專利名稱：治療糖尿病的滴丸藥物制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物，具體涉及一種治療糖尿病的復(fù)方藥物制劑，以及這種制劑的制
備方法。
背景技術(shù)：
從西醫(yī)來看，糖尿病是一種因胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足，或胰島素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而造成的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性全身性疾病。主要特點(diǎn)是高血糖、糖尿，臨床表現(xiàn)為多飲、多食、多尿和體重減少，同時(shí)多并發(fā)酮癥酸中毒、肢體壞疽、失明、尿毒癥等。從中醫(yī)角度分析，糖尿病屬于消渴癥，是由于飲食不節(jié)和情志失調(diào)等引起的以多飲、多食、多尿、形體消瘦，或尿有甜味為特征的病癥，其病理變化主要是陰虛燥熱、陰陽失調(diào)、胰腺功能紊亂、微量元素失衡。在人們生活水平不斷提高的今天，糖尿病發(fā)病率越在增高，已成為世界性的常見病、多發(fā)病。而在現(xiàn)有技術(shù)中，糖尿病是一種很難治愈的疾病，病因復(fù)雜一與遺傳代謝和生活習(xí)慣密切相關(guān)。并發(fā)癥多而嚴(yán)重一目前我國(guó)4000多萬糖尿病患者中80%的患者伴有并發(fā)癥，其中有一半的患者最終死于糖尿病并發(fā)癥。中國(guó)專利申請(qǐng)ZL 200310114009. 7公開了 “一種治療糖尿病的藥物及制備方法”， 是由下述重量配比的中藥制成的制劑野苦瓜10-35、葛根100-250、荔枝核5-30，再加菟絲子1-100、山藥5-30或其中之一種。該發(fā)明是擁有國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號(hào)(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025428)的相應(yīng)產(chǎn)品。該發(fā)明所述藥物為常規(guī)制劑，如片劑、顆粒劑、膠囊劑等，主要用于治療氣陰不足所致的消渴，以及II型糖尿病。但由于劑型以及所采用藥用輔料的限制，藥物的溶出、吸收需要較長(zhǎng)時(shí)間，血藥濃度波動(dòng)較大，致使產(chǎn)品的療效不能完全發(fā)揮，對(duì)于需要迅速緩解癥狀的患者不能起到快速降糖的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種充分發(fā)揮藥效、具有快速降糖作用的治療糖尿病的滴丸藥物制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供這種滴丸藥物制劑的制備方法。本發(fā)明所述的治療糖尿病的滴丸藥物制劑是由下述藥用原、輔料按重量配比制成野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山藥10份、PEG4000 8-18份、PEG6000 85-105份。本發(fā)明所述治療糖尿病的滴丸藥物制劑的制備方法由以下步驟組成
一、取野苦瓜、葛根、荔枝核、山藥加水煎煮2次，第一次1.5小時(shí)、第二次1小時(shí)；
二、合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.2 1. 25 (80°C)的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量為體積百分比60%，靜置48小時(shí)；
三、取上清液回收乙醇，將藥液濃縮成相對(duì)密度為1. 1.32(80°C)浸膏，備用；
四、取PEG4000、PEG6000加熱熔融，加入上述浸膏，混勻，并保溫在80 85°C；五、在保溫狀態(tài)下滴入4 10°C的食用植物油中，冷卻；
六、取出滴丸，浙盡并擦去冷卻液，干燥，包裝，即得。本發(fā)明是基于我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的傣醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)與經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，參考現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、新藥制劑技術(shù)的研究成果而成。方中野苦瓜味苦性寒，富含被譽(yù)為“脂肪殺手”的苦瓜素、胰島素和維生素C，能使攝取的脂肪和多糖減少，具補(bǔ)氣益精、止渴消暑、 解毒明目的功效。