專利名稱：p38 MAP激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列氨基酸和氨基酸酯化合物，含有其的組合物，其制備方法及其藥物用途，即作為P38MAP抑制劑來治療自身免疫和炎癥性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多發(fā)性硬化、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。
背景技術(shù)：
白細胞(包括單核細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞)的異?；顒涌蓪?dǎo)致細胞因子如TNF-α、ILl-β和IL_8的產(chǎn)生量增加，這是包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和牛皮癬在內(nèi)的炎癥性疾病的病理特征。炎癥細胞產(chǎn)生細胞因子是由于響應(yīng)多種外部刺激引起的，從而導(dǎo)致多種胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的活化。其中顯著的是有絲分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)超家族，它由高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶組成，這些激酶調(diào)控細胞生長、分化和應(yīng)激反應(yīng)。哺乳動物細胞含有至少三個MAPK家族P42/44胞外信號調(diào)控的激酶(ERK)MAPK、c-Jun NH2-端激酶(JNKs)和p38MAPK(也稱作p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBPl/2)。p38MAPK在被鑒定為一種用脂多糖(LPS)刺激單核細胞后會酪氨酸磷酸化的激酶，其隨后首次被克隆[Han等，Science 1994，265，808]。還描述了其它哺乳動物 P38 的同源物，包括 ρ38β [Jiang 等，J. Biol. Chem，1996，271，17920]、p38y [Li等,Biochem. Biophys. Res. Commun.,1996,228,334]和 p38 δ [Jiang等,J. Biol.Chem. 1997, 272, 30122] 雖然p38 α和p38 β是普遍表達的，ρ38γ則主要限于骨骼肌，而ρ38δ在肺和腎中優(yōu)勢表達。宿主防御細胞釋放細胞因子以及白細胞對細胞因子和其它促炎性刺激的應(yīng)答，均在不同程度上受到Ρ38ΜΑΡΚ的調(diào)控[Cuenda等，F(xiàn)EBS Lett, 1995，364，229-233]。在其它細胞類型中，P38MAPK控制應(yīng)激反應(yīng)，例如支氣管上皮細胞經(jīng)TNF-α刺激產(chǎn)生IL_8，LPS-刺激的內(nèi)皮細胞中細胞粘附分子ICAM-I上調(diào)。P38MAPK活化后，可通過雙重特異性激酶MKK3和MKK6使TGY位點雙重磷酸化，從而使轉(zhuǎn)錄因子和其它激酶磷酸化而發(fā)揮作用。已鑒定MAP激酶活化的蛋白激酶-2 (MAPKAPK-2)是p38的磷酸化位點。已證明缺乏MAPKAP-K2的小鼠[Kotlyarov等，Nat. Cell Biol. 1999，1，94-97]在響應(yīng)LPS/半乳糖胺介導(dǎo)的內(nèi)毒素休克時TNF-a、IL-I β、IL-6、IL-10和IFN-Y的釋放水平下降。這些細胞因子以及C0X-2的調(diào)控水平是mRNA水平。TNF- α水平是通過TNF- a mRNA中富含AU元件的3’ -UTR對其翻譯控制而調(diào)控的，而MAPKAP-K2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進TNF- a mRNA的翻譯。MAPKAP-K2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致C0X-2、IL-6和巨噬細胞炎性蛋白的mRNA穩(wěn)定性提高。MAPKAP K2具有位于其C末端的核定位信號和核輸出信號作為其自身抑制域的一部分，從而決定了 p38 MAPK的細胞定位及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[Engel等，EMBO J. 1998，17，3363-3371]。在應(yīng)激細胞中，MAPKAP-K2和p38 MAPK從核遷移到胞質(zhì)中，該遷移僅在p38 MAPK具有催化活性時才發(fā)生。研究者認為這種遷移是由p38 MAPK磷酸化引起的MAPKAP-K2核輸出信號的暴露所驅(qū)動的[Meng等，J.Biol. Chem. 2002, 277，37401-37405]。此外，p38 MAPK直接或間接導(dǎo)致多種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，包括ATF1/2 (活化轉(zhuǎn)錄因子1/2)、CH0P-10/GADD-153 (生長停滯和DNA損傷可誘導(dǎo)基因153)、SAP-I (血清反應(yīng)因子輔助蛋白-I)和MEF2C(肌細胞增強因子-2)[Foster 等，Drug News Perspect.2000, 13, 488-497]。