專利名稱：大黃酸或大黃酸類化合物與精氨酸的復合物在制備治療糖尿病血管并發癥的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種大黃酸或大黃酸類化合物與精氨酸的復合物在制備治療糖尿病血管并發癥藥物中應用。治療糖尿病血管并發癥藥物是指:對抗發病器官病變細胞中內質網應激，抑制內皮素，ROS，和炎性物質的藥物。
背景技術：
糖尿病及其并發癥屬于常見病、多發病。糖尿病的發病率居高不下,呈高發病率的態勢。中國的發病率較高。糖尿病主要是II型，侵襲中老年人群，具有高度致病性，成為高病死率的病因。II型糖尿病由于多種致病因素的作用下，形成對胰島素耐受，而后發展成高血糖癥,損害重要器官的細胞,導致并發癥的出現。主要是微血管并發癥和大血管并發癥，涉及糖尿病心肌病，糖尿病大血管并發癥，糖尿病腎病，糖尿病男性性功能低下癥(睪丸病，陽痿)，糖尿病視網膜病，以及糖尿病神經病變，等。糖尿病并發癥的發生率高，血管并發癥構成糖尿病致死病因的大多數，約占80%以上。
目前，對糖尿病的藥物治療，不僅考慮降低高血糖癥，單用降糖藥治療并不能達到滿意的治療效果，并發癥仍會發展。由于糖尿病的高血糖癥激活體內的細胞因子等。雖用降糖藥控制血糖基本正常，細胞病變仍存在，還可能發展，使病理過程不斷進行。如糖尿病腎病，雖血糖控制在正常范圍內，多年后仍會發展成終末性腎病，尿毒癥。另方面，單用降糖藥并不能使糖尿病患者壽命延長。因此，對糖尿病患者，使用保護細胞的藥物，阻斷細胞因子等致病因子，治療和防治糖尿病并發癥，顯得十分重要。
糖尿病并發癥主要是大血管和微血管并發癥。高血糖生成糖基化終末產物(AGEs)，損害血管內皮細胞，以及心肌細胞，腎系膜細胞，視網膜，睪丸等。AGEs有氧自由基特性，損害細胞，生成ROS (反應氧自由基)及ET(內皮素)等多種細胞因子。TGFii I上調等也參與糖尿病的細胞損害。血管內皮細胞功能損害。使NO(—氧化氮)降低，同時使ET上調。增強縮血管功能，降 低舒血管功能，使血管呈痙攣狀態。微血管損害，導致糖尿病腎病，視網膜病，及睪丸病。細胞因子增多成為糖尿病并發癥的主要病因。
本發明所涉及的糖尿病并發癥包括以下疾病:
糖尿病心肌病
糖尿病心肌病的發病率很高，致病性嚴重。表現心肌損害，心功能減弱，易于出現心力衰竭，病死率高。
糖尿病大血管病變；
糖尿病大血管并發癥，如動脈粥樣硬化等。累及頸總動脈，冠狀動脈，四肢動脈，等。糖尿病血管壁中NO減少，細胞因子如內皮素增多，內膜增厚，血管壁趨于硬化。不僅使血管舒張功能降低。血管功能明顯異常，呈輕度痙攣狀態。而且，內膜損害易引起動脈血栓，閉塞血管。
糖尿病腎病；
糖尿病腎病是糖尿病的嚴重并發癥，常在血糖控制到正常范圍后，常常潛在的不斷發展，會發展到尿毒癥，后果極為嚴重。已公認是造成腎功能衰竭的重要病因。
糖尿病男性性功能低下癥-睪丸病
男性性功能低下已構成現代社會的一個重要問題。糖尿病，高血壓和高血脂，肥胖等代謝綜合癥發病較多。男性性功能低下在美國，占45歲以上男性醫院就診1/3。構成全球性的醫藥問題。
申請人首次發現:睪丸病中ET(內皮素)表達，可分為過度和低下表達二類:ET系統上調型，多見于糖尿病性和應激性睪丸病(見后)，ET系統下調型，見于腺嘌呤性睪丸病。這差異可能對藥物的治療反應有所不同。糖尿病睪丸病與睪丸中旁分泌(paracrine)性的ET，與反應氧類(ROS)自由基的生成較多，十分相關。
糖尿病性男性性功能低下癥的陽痿:陰莖海綿體病變。