葛根升陽解肌、透疹止瀉、除煩止渴，其藥效成分葛根素和大豆苷元均能降低血糖，有對(duì)抗四氧嘧啶和腎上腺素的作用。山藥健脾、厚腸胃、補(bǔ)肺、益腎，是很好的延年益壽品。荔枝核行氣散結(jié)，其水、醇提取物能拮抗腎上腺素、葡萄糖和ALX所致的高血糖， 提高機(jī)體及周圍組織對(duì)葡萄糖的利用。上述諸藥合用達(dá)到益氣養(yǎng)陰、清熱生津、滋陰健脾平定三消的功效。組方中PEG4000、PEG6000為本發(fā)明藥物的輔料——一種能夠提高葛根素溶出度的水溶性基質(zhì)。在該基質(zhì)中，若單獨(dú)使用PEG6000，則因其分子量較大，致使滴制液太稠，導(dǎo)致滴制困難；若單獨(dú)使用PEG4000，將造成滴制后的滴丸圓整度不佳。經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)，我們最終確定本發(fā)明組方中的基質(zhì)為PEG6000和PEG4000兩種物質(zhì)的混合物，當(dāng)PEG4000 PEG6000=1. 5 9. 5時(shí)，可最好地避免它們單獨(dú)使用時(shí)的種種缺陷。當(dāng)PEG4000 PEG6000 為8-18 85-105時(shí)，也同樣能夠較好地避免它們單獨(dú)使用時(shí)的種種缺陷。中國(guó)專利(ZL200310114009. 7)的膠囊劑(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025425)中，野苦瓜、山藥、 荔枝核未經(jīng)提取精制就直接入藥，從而帶來許多缺點(diǎn)，如藥物整體粗糙、單次服用劑量較大、吸收慢、起效慢、野苦瓜中的苦瓜素、胰島素未被完全吸收就早已被胃液破壞失效、荔枝核中的降糖成分未被分離提出等，使得藥物的整體降糖作用很難充分發(fā)揮。同時(shí)膠囊劑生產(chǎn)工藝較滴丸復(fù)雜，工序多，易帶來微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明滴丸所用藥材經(jīng)水提醇沉工藝提取精制，利用現(xiàn)代固體分散技術(shù)將提取物均勻地分散于特定基質(zhì)——PEG6000和PEG4000兩種物質(zhì)的混合物中，藥物溶出性能增加， 克服了膠囊劑藥物粗糙、服用劑量大、起效慢的問題。藥物中加入的特定藥用輔料(基質(zhì))能使藥物形成分子、膠體或微晶等狀態(tài)的高度分散體，使表面積增加，加快難溶性有效成分葛根素的溶出度，促進(jìn)吸收，提高生物利用度；所用基質(zhì)能在藥物分子表面形成特定保護(hù)膜從而避免活性物質(zhì)苦瓜素、胰島素被胃酸破壞，以便能很好的發(fā)揮藥理作用。同時(shí)，本發(fā)明藥物制備時(shí)間短、溫度變化范圍小，藥物穩(wěn)定性提高；可口服，也可舌下含服；不受飯前或飯后影響，分劑量使用更為方便。整體對(duì)糖尿病的治療中效果優(yōu)于同類產(chǎn)品。本發(fā)明滴丸劑與本制劑之膠囊劑(中國(guó)專利申請(qǐng)ZL200310114009. 7 )相比，具有如下優(yōu)勢(shì)⑴藥物穩(wěn)定性增加。膠囊中的藥物，易與空氣中的氧氣、水分接觸，使藥物中的一些不穩(wěn)定活性物質(zhì)發(fā)生氧化、水解而變質(zhì)，降低了藥物的療效，甚至產(chǎn)生毒性；滴丸中的藥物，由于制備時(shí)間短，溫度變化范圍小，藥物均勻地分散于基質(zhì)中，被基質(zhì)所包埋，幾乎與外界隔絕，大大增加了藥物的穩(wěn)定性。⑵藥物起效快。膠囊中的藥物需經(jīng)胃腸道吸收，有效成分如胰島素、苦瓜素易被胃液破壞滅活；而本發(fā)明滴丸劑中的藥物，部分可在口腔內(nèi)迅速溶解，經(jīng)黏膜吸收后迅速進(jìn)入血液發(fā)揮速效作用。⑶制備工藝更合理、科學(xué)。本制劑之膠囊劑 (中國(guó)專利申請(qǐng)200310114009. 78)制備工藝中，野苦瓜、荔枝核、山藥全部粉碎后直接入藥， 增加了藥物的服用劑量；本發(fā)明滴丸制備工藝中，藥材全部按“水提醇沉”精制，既有效去除了藥材中的雜質(zhì)，又最大限度地保留了藥材中的有效成分，大大降低了藥物的服用劑量。本發(fā)明所述藥物制劑主要用于氣陰不足所致的消渴，以及II型糖尿病的治療。本
4發(fā)明具有止渴潤(rùn)燥，清熱生津，滋陰健脾，平定三消的功效，具有明顯的降糖作用。本發(fā)明由于加入了特定的藥用輔料，能使藥物在基質(zhì)中呈高度分散狀態(tài)或分子分散狀態(tài)，提高難溶性有效成分葛根素的溶出度；同時(shí)防止分子晶體的聚集，提高藥物的穩(wěn)定性，使藥物中的活性物質(zhì)苦瓜素保持穩(wěn)定，以便能很好的發(fā)揮藥理作用。本發(fā)明藥物人體吸收更好，治療糖尿病起效更快，治療效果優(yōu)于同類產(chǎn)品。本發(fā)明所述的藥物制劑為藥劑學(xué)上所說的滴丸。本發(fā)明藥效學(xué)及相關(guān)實(shí)驗(yàn) 一、藥物中葛根素溶出度研究
