專利名稱：山楂酸抗心律失常中的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是山楂酸抗心律失常中的新用途。
背景技術(shù)：
山楂酸(maslinic acid,MA)是一種五環(huán)三職酸,主要存在于油橄欖、蛇麻草、水楊梅、薄荷、丁香、紅棗、山楂、石榴和鼠尾草等天然植物中。近年來的研究表明MA具有諸多藥理活性，如抗癌、抗氧化、抗艾滋病、抗菌、抗炎、抗II型糖尿病等。MA具有如此眾多的藥理活性，加之對于人體較高的安全性引起了人們廣泛的研究興趣。多種植物中可提取到MA，其中油橄欖中富含MA，橄欖油是地中海沿岸各國人民傳統(tǒng)食用油，具有非常好的營養(yǎng)保健作用，此外還被廣泛應(yīng)用于美容保健，這也說明了 MA 對人體具有很高的安全性。國外學(xué)者對不同分級的橄欖油中MA含量進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地的特級初榨橄欖油中MA含量從20-98mg/kg不等，不同產(chǎn)地的高酸值橄欖油中含 MA 212-356mg/kg，橄欖果渣油中MA的含量最高，不同產(chǎn)地的橄欖果渣油中MA含量高達(dá) 212-1485mg/kg。研究發(fā)現(xiàn)，MA具有多種生理活性與藥用價值，已在抑制腫瘤等方面顯示出功能性；MA還有顯著的抗氧化作用，而氧化作用在一些退行性疾病，如動脈硬化癥、生物過程的老化等病理過程中扮演著重要的角色；也有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)MA能抑制絲氨酸蛋白酶的活性， 使艾滋病病毒在體內(nèi)擴(kuò)散的幾率降低80%，在治療艾滋病方面表現(xiàn)出了很好的作用；MA的抑菌活性也較強(qiáng)，對表皮葡萄球菌、鏈球菌、白色念珠菌的最小抑菌濃度分別達(dá)到25、100、 25 μ g/mL ;此外，MA還對II型糖尿病、心血管疾病如高血壓等方面也有較好的作用。中國專利號201010551826. 9公開了名稱為“一種合成山楂酸的方法”的發(fā)明專利；專利號為200810019922. I公開了名為“一種天然高純科羅索酸和山楂酸及其制備方法”，公開了山楂酸可用于抗腫瘤、抗病毒、抗心血管疾病等方面的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供山楂酸的一種新用途，即在抗心律失常藥物中的新用途。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，山楂酸具有預(yù)防和/或治療心律失常癥的用途，并且更適用于心肌梗死及梗死后恢復(fù)期心律失常的預(yù)防和治療，降低急性心肌梗死的死亡率，療效確切。山楂酸可為市售的山楂酸，也可按常規(guī)方法進(jìn)行制備。按藥劑學(xué)方法，可以將山楂酸加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體制備成多種臨床藥物劑型。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時還可以加入甜味劑、香味劑等。山楂酸可應(yīng)用于在制備預(yù)防和/或治療心律失常的藥物中，還可在山楂酸中加入藥學(xué)上可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防和/或治療抗心律失常的藥物中，山楂酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以制備成藥學(xué)上可接受的劑型，例如劑型可為片劑、膠囊、口服液或滴丸等的一種。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是山楂酸毒性小，并且更適用于心肌梗死及梗死后恢復(fù)期心律失常的預(yù)防和治療，降低急性心肌梗死的死亡率，療效確切。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例I.對烏頭堿誘發(fā)大鼠室性心律失常的影響SD大鼠，雌雄各半，體質(zhì)量220_260g，自由進(jìn)食及飲水。實(shí)驗開始時，大鼠隨機(jī)分為5組，分別為空白(陰性)對照組、陽性對照組和山楂酸各劑量組。空白對照組給予5ml/ kg的蒸懼水，山楂酸各劑量組分別為12. 5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg,陽性藥物奎尼丁 15mg/kg。各組大鼠于實(shí)驗前12h禁食，不禁水，灌胃給藥Ih后，用異戊巴比妥鈉(80mg/k' 麻醉，大鼠仰臥固定，以BL-410生物信號采集系統(tǒng)記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)，穩(wěn)定lOmin， 棄去心電圖不正常的大鼠。烏頭堿(純品)經(jīng)大鼠股靜脈給藥，劑量為20μ g/kg體重，3min 內(nèi)注入。觀察大鼠心電圖的變化情況，記錄大鼠出現(xiàn)心律失常的時間(潛伏期)和心律失常的持續(xù)時間。烏頭堿能促進(jìn)快鈉通道開放，加速Na內(nèi)流引起多源性異位心律失常。試驗證實(shí)山楂酸在高、中劑量(25、50mg/kg)能拮抗烏頭堿致大鼠心律失常藥物的作用(見表I)。表I山楂酸對烏頭堿致大鼠室性心律失常的影響(jf±s，n = 10)
分組劑量(mg/kg)潛伏期(min)心律失常持續(xù)時間 (min)空白對照組—2.13±1.2192.8±21.4奎尼丁組153.01±2.1631.5±16.2b山楂酸小劑量組12.54.32±2.19103.3±19.4山楂酸中劑量組255.08±2.2768.5±16.5a山楂酸大劑量組504.64±3.1754.3±14.7baP < O. 05，bP < O. Ol與空白對照組比較實(shí)施例2.山楂酸對急性心肌缺血誘發(fā)的心律失常模型大鼠的作用Wistar大鼠，雌雄各半，體質(zhì)量180_210g，自由進(jìn)食及飲水。隨機(jī)分成6組假手術(shù)組(等容量蒸餾水)、模型組(等容量蒸餾水)、陽性藥物對照組(心得安懸液，9mg/kg)、 山楂酸各劑量組(12. 5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg)。每組14只，雌雄各半。大鼠按劑量連續(xù)給藥3d，末次給藥后30min，將各組大鼠用乙醚麻醉，先用II導(dǎo)聯(lián)觀察各組大鼠正常心電圖，左胸常規(guī)消毒后，于左第4肋間開胸暴露心臟，打開心包膜，距左冠狀動脈起點(diǎn)2_ 3mm處，穿5個O號手術(shù)線結(jié)扎，閉胸，假手術(shù)組只開胸，暴露心臟穿線但不結(jié)扎冠狀動脈。 每組取手術(shù)成功的大鼠10只，用八道生理記錄儀觀測結(jié)扎后30min內(nèi)心電圖的變化。觀察各組大鼠出現(xiàn)早搏的時間，以及各組大鼠出現(xiàn)室速(VT)和室顫(VF)的百分率。表2山楂酸對小鼠懸尾不動時間的影響(jf±s，n = 12)
權(quán)利要求
1.山楂酸在制備預(yù)防和/或治療心律失常藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于加入藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其特征在于制成藥學(xué)上可接受的劑型，所述劑型為片劑、膠囊、口服液或滴丸中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提出了山楂酸在抗心律失常中的新用途，它具有毒性小，并且更適用于心肌梗死及梗死后恢復(fù)期心律失常的預(yù)防和治療。山楂酸可用于制備預(yù)防和/或治療抗心律失常的藥物中。山楂酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯可以制備成藥學(xué)上可接受的劑型，例如劑型可為片劑、膠囊、口服液或滴丸等。本發(fā)明在醫(yī)藥保健等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號A61P9/06GK102579456SQ20121005565
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月5日
發(fā)明者呂勇剛, 孫紀(jì)元, 楊倩, 畢琳琳, 王四旺, 謝艷華 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)