將制劑懸浮于水相以促進通過皮膚的吸收。在一個實施方案中，溶液的PH值優選是中性的以促進包衣的溶解。在本發明的一個實施方案中，提供經鼻施用的方法。如果需要藥物的局部作用而不是全身作用，那么在此描述的幾個實施方案的前體脂質體制劑是理想的，這是因為它們對粘膜是無刺激的。認為制劑是無刺激的是因為粘膜主要與脂質雙層接觸，而不是直接與刺激性的藥物接觸。藥物從脂質體的釋放是持續的方式并易于與覆蓋在這些膜上的分泌物
混合ο在本發明的另一個實施方案中，提供肺部施用的方法。前體脂質體已經表現出對于肺部藥物遞送是非常有用的和非常有效的體系。可以使用干粉吸入劑施用前體脂質體制劑。前體脂質體制劑通過肺部途徑施用可以改善肺部吸收，從而在呼吸道中得到局部藥物作用，延長藥物存在于循環中的時間并且降低了全身性副作用。因此，從毒物學觀點來看， 前體脂質體對于遞送到肺部的藥物遞送似乎是特別合適的體系。根據在此描述的施用途徑可以使用腸溶和/或非腸溶包衣。如果施用在此描述的藥物制劑以遞送給環境是酸性的靶，那么腸溶包衣可能不溶解，因此阻礙藥物釋放。在某些情況下，可能希望這種情況發生。然而，在幾個實施方案中，提供非腸溶包衣。在一些實施方案中，非腸溶包衣包括在酸性、堿性和中性PH條件下溶解的聚合物。根據藥物遞送的希望的遞送靶組織，本領域技術人員應理解根據本發明的實施方案應該使用哪種類型的包衣。通過理解下面提供的對于醋酸鄰苯二甲酸纖維素的描述，本領域技術人員應具有足夠的信息來制造和使用本發明的非脂質體制劑。下列實施例說明本發明的各種實施方案并且沒有打算以任何方式限制本發明。實施例1 將鹵泛群和二硬脂酰基磷脂酰膽堿(1 3比例)溶于氯仿，并使用氮氣蒸發溶劑。將干粉通過#60網篩。將醋酸鄰苯二甲酸纖維素(50mg)溶于丙酮(6ml)并噴涂到鹵泛群和二硬脂酰基磷脂酰膽堿混合物上。使用II型USP溶解設備，使用40mg制劑進行溶解。溶解介質(250ml)是磷酸鹽緩沖鹽水(PH值7. 4)。溶解介質的溫度保持在37 士 0.5°C，并且漿的轉速設置為50rpm。在 5、10、15、30、45、60、90、120、180和240分鐘時取出樣品(5ml)。加入相同體積的磷酸鹽緩沖鹽水以保持恒定的溶解介質體積。通過高效液相色譜(HPLC)分析樣品。在流動相中，使用Kontes過濾設備將 46.5 53.5(0.02511磷酸鉀/硫酸/三乙胺溶液)乙腈合并、混合并過濾。將十二烷基硫酸鈉(1. lg/L的流動相)加入過濾的溶液。分析步驟的參數如下。流速設置為1. 2ml/min。溫度是室溫。運行時間是30分鐘。紫外光檢測器設置在波長254nm。⑴鹵泛群和㈠鹵泛群的保留時間分別是25分鐘和28分鐘。鹵泛群的腸溶包被的前體脂質體制劑的藥物代謝動力學參數評估如下。以在 0. 78%甲基纖維素中的懸浮液制備前體脂質體產品。通過將鹵泛群粉末分散在甲基纖維素中制備非脂質體懸浮液制劑(對照)。在氟烷麻醉下，將導管插入Sprague-Dawley大鼠的右頸靜脈處。休息過夜后，將7mg/kg的鹵泛群懸浮液作為或前體脂質體(7只大鼠) 或者對照(6只大鼠)口灌給大鼠。由導管獲得連續的血樣直到給藥后48h。使用立體選擇性HPLC法測量鹵泛群對映體的血漿濃度。使用未分區的(noncompartmental)藥物代謝動力學法測量AUCV2PCmaj^ntmaxtj使用Student未配對的t檢驗法評估差異的顯著性。結果 (平均值士 SD)如表1所示。表1.鹵泛群研究的藥物代謝動力學結果
權利要求
1.一種劑型，包括包括睪酮和磷脂的分散體的前體脂質體粉末，以及；腸溶包衣。
2.權利要求1的劑型，還包括膠囊，其中所述前體脂質體粉末包含在所述膠囊中。
3.權利要求2的劑型，其中所述膠囊包被有腸溶包衣。