已證明在幾種情況下，通過小分子抑制P38MAPK活性有利于治療多種細胞因子分泌異常所介導(dǎo)的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、C0PD、哮喘和腦缺血。該特征是幾篇綜述的主題[Salituro 等，Current Medicinal Chemistry, 1999, 6, 807-823 ；Kumar 等，NatureReviews Drug Discovery 2003,2,717-726]。 已有實驗表明p38的抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動物模型中有效，例如膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型[Revesz 等,Biorg. Med. Chem. Lett. , 2000, 10, 1261-1364]和佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型[Wadsworth 等,J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1999, 291, 1685-1691]。在胰腺炎誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中，用p38 MAPK抑制劑預(yù)處理減少了呼吸道和肺水腫中 TNF-α 的釋放[Denham 等，Crit. Care Med. , 2000, 29, 628 and Yang etal, Surgery, 1999, 126, 216] 0在卵清蛋白(OVA)致敏的過敏性消化道炎癥模型小鼠中，于卵清蛋白激發(fā)前抑制p38 MAPK可減少消化道內(nèi)細胞因子和炎癥細胞的聚集[Underwood等，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2000，293，281]。在炎性腸病的患者中可見p38MAP激酶活性提高[Waetzig 等，J. Immunol, 2002，168，5432-5351]。已有實驗表明 p38MAPK 抑制劑在心臟肥大大鼠模型[Behr et al, Circulation, 2001, 104, 1292-1298]和局灶性腦缺血大鼠模型中[Barone et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.，2001，296，312-321]有效。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一組化合物，它們是p38 MAPK (ρ38 α、β、Y和δ )及其同功酶和剪接變體，特別是P38 α、Ρ38 β和ρ38 β 2有效的和選擇性的抑制劑。因此，該化合物可用作藥物，例如用于治療和預(yù)防本文所述的免疫和炎性疾病。該化合物的特征在于分子內(nèi)存在可通過胞內(nèi)羧酸酯酶水解的氨基酸酯基基序或氨基酸基序(motif)。本發(fā)明的化合物具有親脂性的氨基酸酯基序，可穿過細胞膜，并由胞內(nèi)羧酸酯酶水解成酸。極性的水解產(chǎn)物不能輕易穿過細胞膜，從而在細胞內(nèi)聚集。因此，細胞內(nèi)化合物的p38 MAP激酶活性被延長并增強。本發(fā)明的化合物與國際專利申請W003076405中所述的p38 MAP激酶抑制劑相關(guān)，但由于本發(fā)明的化合物具有上述氨基酸酯基序，因此與其不同。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)的化合物
D
..J.R, (丨)
O N N °
II U P
其中 G 是 _N=或 _CH=；D是任選取代的二價單-或雙環(huán)芳基或雜芳基，具有5-13個環(huán)成員；R6是氫或任選取代的C1-C3烷基；P代表氫，U代表式(IA)基團；或U代表氫，P代表式(IA)基團；-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2(IA)其中A代表任選取代的二價單-或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，具有5-13個環(huán)成員；z 是O或 I;Y 是鍵、-C (=0) -、-S (=0) 2_、-C (=0) NR3->-C (=S) -NR3、-C (=NH) NR3 或 _S (=0) 2NR3_，其中R3是氫或任選取代的C1-C6燒基；L1 是式(Alk1)m(Q)n(Alk2)p-的二價基團，其中m，n和P分別是O或1，Q是(i)任選取代的二價單-或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，具有5-13個環(huán)成員，或(ii)，條件是當(dāng)m和P均為O時,為式-X2-Q1-或-Q1-X2-,其中X2是-O-, S-或NRa-,其中Ra是氧或任選取代的C1-C3烷基，Q1是任選取代的二價單-或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，具有5-13個環(huán)成員，Alk1和Alk2分別代表任選取代的二價C3-C7環(huán)烷基，或任選取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、或C2-C6亞炔基(alkynyIene),其任選的含有或以醚(_0_)、硫醚(-S-)或氨基(-NRa-)連接終止，其中Ra是氫或任選取代的C1-C3燒基,和X1 代表鍵；-C(=0);或-S (=0)2-;-NR4C (=0)-;-C (=0) NR4-;-NR4C (=0)NR5- ；-NR4S(=0)2-或-S(=0)2NR4-;其中R4和R5分別是氫或任選取代的C1-C6烷基。