專利名稱：獸用腸靶向抗菌微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種動物用抗菌藥物及其制備方法，具體涉及一種獸用腸靶向抗菌微丸及其制備方法，屬于獸藥技術領域。
背景技術：
沃尼妙林(Valnemulin )是新一代截短側耳素(pleuromutilin)類半合成抗生素，屬二萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物，是動物專用抗生素。沃尼妙林抗菌譜廣， 對G+、G—和支原體菌均有作用，主要用于預防與治療由豬痢疾短螺旋體引起的痢疾、豬肺炎支原體引起的肺炎、結腸菌毛樣短螺旋體引發的豬結腸炎、細胞內勞森菌引發的豬增生性回腸炎，由禽敗血支原體引起的慢性呼吸道疾病，由多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、 副豬嗜血桿菌引起的繼發性肺炎，溶血性巴氏桿菌引起的羊和牛的肺炎，由豬滑液支原體多發性關節炎等。特別是支原體屬和螺旋體屬高度敏感。EMEA資料顯示，425 250 mg/kg 沃尼妙林防治豬喘氣病，生長率提高了 69Γ13%、飼料轉化率提高40%、肺部病變積減少40%。 此外,Poulsen等研究發現,沃尼妙林可與病原微生物核糖體23sRNA的V區結合,阻止轉肽酶在tRNAs的CCA-末端的準確定位，從而抑制病原微生物蛋白質的合成，致使其死亡，與作用于30s亞基的抑殺菌藥物聯合應用，具有協同作用。金霉素(Chlortetracycline),又稱氯四環素，屬四環素類中衍生物的一種，為黃色或金黃色結晶，味苦，遇光色漸變暗，在水或乙醇中微溶，在丙酮、乙醚或三氯甲烷中幾乎不溶。金霉素抗菌譜廣，對陽性菌、陰性菌、螺旋體、立克次氏體、支原體、衣原體、某些原蟲等均可產生抑制作用。金霉素主要與微生物的30S小亞基A位結合，進而干擾氨基酰tRNA 與30S小亞基結合，使氨基酰tRNA不能進入mRNA上的受位，抑制了蛋白質合成時肽鏈的延長；金霉素還可以阻止已合成的蛋白質肽鏈釋放，金霉素對70S核蛋白體的作用更為敏感， 因此，金霉素能夠選擇性抑制敏感微生物，具有良好的安全性能。金霉素與作用于50s亞基的藥物合用具有協同作用。L0szl0 Stipkovits等證明沃尼妙林和金霉素聯合用藥明顯優于其它用藥方式，沃尼妙林+金霉素的組方以75mg/kg+400mg/kg綜合效果最優。非靶向沃尼妙林在胃和十二指腸處基本被吸收，肝腸首過效應明顯，生物利用度較低；胞內勞森菌、密螺旋體、結腸菌毛樣短螺旋體和豬肺炎支原體主要寄生在回腸、回盲腸結合處、結腸和肺臟，沃尼妙林在該處的藥物濃度較低；此外，沃尼妙林抗菌譜相對較窄。

發明內容
針對以上不足，本發明提供了一種獸用腸靶向抗菌微丸，該微丸進行了鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素的靶向復方設計，試驗證明，靶向設計有效降低了鹽酸沃尼妙林的肝腸首過效應、提高了生物利用度、提高了其在病原微生物寄生部位的藥物濃度；復配不僅增加了抑菌范圍，而且增強了治療效果，顯著高于單獨使用鹽酸沃尼妙林或鹽酸金霉素和兩者的簡單復配。本發明還提供了該微丸的制備方法，該方法根據微丸的結構進行設計，最大程度的保證了藥物的治療效果。本發明微丸由鹽酸沃尼妙林丸芯(簡稱丸芯，下同)、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層組成，所述腸靶向包衣層由丙烯酸樹脂腸道靶向包衣材料和其他包衣材料組成，鹽酸金霉素藥物層由鹽酸金霉素主藥和輔料組成，外包衣層由包衣材料組成。具體技術方案如下