試藥1、本藥物(本發(fā)明實(shí)施例1)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。2、對(duì)照藥物一益陰消渴膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025428)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提{共。3、葛根是對(duì)照品(含量測(cè)定用，批號(hào)110752-20050209)中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。4、甲醇(色譜純，美國(guó)Fisher公司)，水為重蒸水。其余試劑均為分析純。試驗(yàn)儀器
色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A 檢測(cè)器VP UV-VIS檢測(cè)器色譜柱沃特世150LX4. 6，5um 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(30 70)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為 2500nm ；流速:1. OmL. mirT1 ；進(jìn)樣量=IOyL ；理論板數(shù)按葛根素峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。實(shí)驗(yàn)方法取本藥物滴丸10丸、益陰消渴膠囊1粒，精密稱定，置轉(zhuǎn)籃中，溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣出來的200ml水，溫度35.0士0.5°C，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速IOOr .mirT1,依法操作，在1、2、3、5、 10、15、20、30、40、50、60、90min分別精密吸取釋放液5ml，同時(shí)立即補(bǔ)充等量等溫介質(zhì)。立即用0. 45um的微孔濾膜過濾釋放液，取續(xù)濾液IOul進(jìn)樣測(cè)定，外標(biāo)法計(jì)算葛根素含量。求出各個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均葛根素累積溶出率，繪制溶出曲線，見

圖1。表1 葛根素溶出率實(shí)驗(yàn)結(jié)果
m ι 葛根素溶志率實(shí)驗(yàn)結(jié)果
M間 sjin 溶出‘123 r r15I2T0 Γ Γ90本藥物112539 I60 I89·29i [92 丨 93叫叫9494. 2^mm mmm00CL 3 I 0. g I S, 820 I 60 I 6870 I 72 I ？8. 488.5
結(jié)論
1、葛根素為本藥物滴丸與對(duì)照藥物益陰消渴膠囊中葛根的共有活性物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)血壓、血糖、血脂、降低眼壓、保護(hù)大腦細(xì)胞、抗心律失常等作用。在調(diào)節(jié)血糖方面，能對(duì)抗腎上腺素的升血糖作用，其在體內(nèi)的溶出率將直接關(guān)系藥物的治療效果。
2、本藥物滴丸藥劑在IOmin時(shí)其中葛根素的累積溶出率就已經(jīng)接近90%，而對(duì)照藥益陰消渴膠囊膠囊劑在IOmin內(nèi)的溶出率才6. 8%, 20min時(shí)才約為60%，90min時(shí)才接近 90%。表面葛根素在本藥物中的溶出速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于益陰消渴膠囊。二、本藥物滴丸葛根素藥代動(dòng)力學(xué)研究
試藥1、本藥物(本發(fā)明實(shí)施例1)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。2、益陰消渴膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025428)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。3、葛根是對(duì)照品(含量測(cè)定用，批號(hào)110752-20050209)中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。4、甲醇，色譜純；肝素、高氯酸、正丁醇，分析純。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