4.權利要求1、2或3的劑型，其中所述磷脂選自由以下一種或多種組成的組二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿、蛋黃PC、大豆PC、 DMPG, DMPA, DPPG, DPPA, DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
5.權利要求4的劑型，還包含表面活性劑。
6.權利要求4的劑型，其中所述腸溶包衣是醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸鹽、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯馬來酸共聚物、蟲膠和醋酸纖維素中的至少一種。
7.權利要求4的劑型，其中所述磷脂是二硬脂酰基磷脂酰膽堿。
8.權利要求4的劑型，還包括選自載體、稀釋劑、潤滑劑及其混合物的添加成分。
9.權利要求8的劑型，還包括選自鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯和三乙酸甘油酯的增塑劑。
10.權利要求8的劑型，其中所述添加成分選自微晶纖維素、淀粉、乳糖、滑石、甘露醇、 聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、脂肪酸、脂肪酸鹽、山崳酸甘油酯、葡萄糖和磷酸二鈣中的至少一種。
11.權利要求1的劑型，其中所述劑型是片劑或膠囊。
12.—種前體脂質體粉末，包括睪酮和磷脂的分散體。
13.權利要求12的前體脂質體粉末，其中所述磷脂選自由以下一種或多種組成的組 二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿、蛋黃PC、大豆 PC、DMPG, DMPA, DPPG, DPPA, DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
14.權利要求13的前體脂質體粉末，還包括表面活性劑。
15.權利要求12、13或14的前體脂質體粉末，其包被有腸溶包衣，所述腸溶包衣選自醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸鹽、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、苯乙烯馬來酸共聚物、蟲膠、醋酸纖維素及其混合物。
16.權利要求12、13或14的前體脂質體粉末，其中所述磷脂是二硬脂酰基磷脂酰膽堿。
17.權利要求1的劑型在制備用于治療需要睪酮的患者的藥物中的用途。
18.權利要求4的劑型在制備用于治療需要睪酮的患者的藥物中的用途。
19.一種制備睪酮和磷脂的前體脂質體分散體的方法，包括以下步驟在非水溶劑中溶解睪酮和至少一種磷脂并且不暴露于水相，以形成溶液，和除去所述非水溶劑，以形成包括所述睪酮和至少一種磷脂的干粉末分散體。
20.權利要求19的方法，其中所述磷脂選自由以下一種或多種組成的組二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二棕櫚酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿、蛋黃PC、大豆PC、DMPG、 DMPA, DPPG, DPPA, DSPG、DSPA、磷脂酰絲氨酸和鞘磷脂。
全文摘要
包被的藥物遞送制劑。本發明一般地涉及一種劑型，包括包括睪酮和磷脂的分散體的前體脂質體粉末，以及；腸溶包衣，及其用途。還涉及一種包括睪酮和磷脂的分散體的前體脂質體粉末，以及制備睪酮和磷脂的前體脂質體分散體的方法。
文檔編號A61P5/26GK102406630SQ20111038672
公開日2012年4月11日 申請日期2005年11月29日 優先權日2004年11月30日
發明者古魯·V·貝塔格里 申請人:健康科學西部大學