一種獸用腸靶向抗菌微丸，包括主藥和輔料，其特征是所述主藥為鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素，鹽酸沃尼妙林為微丸質量的I 5%，鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質量的5 16倍，微丸由內到外分別為鹽酸沃尼妙林丸芯、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層。具體的，所述鹽酸沃尼妙林丸芯包括以下成分鹽酸沃尼妙林30-45%，黏合劑 5-10wt%,崩解劑2-4wt%，填充劑50-65wt%，將上述成分以乙醇溶液制軟材，制成丸芯，乙醇的濃度為75-95VO 1%。所述黏合劑為淀粉漿，崩解劑為羧甲淀粉鈉，填充劑為淀粉和蔗糖的混合物，丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II和III，抗靜電劑為十二烷基磺酸鈉，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯。優選的，淀粉與蔗糖的質量比為I:O. 5-2，丙烯酸樹脂II與丙烯酸樹脂III的質量比為1-2: I。鹽酸沃尼妙林丸芯制備中，乙醇的濃度為75_95vol%，填充劑與乙醇溶液的質量比為 O.5-2:1。所述腸靶向包衣層由腸靶向包衣液制成，腸靶向包衣液以乙醇溶液為溶劑，濃度為4-8%，溶質包括以下成分丙烯酸樹脂65-70%，抗靜電劑O. 2-0. 5%，增塑劑30_35%，乙醇的濃度為60-85vol%。所述鹽酸金霉素藥物層由鹽酸金霉素藥液制成，鹽酸金霉素藥液為濃度為 20% 40%的懸濁液，溶劑為水，溶質成分如下，各成分之和為100wt% :鹽酸金霉素53-66wt%， 黏合劑5-10wt%，崩解劑2-4wt%，填充劑20-40wt%。外包衣層由外包衣液制成,外包衣液成分包括滑石粉4-6重量份，Eudragit (即尤特奇)8-12重量份，PEG6000(聚乙二醇6000) O. 5-1. 5重量份，聚山梨酯80鹽酸金霉素質量的O. 08-0. 12%，去離子水2重量份，乙醇溶液140重量份，乙醇的濃度在50vol%以上。上述獸用腸靶向抗菌微丸中，包覆腸靶向包衣層后微丸增重5_20wt%，包覆鹽酸金霉素藥物層后其中所含的鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質量的5 16倍，包覆外包衣層后微丸增重3_13wt%0本發明提供了上述獸用腸靶向抗菌微丸的制備方法，其特征是包括以下步驟
(1)將主藥和輔料分別粉碎，備用；
(2)丸芯的制備將鹽酸沃尼妙林、填充劑、崩解劑和黏合劑混合均勻，用乙醇溶液制軟材，通過擠出滾圓法制成丸芯；
(3)腸靶向包衣層的制備按配比配成腸靶向包衣液，對丸芯進行包衣，丸芯增重至 5-20wt%時停止包覆；
(4)鹽酸金霉素藥物層的制備按配比配成鹽酸金霉素藥液，進一步包覆上鹽酸金霉素藥物層，藥物層中的鹽酸金霉素滿足與鹽酸沃尼妙林的配比時停止包覆；
(5)外包衣層的制備按配比配成外包衣液，進一步包覆上外包衣層，微丸增重至 3-13wt%時停止包覆，得獸用梯度釋放的腸靶向抗菌微丸。
上述方法中，制備丸芯時,擠出滾圓法的工藝條件為擠出速度35 45 r/min,滾圓速度40 50 r/min,滾圓時間2 6 min。上述方法中，通過流化包衣法制備腸靶向包衣層，工藝條件為噴液方式為底噴， 腸靶向包衣液流速3 5ml/min，進風壓力O. 22、. 25 bar,進風溫度40-55 °C，干燥溫度 55 60°C，干燥時間2-4h。上述方法中，鹽酸金霉素藥物層和外包衣層通過流化包衣法進行，工藝條件為噴液方式均為底噴，鹽酸金霉素藥液或外包衣液流速均為3、mL/min,進風溫度均為 40-55°C，霧化壓力均為I. 3 I. 45bar。本發明通過對微丸結構(指微丸的核心為鹽酸沃尼妙林丸芯，其上包覆腸靶向包衣層，再包覆有一層鹽酸金霉素藥物層，最外面是一層外包衣層)的設計實現了藥物靶向釋放的目的，有效降低了沃尼妙林的肝腸首過效應、提高了生物利用度、提高了其在病原微生物寄生部位的藥物濃度。進一步的，通過對各層的厚度、輔料及其用量、藥物的含量的選擇使方案更加完整。在微丸中，鹽酸沃尼妙林的含量在1-5%時最利于工業化應用，所選的輔料是符合藥典要求的包衣材料，但通過對輔料及其用量的選擇優化使微丸的靶向作用、釋放效果更好。