SD大鼠，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供試驗(yàn)儀器
色譜儀島津高效液相色譜儀LC-2010A
檢測(cè)器VP UV-VIS檢測(cè)器
色譜柱shim-pack VP-ODS 150LX4. 6,5um
數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)LC solution工作站
電子分析天平，德國(guó)Satofious公司
SK 一 1型旋渦混合器，江蘇金壇市節(jié)能分析儀器廠
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(30 :70)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250流速1. 0 ml · miiT1 ；進(jìn)樣量:20μ L ；理論板數(shù)按葛根峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。試驗(yàn)方法
1、取合格大鼠20只，體重(150士18)，隨機(jī)分為2組，每組10只，雌雄各半，設(shè)滴丸劑 (d)與膠囊劑對(duì)照(j)
2、按臨床給藥途徑，采用灌胃給藥(ig)，于服藥前(Omin)與服藥后10、20、30、45、60、 90、120、180、240、420min抽取大鼠耳靜脈血。3、肝素抗凝，離心取血漿，置于_20°C冰箱中備用
4、精密量取上述儲(chǔ)備血漿樣本0. 5ml，加入0. 5mol/L高氯酸溶液0. 5ml沉淀蛋白，旋渦震蕩30s，9000r/min離心5min，取上清液，同法操作再離心一次，合并上清液。5、用正丁醇萃取5次，每次4 ml，蒸干，用乙醇溶解，用HPLC檢測(cè)。6、計(jì)算所取血液中葛根素含量。結(jié)果見圖2。探討與結(jié)論
①由于中藥和中藥制劑的有效成分復(fù)雜，其體內(nèi)過程的研究難度較大，目前，還沒有有效的技術(shù)和手段對(duì)中藥和中藥制劑在人體或動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行描述，因此， 本試驗(yàn)僅反映葛根素的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，未必能準(zhǔn)確反映本發(fā)明滴丸的動(dòng)力學(xué)特征，但對(duì)探討本發(fā)明滴丸在體內(nèi)的變化過程卻有較大的借鑒意義。②葛根素是方中葛根的主要活性成分，能對(duì)抗腎上腺素的升血糖作用，其在血液中的代謝濃度將直接關(guān)系藥物的治療效果。
③大鼠灌胃給藥后，10 (1.65yg/ ml)分鐘可測(cè)得本藥物滴丸中葛根素在血液中的濃度，30 (3. 54 μ g/ ml)分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，并長(zhǎng)期維持較高的血藥濃度；對(duì)照藥物膠囊(益陰消渴膠囊，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025428)中的葛根素需30 (1.54yg/ ml)分鐘才能測(cè)得血液中的濃度，60 (3. 23 μ g/ ml)分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，由此可見本發(fā)明滴丸的起效速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于對(duì)照藥物膠囊的起效速度，生物利用度也高于對(duì)照藥物膠囊，這表明本發(fā)明滴丸較對(duì)照藥物膠囊具有速效、長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)。三、對(duì)鏈脲霉素所致高血糖小鼠的降血糖作用
試藥1、本藥物(本發(fā)明實(shí)施例1)，云南名揚(yáng)藥業(yè)有限公司提供。2、優(yōu)降糖片，天津力生制藥股份有限公司提供。動(dòng)物SD大鼠，雄性，體重(180士20) g，由昆明醫(yī)學(xué)院動(dòng)物室提供
試驗(yàn)試劑1、鏈脲霉素，Sigma公司提供，臨用前以0. 05ml/L枸櫞酸配成0. 5%的濃度供用。2、血糖測(cè)定試劑盒，保定長(zhǎng)城臨床試劑公司提供