R1是羧基(-C00H)，或可以被一種或多種胞內(nèi)酯酶水解成羧酸基團的酯基；和R2是天然或非天然α -氨基酸的側(cè)鏈。式(I)化合物可以制備成鹽的形式，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、水合物、及其溶劑化物。任何本文所要求、或所稱的“本發(fā)明的化合物”、“本發(fā)明有關(guān)的化合物”、“式(I)化合物”等包括這些化合物的鹽、N-氧化物、水合物和溶劑化物。雖然上述定義可能包括高分子量的分子，優(yōu)選根據(jù)藥物化學(xué)實踐的一般原理，本發(fā)明的化合物的分子量應(yīng)不大于600。在本發(fā)明的另一個大方面，提供了如上所述的式(I)化合物，或其N-氧化物、鹽、水合物或溶劑化物在制備可抑制p38 MAP激酶活性的組合物時的用途。本發(fā)明的化合物可用于在體外或體內(nèi)抑制p38 MAP激酶活性。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的化合物可用于制備一種治療自身免疫或炎癥性疾病的組合物，特別是那些上文所述的P38 MAP激酶活性起作用的疾病。在另一個方面，本發(fā)明提供了一種治療上述疾病類型的方法，包括對患有這些疾病的患者施用有效量的如上定義的式(I)的化合物。術(shù)語術(shù)語“酯”或“酯化羧基”表示基團RxO(C=O)-,其中Rx是酯的特征性基團，理論上衍生自醇Rx0H。
如本文所用的術(shù)語“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整數(shù)，指具有a到b個碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此例如當(dāng)a是I、b是6時，術(shù)語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文所用的術(shù)語“二價(Ca-Cb)亞烷基”，其中a和b是整數(shù)，指具有a到b個碳原子和兩個不飽和價鍵的飽和烴鏈，。本文所用的術(shù)語“(Ca-Cb)鏈烯基”，其中a和b是整數(shù)，指具有a到b個碳原子和至少一個可適用E或Z立體化學(xué)的雙鍵的直鏈或支鏈烯基。術(shù)語包括例如乙烯基、丙烯基(allyl)、I-和2- 丁稀基和2-甲基-2-丙稀基。本文所用的術(shù)語“二價(Ca-Cb)亞鏈烯基”指具有a到b個碳原子、至少一個雙鍵和兩個未飽和價鍵的烴鏈。本文所用的術(shù)語“(Ca-Cb)炔基”，其中a和b為整數(shù)，指具有a到b個碳原子和另 一個三鍵的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語應(yīng)包括例如乙炔基、I-丙炔基、I-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戍炔基、3-戍炔基、4-戍炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。本文所用的術(shù)語“二價(Ca-Cb)亞炔基”，其中a和b是整數(shù)，指具有a到b個碳原子和至少一個三鍵的二價烴鏈。本文所用的術(shù)語“碳環(huán)”指單_、雙-或三環(huán)基團，其最多具有16個環(huán)原子，且均為碳原子；術(shù)語還包括芳基和環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3-8個碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基團，并包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文所用的術(shù)語“芳基”指單_、雙-或三環(huán)碳環(huán)芳基，包括具有兩個直接通過共價鍵連接的單環(huán)碳環(huán)芳環(huán)的基團。這些基團的例子是苯基、聯(lián)苯基和萘基。本文所用的無限制術(shù)語“雜芳基”指含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單_、雙-或三環(huán)芳基，還包括含有兩個這樣的單環(huán)的基團、或一個這樣的單環(huán)和一個單環(huán)芳環(huán)的基團，兩基團間通過共價鍵直接連接。這樣的基團的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、曙唑基、苯并B惡唑基、異曙唑基、苯并異囉唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、嗯二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噴哚基、噴唑基。