微丸中各層的增重對藥物的釋放程度有較大影響，為了平衡藥物的釋放和靶向的情況，通過大量實驗確定了微丸中各層的增重。本發明藥物所選輔料是惰性的，不會影響主藥的效果，也不會對主藥含量測定、藥物穩定性產生影響。本發明以鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素為藥物有效成分，選擇了合適的輔料，將藥物制成微丸，微丸以鹽酸沃尼妙林為核，鹽酸金霉素包覆在其外，微丸在動物消化系統內呈梯度釋放，鹽酸金霉素先得到釋放，被胃腸吸收，發揮治療性作用和細胞色素P45tl酶的非特異性抑制作用，鹽酸沃尼妙林在pH > 6. 8的腸道內(也是痢疾密螺旋體和胞內勞森菌等病原微生物的主要寄生部位)迅速地釋放、吸收，既取得良好的腸道殺菌作用，結腸吸收的藥物可以避開肝腸首過效應，提高鹽酸沃尼妙林的血液濃度和生物利用度，又取得良好的全身性疾病的治療效果。本發明制備方法，設計合理，易于操作，最大程度的保證了藥物的治療效果。
具體實施例方式下面，通過具體實施例對本發明進行進一步的闡述，應該明白的是，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其內容進行限定。實施例I
按照本發明的技術方案，制備微丸，微丸中鹽酸沃尼妙林的含量為5wt%，主藥與輔料的用量關系見下表，所述輔料指的是除鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素外微丸中含有的成分(例如填充劑、崩解劑、黏合劑等)
鹽酸沃尼妙林鹽酸金霉素輔料總量合計5 wt%26 wt 469 wt%IOO Wf O本發明微丸由鹽酸沃尼妙林丸芯(簡稱丸芯，下同)、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層組成，丸芯中含有主藥鹽酸沃尼妙林，其外包覆有腸靶向包衣層，腸靶向包衣層中含有聚丙烯樹脂腸道靶向包衣材料(也可叫做腸靶向包衣材料)，可以使主藥鹽酸沃尼妙林在腸道中進行靶向釋放，大大減少了前期在胃中和十二指腸的釋放，提高了藥物生物利用度。根據上表中微丸主藥和輔料的用量關系，設計3種組方微丸，微丸中各成分的具體用量關系見下列各表。 丸芯組方為
權利要求
1.一種獸用腸靶向抗菌微丸，包括主藥和輔料，其特征是所述主藥為鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素,鹽酸沃尼妙林為微丸質量的I 5%，鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質量的5 16倍，微丸由內到外分別為鹽酸沃尼妙林丸芯、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層。
2.根據權利要求I所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是所述鹽酸沃尼妙林丸芯包括以下成分鹽酸沃尼妙林30-45%，黏合劑5-10wt%，崩解劑2-4wt%，填充劑50_65wt%，將上述成分以乙醇溶液制軟材,制成丸芯；所述腸靶向包衣層由腸靶向包衣液制成，腸靶向包衣液以乙醇溶液為溶劑，濃度為 4_8%，溶質包括以下成分丙烯酸樹脂65-70%，抗靜電劑O. 2-0. 5%，增塑劑30-35% ；所述鹽酸金霉素藥物層由鹽酸金霉素藥液制成，鹽酸金霉素藥液為濃度為20°/Γ40%的懸濁液，溶劑為水，溶質成分如下，各成分之和為100wt% :鹽酸金霉素53-66wt%黏合劑5-10wt%，崩解劑2-4wt%，填充劑20-40wt% ；外包衣層由外包衣液制成，外包衣液成分包括滑石粉4-6重量份,尤特奇8-12重量份，聚乙二醇6000 O. 5-1. 5重量份，聚山梨酯80鹽酸金霉素質量的O. 08-0. 12%，去離子水2重量份，乙醇溶液140重量份。
3.根據權利要求I所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是包覆腸靶向包衣層后微丸增重5-20wt%，包覆鹽酸金霉素藥物層后其中所含的鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質量的 5 16倍，包覆外包衣層后微丸增重3-13wt%。
