專利名稱：口服羥絲肽w/o微乳制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種羥絲肽制劑，尤其是一種可延長羥絲肽的半衰期、提高羥絲肽的口服生物利用度的口服羥絲肽w/ο微乳制劑及其制備方法。
背景技術：
羥絲肽，化學名為環反式-4左旋-羥脯氨酰絲氨酸，首先是從日本抗肝炎藥物Laermec (人胎盤水解物商品名)提取分離出來的具有活性的二肽，其化學結構式如下
目前由株式會社日本生物制劑公司人工合成羥絲肽并已經公開銷售。已有實驗表明羥絲肽具有良好的抗肝炎活性，不良反應小。但是，羥絲肽水溶性好且分子量小(200道爾頓左右)，屬于低滲透性的藥物，滲透系數約為5. 01 X 10_6 (cm/sec)，即口服藥物的膜滲透性較差，難以通過生物膜屏障。另外由于胃腸道內存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，直接口服羥絲肽極易發生首過效應而被肝臟代謝消除。實驗結果是大鼠直接口服羥絲肽后，t1/2只有 3(T40min，口服吸收不完全，生物利用度約為30%，只能通過頻繁給藥，才能達到治療效果， 費時費力。

發明內容
本發明是為了解決現有技術所存在的上述技術問題，提供一種可延長羥絲肽的半衰期、提高羥絲肽的口服生物利用度的口服羥絲肽W/ο微乳制劑及其制備方法。本發明的技術解決方案是一種口服羥絲肽W/Ο微乳制劑，其特征在于含有如下質量百分比的組分羥絲肽0. 3 0. 4%、藥用油10 40%、乳化劑10 50%、無水乙醇10 50%及余量的去離子水。所述藥用油為三油酸甘油酯、Miglyol 812中的至少一種。所述的乳化劑為吐溫80、司盤80、單辛/癸酸甘油酯中的至少一種。—種上述口服羥絲肽W/Ο微乳制劑的制備方法，其特征在于按如下步驟進行a.取計量的乳化劑、無水乙醇和藥用油，攪拌混合均勻，制得油相；
b.取計量的羥絲肽加到去離子水中，溶解均勻，制得水相；
c.在磁力攪拌下，將水相緩慢加入到油相中，攪拌至外觀呈澄清的油狀溶液。本發明是以羥絲肽為主要藥理成分，同時含有藥用油、乳化劑、無水乙醇(助乳化劑)及去離子水的微乳制劑，所用原料易得，制備工藝簡單，質量穩定可控，外觀澄清，粒徑分布在l(Tl00nm，各相同性且熱力學穩定，載藥量較高(0.3、.4%質量百分比)。本發明通過口服給藥后，由于表面張力較低，可經淋巴管吸收，能夠克服肝臟的首過效應以及藥物分子通過胃腸道上皮細胞膜時的障礙，增大了羥絲肽與胃腸道上皮細胞接觸后的親和性， 延長羥絲肽的半衰期，提高羥絲肽口服的生物利用度，并且還具有增加療效、降低毒性的特性。


圖1為本發明實施例3的透射電鏡圖。圖2為本發明實施例3的大鼠口服微乳制劑和藥物水溶液后體內藥動學曲線圖。
具體實施例方式a.取藥用油Miglyol 812 1. 757g，乳化劑單辛/癸酸甘油酯(0D0_L)4. 771 g和無水乙醇2. 386g，在室溫下磁力攪拌均勻，得油相；
b.稱取羥絲肽35mg，超聲溶解于Iml去離子水，得水相；
c.在磁力攪拌下，在室溫下將水相緩慢加入到油相中，繼續攪拌均勻，直至得到外觀澄清的油狀溶液，采用壓制法制得軟膠囊，得到羥絲肽口服微乳制劑。所得到的微乳平均粒徑為90nm，羥絲肽含量為0. 35% (W/W)。實施例2:
a.取乳化油三油酸甘油酯3.706 g，乳化劑司盤80 1.5625g和吐溫80 0. 3125g，無水乙醇3. 751g在室溫下磁力攪拌均勻，得油相；
b.稱取羥絲肽35mg，超聲溶解于Iml去離子水，得水相；
c.將水相在室溫下滴入油相中，攪拌混勻，制得外觀澄清的油狀溶液，采用壓制法制得軟膠囊，得到羥絲肽口服微乳制劑。得到的微乳平均粒徑為80nm，羥絲肽含量為0. 33% (W/W)。實施例3
a.取乳化油三油酸甘油酯1.849g，乳化劑單辛/癸酸甘油酯(ODO-L) 3. 565g，無水乙醇3. 565g，在室溫下磁力攪拌均勻，得油相；
b.稱取羥絲肽40mg，超聲溶解于1.2mL去離子水，得水相；
c.將水相在室溫下滴入油相中，攪拌混勻，制得外觀澄清的油狀溶液，采用壓制法制得軟膠囊，得到羥絲肽口服微乳制劑。得到的微乳平均粒徑為70nm，羥絲肽含量為0. 39% (W/W)。用透射電鏡觀察本發明實施例3的羥絲肽口服微乳制劑(外觀澄清的油狀溶液)， 其透射電鏡圖如圖1所示，本發明實施例3的羥絲肽口服微乳呈球形，粒徑在70nm左右。取本發明實施例3進行大鼠體內藥動學實驗，分別口服灌胃本發明實施例3(16mg/kg)和游離羥絲肽水溶液(25mg/kg)后的大鼠血藥濃度如圖2所示。結果表明本發明實施例3的羥絲肽微乳制劑在體內的生物利用度有顯著提高，有較顯著的緩釋作用，以水溶液為對照，本發明實施例3對水溶液的AUC值之比為221. 6%。
權利要求
1.一種口服羥絲肽W/0微乳制劑，其特征在于含有如下質量百分比的組分羥絲肽 0. 3 0. 4%、藥用油10 40%、乳化劑10 50%、無水乙醇10 50%及余量的去離子水。
2.根據權利要求1所述的口服羥絲肽W/0微乳制劑，其特征在于所述藥用油為三油酸甘油酯、Miglyol 812中的至少一種。
3.根據權利要求2所述的口服羥絲肽W/0微乳制劑，其特征在于所述的乳化劑為吐溫80、司盤80、單辛/癸酸甘油酯中的至少一種。
4.一種如權利要求1所述的口服羥絲肽W/0微乳制劑的制備方法，其特征在于按如下步驟進行a.取計量的乳化劑、無水乙醇和藥用油，攪拌混合均勻，制得油相；b.取計量的羥絲肽加到去離子水中，溶解均勻，制得水相；c.在磁力攪拌下，將水相緩慢加入到油相中，攪拌至外觀呈澄清的油狀溶液。
全文摘要
本發明公開一種可延長羥絲肽的半衰期、提高羥絲肽的口服生物利用度的口服羥絲肽W/O微乳制劑，含有如下質量百分比的組分羥絲肽0.3~0.4%、藥用油10~40%、乳化劑10~50%、無水乙醇10~50%及余量的去離子水。制備方法是取計量的乳化劑、無水乙醇和藥用油，攪拌混合均勻，制得油相；取計量的羥絲肽加到去離子水中，溶解均勻，制得水相；在磁力攪拌下，將水相緩慢加入到油相中，攪拌至外觀呈澄清的油狀溶液。
文檔編號A61K9/107GK102552138SQ201210047090
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月28日 優先權日2012年2月28日
發明者劉克辛, 李磊, 王長遠, 田燕, 蔡蕓 申請人:大連醫科大學