本文所用的無限制術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”包括如上定義的“雜芳基”，其非芳族意義中涉及單_、雙_、或三環(huán)非芳族基團，其含有一個或多個選自S、N和O的雜原子，以及由一個含有一個或多個這樣的雜原子的單環(huán)非芳族基團與另一個這樣的基團或單環(huán)碳環(huán)基共價連接所組成的基團。這些基團的例子是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、MJT唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異Bg唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞氨基和琥珀酰亞氨基?！岸r亞苯基、亞吡啶基、亞嘧啶基、或亞吡嗪基”是具有兩個不飽和價鍵的苯、批啶、嘧啶或吡嗪環(huán)，包括1，3-亞苯基、1，4-亞苯基和如下
除非在文中出現(xiàn)時另外說明，如用于本文中任何基團，術(shù)語“取代的”意味著被多達4個相容的取代基取代，每個單獨可以是例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、苯基、鹵代(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈基(-CN)、氧代、-C00H、-COORa、_C0RA、_S02RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHR\ -SO2NHRa, -CONRaRb^-SO2NRaRb、-NH2、-NHRa、-NRaRb' -OCONH2、-OCONHRa, -OCONRaRb、-NHCORa, -NHC00R\ -NRbCOORa, -NHSO2ORa, -NRbSO2OH, -NRbSO2ORa, -NHCONH2, -NRaCONH2, -NHCONHRb, -NRaCONHRb、-NHC0NRaRb、或-NRaCONRaRb，其中Ra和Rb分別是(C「C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、苯基或具有5或6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳基、“任選取代的”可以是上述取代基之一。術(shù)語“天然或非天然α -氨基酸側(cè)鏈”指式具有NH2-CH(Ry)-COOH結(jié)構(gòu)式的天然或非天然氨基酸中的基團RY。天然α-氨基酸的側(cè)鏈的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、組氨酸、5-羥基賴氨酸、4-羥基脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、α-氨基己二酸、α -氨基-正丁酸、3，4- 二羥基苯丙氨酸、高絲氨酸、α -甲基絲氨酸、鳥氨酸、哌可酸和甲 狀腺素。在其特征性側(cè)鏈中含有功能性取代基，例如氨基、羧基、羥基、巰基、胍基、咪唑基、或吲哚基的天然α -氨基酸包括精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。當(dāng)本發(fā)明化合物的R2是這些側(cè)鏈之一時，功能性取代基可被任意保護。當(dāng)用于天然α -氨基酸側(cè)鏈中的功能性取代基時，術(shù)語“被保護”意味著該取代基的一個衍生物，它基本是非功能性的。例如，羧基可以被酯化(例如作為C1-C6烷基酯)、氨基可以轉(zhuǎn)化成酰胺(例如作為NHCOC1-Qg基酰胺)或羧酰胺(例如作為NHC (=0)0(^-(;烷基或NHC (=0) OCH2Ph羧酰胺)，羥基可以轉(zhuǎn)化成醚(例如OC1-C6烷基或O (C1-C6烷基)苯基醚)或酯(例如OC(ZO)C1-C6烷基酯)，和硫醇基團可以轉(zhuǎn)化成硫醚(例如叔丁基或芐基硫醚)或硫酯(例如SC(ZO)C1-C6烷基硫酯)。非天然α-氨基酸側(cè)鏈的例子包括下文討論的適用于本發(fā)明化合物的R2基團中所述的那些。本文所用的術(shù)語“鹽”包括堿加成、酸加成和季銨鹽。酸性的本發(fā)明的化合物可以與堿，例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和鉀)；堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣、鋇和鎂)；有機堿(例如N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)氨基甲烷膽堿、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等)形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽。堿性的式(I)化合物可以與無機酸，例如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸或磷酸等；有機酸，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等形成鹽，包括藥學(xué)上可接受的鹽。對合適的鹽的綜述可見Stahl和Wermuth 的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use，，〈〈藥用鹽手冊性質(zhì)、選擇及使用》(威利-VCH，德國威漢姆(Wiley-VCH，Weinheim，Germany)，2002)。