男性性功能低下伴有陰莖海綿體的異常。海綿體由大量血管組成。勃起障害與NO有關。西地那非抑制5-脂氧酶使海綿體NO增高，明顯增強舒血管功能，改善勃起功能。但是，糖尿病性勃起障害。陰莖海綿體血管反應性降低，出現纖維化等，西地那非的治療效應差。因此，要尋求其他有效地藥物。海綿體勃起功能減退，由多種病因，與ET系統和ROS上調等相關，以及，海綿體病變中細胞外基質增多，MMPs (金屬蛋白酶系)和TIMPs (組織內源性金屬蛋白酶抑制物)間失調等，構成致病性。
糖尿病并發癥還包括:糖尿病視網膜病和糖尿病神經病變等。糖尿病和它的諸多并發癥，均由于慢性炎癥，發生內質網應激是本質。也與細胞因子，等增多有關。本專利申報的大黃酸精氨酸(大精酸)抑制內質網應激，故而對眾多糖尿病并發癥均有治療作用。糖尿病病變中的多個分子靶點，申請人已有系統研究及系列論文中均有論述。
中國第200610106502.8號發明專利申請:“大黃酸或大黃酸類化合物的復合物、其制備方法及其在制備治療骨關節炎藥物中的應用”、中國第200610106515.5號發明專利申請:“大黃酸或大黃酸類 化合物的復合物、其制備方法及其在制備預防腸粘連藥物中的應用”，及中國第200610106516.X號發明專利申請:“大黃酸或大黃酸類化合物的復合物、其制備方法及其在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用”，公開了一種大黃酸或大黃酸類化合物與精氨酸的復合物。該復合物的結構如通式(I):
權利要求
1.大黃酸與精氨酸的復合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用；所述的治療糖尿病腎病藥物，是指改善微量蛋白尿，肌酐和非蛋白氮的治療藥物。
2.根據權利要求1所述的大黃酸與精氨酸的復合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用，其特征在于， 所述的大黃酸與精氨酸的復合物為:大黃酸與L-精氨酸的復合物； 所述的給藥方式是:經口服給藥； 所述的給藥劑量是:50 200mg/kg。
3.根據權利要求2所述的大黃酸與精氨酸的復合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用，其特征在于，所述的大 黃酸與L-精氨酸的復合物黃色針狀結晶，熔點:254-256°C。
全文摘要
大黃酸與精氨酸的復合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應用；所述的治療糖尿病腎病藥物，是指改善微量蛋白尿，肌酐和非蛋白氮的治療藥物。本發明提供的良好安全性的新藥；其藥效將優于傳統的治療藥物和治療方法；并將開啟中藥超分子技術在改造重要有效成分的范例，擴大超分子技術在中藥創新藥物的研究和應用。本復合物簡稱大精酸，為新的結晶型化合物，進入體內釋放出大黃酸和精氨酸；改變了大黃酸的溶解性，生物利用度提高。穩定性好。賦予大黃酸母體化合物以新的結構特征；大精酸進入體內釋放出大黃酸和精氨酸。發揮大黃酸抑制多種抗炎性因子NFκB，TNFα，ROS，EGF等，能對內皮素系統調控，改善內皮細胞的功能。
文檔編號A61P13/12GK103202829SQ20121045252
公開日2013年7月17日 申請日期2010年2月26日 優先權日2010年2月26日
發明者叢曉東, 戴德哉, 張云, 戴茵 申請人:浙江中醫藥大學中藥飲片廠