試驗(yàn)儀器722型光柵分光光度計(jì)，上海分析儀器三廠；生化分析儀。試驗(yàn)方法
取SD大鼠60只，除隨機(jī)分出10只作正常對(duì)照組(N)外，其余大鼠按每kg體重50mg， 一次性腹腔注射0. 5%鏈脲霉素溶液，注射72小時(shí)后，從大鼠尾靜脈取血，離心分離血清，按試劑盒方法測(cè)定空腹血糖，將血糖值> 16mmol/L者確定為糖尿病模型大鼠。再降50只模型大鼠隨機(jī)分成模型組(C)、本藥物低、中、高劑量組(L、M、H)，優(yōu)降糖陽性對(duì)照組(S)，各組采用灌胃給藥。其中正常對(duì)照組(N)、模型組(C)給水；本藥物低、中、高劑量組(L、M、H)，分別給l.Og/ kg, 3. Og/ kg及6.0g/kg本藥物水溶液；陽性對(duì)照組(S)，給0. lg/ kg優(yōu)降糖水溶液，每天1次，連續(xù)20天。于末次給藥4小時(shí)后，用戊巴比妥40mg/kg劑量腹腔注射麻醉大鼠，從大鼠腹主動(dòng)脈取血，離心分離血清，按試劑盒方法測(cè)定空腹血糖；并迅速處死大鼠， 剖取胰腺，用10%福爾馬林液固定，常規(guī)HE染色，光鏡下進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。組織學(xué)觀察胰腺組織中胰島形態(tài)大小，每例病理片以10個(gè)低倍鏡視野為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算胰島平均數(shù)目，在高倍視野下，計(jì)算胰島內(nèi)細(xì)胞個(gè)數(shù)。結(jié)果
1、本藥物對(duì)糖尿病大鼠血糖水平的影響
由表2可知，本藥物低、中、高劑量組在給藥20天后，血清葡萄糖均有降低，中劑量組血清葡萄糖與模型組比較有顯著性差異(P<0. 05)，降糖作用強(qiáng)度與優(yōu)降糖相似，結(jié)果提示本藥物對(duì)鏈脲霉素糖尿病大鼠血糖具有明顯的降糖作用。表2 本藥物對(duì)鏈脲霉素糖尿病大鼠血糖值的影響(X士S，n=10)
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的滴丸藥物，其特征在于是由下述藥用原、輔料按重量配比制成 野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山藥10份、PEG4000 8-18份、PEG6000 85-105份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療糖尿病的滴丸，其特征是由下述重量配比的原輔料制成野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山藥10份、PEG4000 15份、PEG6000 95份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療糖尿病的滴丸的制備方法，其特征是由以下步驟組成一、取野苦瓜、葛根、荔枝核、山藥加水煎煮2次，第一次1.5小時(shí)、第二次1小時(shí)；二、合并煎液，濃縮至相對(duì)密度在80°C時(shí)為1.2 1. 25的稠膏，放冷，加入乙醇使含醇量為體積百分比60%，靜置48小時(shí)；三、取上清液回收乙醇，將藥液濃縮成相對(duì)密度在80°C時(shí)為1. 1.32浸膏，備用；四、取PEG4000、PEG6000加熱熔融，加入上述浸膏，混勻，并保溫在80 85°C；五、在保溫狀態(tài)下滴入4 10°C的食用植物油中，冷卻；六、取出滴丸，浙盡并擦去冷卻液，干燥，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物，具體涉及一種治療糖尿病的復(fù)方藥物制劑，以及這種制劑的制備方法。本發(fā)明所述的治療糖尿病的滴丸藥物制劑是由下述藥用原、輔料按重量配比制成野苦瓜25份、葛根155份、荔枝核10份、山藥10份、PEG40008-18份、PEG600085-105份。制備方法由以下步驟組成一、取野苦瓜、葛根、荔枝核、山藥加水煎煮2次；二、合并煎液，濃縮，放冷，加入乙醇使含醇量為體積百分比60%，靜置48小時(shí)；三、取上清液回收乙醇，將藥液濃縮，備用；四、取PEG4000、PEG6000加熱熔融，加入上述浸膏，混勻，并保溫在80～85℃；五、在保溫狀態(tài)下滴入4～10℃的食用植物油中，冷卻；六、取出滴丸，瀝盡并擦去冷卻液，干燥，包裝，即得。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102512567SQ20111044337
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者溫先敏 申請(qǐng)人:溫先敏