4.根據權利要求2所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是黏合劑為淀粉漿，崩解劑為羧甲淀粉鈉，填充劑為淀粉和蔗糖的混合物，丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II和III，抗靜電劑為十二烷基磺酸鈉，增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯。
5.根據權利要求4所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是淀粉與蔗糖的質量比為 1:0. 5-2，丙烯酸樹脂II與丙烯酸樹脂III的質量比為1-2:1。
6.根據權利要求2所述的獸用腸靶向抗菌微丸，其特征是鹽酸沃尼妙林丸芯制備中， 乙醇的濃度為75-95vol%，填充劑與乙醇溶液的質量比為O. 5-2:1 ;腸靶向包衣液中，乙醇的濃度為60-85vol% ;外包衣液中，乙醇的濃度在50vol%以上。
7.—種權利要求2所述的獸用腸靶向抗菌微丸的制備方法，其特征是包括以下步驟(1)將主藥和輔料分別粉碎，備用；(2)丸芯的制備將鹽酸沃尼妙林、填充劑、崩解劑和黏合劑混合均勻，用乙醇溶液制軟材，通過擠出滾圓法制成丸芯；(3)腸靶向包衣層的制備按配比配成腸靶向包衣液，對丸芯進行包衣，丸芯增重至 5-20wt%時停止包覆；(4)鹽酸金霉素藥物層的制備按配比配成鹽酸金霉素藥液，進一步包覆上鹽酸金霉素藥物層，藥物層中的鹽酸金霉素滿足與鹽酸沃尼妙林的配比時停止包覆；(5)外包衣層的制備按配比配成外包衣液，進一步包覆上外包衣層，微丸增重至 3-13wt%時停止包覆，得獸用梯度釋放的腸靶向抗菌微丸。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征是制備丸芯時，擠出滾圓法的工藝條件為擠出速度35 45 r/min,滾圓速度40 50 r/min,滾圓時間2 6 min。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征是通過流化包衣法制備腸靶向包衣層，工藝條件為噴液方式為底噴，腸靶向包衣液流速3 5mL/min，進風壓力O. 22、. 25 bar，進風溫度40-55°C，干燥溫度55 60°C，干燥時間2_4h。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征是鹽酸金霉素藥物層和外包衣層通過流化包衣法進行，工藝條件為噴液方式均為底噴，鹽酸金霉素藥液或外包衣液流速均為 3 5mL/min，進風溫度均為40_55°C，霧化壓力均為I. 3 I. 45bar。
全文摘要
本發明公開了一種獸用腸靶向抗菌微丸，包括主藥和輔料，所述主藥為鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素，鹽酸沃尼妙林為微丸質量的1～5%，鹽酸金霉素為鹽酸沃尼妙林質量的5～16倍，微丸由內到外分別為鹽酸沃尼妙林丸芯、腸靶向包衣層、鹽酸金霉素藥物層和外包衣層。本發明還公開了其制備方法，通過方法與配方的結合，將鹽酸沃尼妙林和鹽酸金霉素制成微丸，微丸在動物消化系統內呈梯度釋放，鹽酸金霉素先得到釋放，被胃腸吸收，鹽酸沃尼妙林在pH≥6.8的腸道內迅速地釋放、吸收，既取得良好的腸道殺菌作用，結腸吸收的藥物可以避開肝腸首過效應，提高鹽酸沃尼妙林的血液濃度和生物利用度，又取得良好的全身性疾病的治療效果。
文檔編號A61K31/65GK102600184SQ201210053048
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月2日 優先權日2012年3月2日
發明者張旭, 李明, 王永恒, 王煒, 趙才兵, 馬景武 申請人:山東勝利股份有限公司