專利名稱：具有溶酶體逃逸能力的功能性納米載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域和生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溶酶體破壞劑及基于此構(gòu)建的具有溶酶體破壞能力的載藥納米載體。
背景技術(shù)：
包括脂質(zhì)體、膠束、脂質(zhì)納米載體、納米粒等在內(nèi)的納米給藥系統(tǒng)近年來得到廣泛研究。大多納米載體被細胞內(nèi)吞后經(jīng)內(nèi)涵體-溶酶體途徑進入細胞，而溶酶體內(nèi)為PH5-6 的酸性環(huán)境，且其中含有大量酶類，會導(dǎo)致對內(nèi)吞物的降解及破壞，從而導(dǎo)致所荷載藥物的失活(Sahay G, Alakhova DY, Kabanov AV. Endocytosis of nanomedicines. Journal of Controlled Release 2010，145 :182-195.)。因此，需要采取必要措施使納米載體快速逃逸溶酶體，使得活性藥物順利到達作用靶點，發(fā)揮藥效。目前研究最多的溶酶體逃逸方法包括使用“質(zhì)子海綿效應(yīng)”漲破溶酶體、溶酶體破壞劑等。前者以聚乙烯亞胺及其衍生物為代表，進入溶酶體后，在酸性條件下能大量吸附質(zhì)子，從而導(dǎo)致溶酶體外部的Cl—、Na+等大量內(nèi)流，進而引發(fā)水的內(nèi)流，最終導(dǎo)致溶酶體被漲破。但由于其在體內(nèi)難以代謝，會導(dǎo)致蓄積毒性等潛在危害。溶酶體破壞劑以蜂毒肽、富含精氨酸的穿膜肽等為代表，能夠破壞溶酶體膜，缺點在于其破壞作用沒有選擇性，無法避免對正常細胞膜的破壞作用。因此，尋找特異性溶酶體膜破壞劑對提高作用靶點在細胞質(zhì)中其他細胞器的藥物而言十分重要。聚蘋果酸等聚陰離子及其衍生物具有pH敏感的生物膜破壞作用，并有研究者將其用作納米載藥系統(tǒng)并具有破壞溶酶體的作用(Ding H，Portilla-Arias J，Patil R， etal. The optimization of polymalic acid peptide copolymers for endosomolytic drug delivery. Biomaterials 2011，32 :5269-5278.)。但其一方面缺少與細胞的親和力， 另外無法廣泛用于各種納米載體，其應(yīng)用受到極大限制。理想的溶酶體破壞劑需要同時具備兩個條件一是具有特異性的溶酶體膜破壞作用，保證中性PH條件下生物膜的安全性和低pH條件下對生物膜強烈的破壞作用。二是可以容易的整合至各種納米載體中，賦予更多的納米載體溶酶體破壞能力，使納米載體在被細胞內(nèi)吞進入溶酶體后能快速將溶酶體破壞，避免納米載體的破壞和降解，以保護所載活性物質(zhì)順利到達作用靶點，發(fā)揮藥效。而目前尚未見報道可廣泛應(yīng)用于各種納米載體的PH 敏感的生物膜破壞劑及基于此構(gòu)建的具有溶酶體逃逸能力的納米載體。精氨酸烷基醇酯是一類表面活性劑，該類物質(zhì)最初用于抑制乙酰膽堿引發(fā)的血管舒張，但效果并不顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決目前溶酶體逃逸方法應(yīng)用范圍窄、無法推及其他納米載體的缺點，提供一種具有廣泛應(yīng)用價值的構(gòu)建有溶酶體破壞能力納米載體的方法，使其免受破壞或降解，保護活性物質(zhì)順利到達作用靶點并發(fā)揮藥效。
發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯具有PH敏感的生物膜破壞能力， 具有溶酶體破壞作用，可用作溶酶體破壞劑。該溶酶體破壞劑在PH7. 4的生理條件下不具備生物膜破壞作用，在PH5. 4酸性條件下具有強烈的生物膜破壞作用，即具有pH敏感的生物膜破壞能力。基于此構(gòu)建的功能性載藥納米載體也具有PH敏感的生物膜破壞能力。與不含溶酶體破壞劑的普通納米載體相比，本發(fā)明的功能性載藥納米載體被細胞內(nèi)吞后能夠快速破壞溶酶體并逃逸至細胞質(zhì)中，使納米載體免受降解和破壞，從而提高藥效。結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯如下
權(quán)利要求
1.一種功能性載藥納米載體，它含有結(jié)構(gòu)式(I )的精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料和水
2.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中載體材料選自磷脂、中鏈脂肪酸甘油三酯或殼聚糖衍生物。
3.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯、載體材料的重量比為1 10 1 200，藥物與載體材料重量比為1 3 1 100。
4.權(quán)利要求3的功能性載藥納米載體，其中結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯、載體材料的重量比為1 10 1 100。
5.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中藥物和結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯的重量比為1 0. 1 5。
6.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中結(jié)構(gòu)式(I)的精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料、水的重量比為1 0.2 10 10 200 400 4000。
7.權(quán)利要求1的功能性載藥納米載體，其中藥物為喜樹堿、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黃酸、阿霉素、米托蒽醌、環(huán)孢素A、依托泊甙、替尼泊甙、長春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、柔紅霉素、絲裂霉素、燈盞花素、水飛薊素或靛玉紅。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的功能性載藥納米載體的制備方法，包括將結(jié)構(gòu)式(I) 的精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料溶解在有機溶劑中，水浴中減壓蒸發(fā)成膜，加入水合液水合，冰浴超聲，擠壓過微孔濾膜，即得載藥脂質(zhì)納米載體。
9.權(quán)利要求8的制備方法，還包括將載藥脂質(zhì)納米載體在除菌過濾后冷凍干燥，制成凍干制劑。
10.權(quán)利要求1功能性載藥納米載體，是脂質(zhì)納米載體、脂質(zhì)體、膠束或納米粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域和生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有溶酶體逃逸能力的功能性納米載體及其制備方法。其特征是本發(fā)明的功能性載藥納米載體，它含有精氨酸烷基醇酯、藥物、載體材料和水，在低pH條件下，功能性納米載體對生物膜具有強烈的破壞作用，因此進入溶酶體后，在酸性條件下能夠迅速破壞溶酶體膜，納米載體快速逃逸至細胞質(zhì)中，免受溶酶體內(nèi)各種酶及酸性環(huán)境的破壞，利于藥效發(fā)揮。
文檔編號A61K47/36GK102526742SQ20121005467
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月5日
發(fā)明者平其能, 張燦, 李賽, 肖衍宇, 蘇志桂 申請人:中國藥科大學(xué)