專利名稱：用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種奧美拉唑制劑制備的一種新方法，具體地說是一種用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法。
背景技術：
胃和十二指腸粘膜具有天然的抵御胃酸和胃蛋白酶侵蝕的完善機制，但是當有幽門螺桿菌及非甾體抗炎藥對其損害時，導致消化性潰瘍病發生。奧美拉唑是第一個應用臨床的質子泵抑制劑，是目前治療消化性潰瘍的首選藥物之一。奧美拉唑經腸道吸收后，進入血液，由于其為弱堿性，所以很快就被吸收到壁細胞分泌小管的高酸環境中與酸結合，形成有活性的物質次磺酰胺，與質子泵H+-K+-ATP酶的二個巰基(-SH)基團發生不可逆的結合，抑制了酶的活性。研究表明:清晨餐前30分鐘服藥最佳，因進食后興奮期激活壁細胞內有大量“活性泵”與奧美拉唑吸收峰相平行，抑酸作用最強。在奧美拉唑治療失敗的病人中有75%存在“夜間酸突破，即晚上10 時至次日5時胃內pH〈4持續60分鐘以上，夜間pH>4的時間占51%，而睡前加服20mg奧美拉唑可使胃酸分泌量大大減少，更利于胃粘膜修復和潰瘍愈合。奧美拉唑半衰期較短,穩定性差,在酸性和中性介質中不穩定，當pH〈4時,半衰期小于10分鐘。如果不解決這個問題，臨床使用時需要多次給藥，這給長期用藥的患者帶來很大的不便，而且藥效也極差。在動物和人體實驗中顯示奧美拉唑容易從腸道內吸收。當前，口服藥物制劑仍是主要給藥劑型之一。經過文獻調研，現有奧美拉唑微丸制備多采用的制備工藝:首先利用離心式包衣造粒機或擠出滾圓機或流化床包衣制粒來制備空白丸芯，然后采用包衣來增加制劑的穩定性。這些制備工藝存在的最大問題是空白丸芯的制備增加了輔料的用量，主藥不能與輔料混合物直接制丸。擠出滾圓工藝有諸多問題，對粘度大、流動性差的物料難以制成微丸，清洗困難。流化床包衣工藝中影響衣膜性質的關鍵因素很多，除聚合物的用量外，主要是衣膜溫度和噴槍壓力很難控制。同時采用顆粒包衣技術，生產過程復雜，操作可控性差。奧美拉唑吸收到體循環中的程度受到其從藥物制劑中釋放的速度影響。乳化溶劑擴散法的特點是藥物溶液先在液相中形成乳滴，隨乳滴中溶劑擴散至不良溶劑中，藥物析出結晶固化，固化后顆粒為球形。采用乳化溶劑擴散法和固體分散技術相結合，能夠從一定程度上改善奧美拉唑的溶出速度和溶解度，進而提高難溶性藥物的生物利用度，這是上述其它微丸制備法所不能夠達到的，而且制備工藝簡單，不需對微球進行多次包衣。采用乳化溶劑擴散法與固體分散技術相結合，制備的微球具有首次藥物釋放量較大，同時又具備緩釋的效果。

發明內容
本發明以丙烯酸樹脂(Eudragit RSP0)和乙基纖維素(EC)為載體，以微粉硅膠為分散劑，以氧化鎂為穩定劑，利用乳化溶劑揮發法和固體分散技術相結合，改善藥物奧美拉唑的體內釋藥特征，減小藥物的副作用。
奧美拉唑在酸性條件下不穩定，本發明通過在一步制粒過程中添加抗酸劑來增強藥物的穩定性。抗酸劑的選擇方案為:
選用氫氧化鈉、氧化鎂、三氧化二鋁作為抗酸劑，加入量為主藥的一半，固定其他處方工藝因素，考察不同抗酸劑對奧美拉唑微球穩定性及外觀、收率的影響。表I不同堿性物質對微球收率及外觀影響
權利要求
1.用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，在液相中采用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球，包衣后裝膠囊，其特征在于:在常溫下將適宜的高分子阻滯劑和藥物溶解在良溶劑和架橋劑的混合溶液中，再加入能改善藥物分散狀態的固體分散劑和藥物穩定劑，將其分散均勻后，把該混合物緩慢滴加入一定溫度、攪拌狀態下的不良溶劑中，其中含有一定濃度的乳化劑。
2.以藥物-高分子-固體分散體及穩定劑-良溶劑-架橋劑為內相，以不良溶劑為外相形成亞穩態的乳劑，隨著良溶劑不斷擴散至不良溶劑中，架橋劑也不斷向外相擴散，乳滴內的藥物、高分子和固體分散體及穩定劑一同析出形成微球，過濾干燥既得緩釋微球。
3.根據權利要求1所述的用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，其特征在于:奧美拉唑:高分子:固體分散體:穩定劑質量比=1 10:2 20:2 20:0.5 5 ;各種溶劑比例:良溶劑:架橋劑:不良溶劑=2 8:1 5:100 400 ;表面活性劑濃度的使用范圍是0.01% 0.5%。
4.根據權利要求1所述的用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，其特征在于:把該混合物緩慢滴加入一定溫度、攪拌狀態下的不良溶劑中，其中含有一定濃度的乳化劑，不良溶劑的溫度范圍為5°C 40°C。
5.根據權利要求1所述的用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，其特征在于:所用高分子阻滯劑為乙基纖維素EC10CpS、20CpS，優選20cps，丙烯酸樹脂Eudragit E100、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit RSPO>Eudragit RL100、Eudragit RS100等，優選Eudragit RSP0,或其中任意幾種的混合物。
6.根據權利要求1所述的用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，其特征在于:所述的良溶劑為乙醇、丙酮、甲醇、正丙醇中的任一種或幾種的混合物；所述的架橋劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一種或幾種的混合物；不良溶劑為蒸餾水及其它水性介質；表面活性劑為氯化鈉、波洛沙姆、PVA、十二烷基硫酸鈉等。
7.根據權利要求1所述的用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，其特征在于:本發明在一步操作中完成了奧美拉唑在固體分散體載體上分散和微球的制備，制備微球的同時可加入抗酸劑，省去了制備難溶性藥物緩釋制劑時所采用的傳統單元操作。
8.根據權利要求1所述的用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，其特征在于:制備的微球可以直接裝腸溶膠囊，囊殼在腸道中溶解后，微球中包裹的藥物緩慢釋放，達到緩釋效果。
9.本發明的奧美拉唑緩釋微球，在特定條件下，2、6、12小時的累積釋放度分別為標示量的 20% 30%，40 60%，> 90%o
全文摘要
本發明涉及的是一種用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法。本發明在一步操作中完成了奧美拉唑在固體分散體載體上分散和微球的制備，省去了制備難溶性藥物緩釋制劑時所采用的傳統單元操作，所制備微球可以直接裝腸溶膠囊。同時本發明能有效提高奧美拉唑的溶出速度，延長藥物在體內的作用時間。
文檔編號A61K47/04GK103120647SQ201210005639
公開日2013年5月29日 申請日期2012年1月10日 優先權日2012年1月10日
發明者趙紅, 魏巍, 楊敏 申請人:安徽理工大學, 趙紅