本文所用的術(shù)語“溶劑化物”描述一種分子復(fù)合物，它含有本發(fā)明的化合物和化學(xué)計量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如乙醇。當(dāng)所述溶劑為水時，使用術(shù)語“水合物”。由于不對稱碳原子的存在，含有一個或多個實際或可能手性中心的本發(fā)明的化合物可能以對映體或多種非對映異構(gòu)體的形式存在，在每個手性中心具有R或S立體化學(xué)。本發(fā)明包括所有這些對映體、非對映異構(gòu)體及其混合物。 如上所述，本發(fā)明的酯可被胞內(nèi)酯酶轉(zhuǎn)化成羧酸。這些酯和羧酸本身都可能具有P38MAP抑制活性。本發(fā)明的化合物因此不僅包括酯，還包括對應(yīng)的羧酸水解產(chǎn)物。本發(fā)明關(guān)注的化合物中基團DD是任選取代的二價單-或雙環(huán)芳基或雜芳基，具有5-13個環(huán)成員。現(xiàn)在優(yōu)選B是任選的苯基或任選取代的吡啶基。優(yōu)選的B上的取代基包括氯、氟、甲基、甲氧基、和三氟甲基，例如當(dāng)B是2，4- 二氯苯基時。取代基R6R6是氫或任選取代的C1-C3烷基。目前優(yōu)選R6是氫或甲基。P/U區(qū)域異構(gòu)體目前優(yōu)選P是氫，而U是如上定義的式(IA)的基團?；鶊FA在式(IA)的基團中，目前優(yōu)選A是任選取代的1，4-亞苯基。在這種情況下，優(yōu)選的任選取代基包括氟和氯。A還可以是任何下列基團，其可被任選取代
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中A是任選取代的1，4-亞苯基。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其具有式(IIA)，(IIB)和(IIC):
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIA)，且其中R11是F，R12是F，R13 是 F，和 R14 是 F。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中-Y-L1-X1-[CH2]z-基團是-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C (=0) -CH2-,或-C (=0) -CH2O-。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中-Y-L1-X1-[CH2] z_基團是-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2O-, -C (=0) -CH2-,或-C (=0) -CH2O-。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R14是乙基、環(huán)戊基或叔丁基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R14是乙基、環(huán)戊基或叔丁基。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是式-(C=O)OR14的酯基，其中R14是環(huán)戊基，R2是C1-C6燒基。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，它是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
11.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
12.權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物在制備治療自身免疫疾病或炎癥性疾病的組合物中的用途。
全文摘要
式(I)的化合物是p38MAP激酶的抑制劑，因此能被用于治療炎性病況等，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和COPD(I)，其中G是-N=或-CH=；D是任選取代的二價單-或雙環(huán)芳基或雜芳基，具有5-13個環(huán)成員；R6是氫或任選取代的C1-C3烷基；P代表氫，U代表式(IA)所示基團；或U代表氫，P代表式-A-(CH2)z-X1-L1-Y-NH-CHR1R2基團，其中A代表任選取代的二價單-或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基，具有5-13個環(huán)成員；z、Y、L1和X1如說明書中定義；R1是羧酸基(-COOH)、或可被一個或多個胞內(nèi)酯酶水解成羧酸基的酯基；R2是天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈。
文檔編號A61K31/4418GK102942520SQ201210457450
公開日2013年2月27日 申請日期2007年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日
發(fā)明者D·C·F·莫法特, S·平特, S·戴維斯 申請人:色品療法有限公司