專利名稱：具有ct/mri雙功能四氧化三鐵納米粒子及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及材料領域，具體為ー種具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子。
背景技術：
自Hounsfied發明CT至今已有近40年的歷史。CT的出現是傳統X線攝影和計算
機技術相結合的產物，CT (Computerized Tomography)-計算機斷層成像，是ー種在不破
壞物體結構的前提下，根據物體周邊所獲取的某種物理量(如波速、X線光強、電子束強等)的投影數據，運用一定的數學方法，通過計算機處理，重建物體特定層面上的ニ維圖像以及依據一系列上述ニ維圖像構成三維圖像的技木。磁共振成像是斷層成像的ー種，它利用磁共振現象從人體中獲得電磁信號，并重建出人體信息。1946年斯坦福大學的Flelix Bloch和哈佛大學的Edward Purcell各自獨立的發現了核磁共振現象，到1973年才將它用于醫學臨床檢測。MRI磁共振成像技術與其它斷層成像技術(如CT)有ー些共同點，比如它們都可以顯示某種物理量(如密度)在空間中的分布；同時也有它自身的特色，磁共振成像可以得到任何方向的斷層圖像，三維體圖像，甚至可以得到空間一波譜分布的四維圖像。自從CT被發明后，CT已經變成ー個醫學影像重要的工具，雖然價格昂貴，醫用X-CT至今依然是診斷多種疾病的黃金準則。除了應用于醫學檢測外，CT還用于エ業檢測、安保檢測、航空運輸、運輸港灣等領域CT主要的危害來自于射線源，高能射線源能對人體組織及環境造成不可逆轉的破壞，即使是醫用的X射線CT，多次的累積使用，X射線依然會對患者被照組織產生一定的影響。CT優于傳統X線檢查之處在于其密度分辨率高，盡管大多數病例的骶髂關節用X線片已可能達到要求，但有時X線檢查發現骶髂關節炎比較困難，則對有問題的病人就可做CT檢查。核磁共振是ー種物理現象，作為ー種分析手段廣泛應用于物理、化學生物等領域。磁共振成像(MRI)肌肉骨骼系統最適于做磁共振成像，因為它的組織密度對比范國大。在骨、關節與軟組織病變的診斷方面，磁共振成像由于具有多于CT數倍的成像參數和高度的軟組織分辨率，使其對軟組織的對比度明顯高于CT。MR也存在不足之處，它的空間分辨率不及CT，帶有心臟起搏器的患者或有某些金屬異物的部位不能作MR的檢查，另外價格比較昂貴、掃描時間相對較長。磁共振造影剤和X線造影劑是目前發 展較快且用途較廣的兩種材料。核磁共振是ー種物理現象，作為ー種分析手段廣泛應用于物理、化學生物等領域。自從CT被發明后，CT已經變成ー個醫學影像重要的工具，并且廣泛用于エ業檢測、安保檢測等領域。其中這兩種技術在醫學成像方面的應用使得醫療檢測技術有了突飛猛進的發展。隨著技術的發展和納米技術的日益成熟，人們對納米材料的研究也在不斷的進步。用于磁共振造影的納米粒子有四氧化三鐵、四氧化三錳、鐵酸錳以及氧化扎等，用于X線造影的材料有金納米粒子、鉬、含碘物質等。CT/MRI雙功能納米粒子集磁性與吸收X射線性質于一體，在磁共振造影、CT造影、生物、醫藥等領域廣泛應用，特別是在醫學檢測和治療方面，有著其潛在的重要應用。CT/MRI雙功能納米粒子要用于生化及醫學領域必須滿足一下條件1、同時具有磁性和吸收X射線的性質。2、具有良好的生物相容性。3、具有良好的單分散性。4、具有良好的穩定性。現階段磁性納米粒子的制備方法主要有共沉淀法、高溫熱解法、微乳液法和溶劑熱法。磁性納米粒子的表面修飾主要是通過有機小分子、有機高分子、ニ氧化硅以及ー些無機材料。而CT/MRI雙功能納米粒子的制備需要在磁性納米粒子表面修飾具有CT造影功能的材料，比如修飾金納米粒子，但是制備過程比較復雜，而且成本較高，不適合擴大生產。含碘造影剤相對比較經濟，發展也很迅速，多年來一直備受醫學領域的推祟。本發明通過在氨基功能化的四氧化三鐵粒子表面修飾ー種含碘造影剤，使得納米粒子同時具有核磁共振成像T2效果和計算機斷層成像效果。本發明合成方法簡單，反應條件溫和、所需原材料易得、價格低廉、操作過程方便、無環境污染等優點。使用簡單的反應裝置即可制備粒徑均一、分散性好、水溶性好的具有CT/MRI雙功能的四氧化三鐵納米粒子
發明內容
本發明的目的是提供ー種具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法。本發明的技術方案為，具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，包括如下步驟(I)將粒徑2 6nm的氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子用有機溶劑洗漆2 6遍后分散于有機溶劑中，抽真空并用氮氣或惰性氣體保護；_5 (TC下加入三こ胺，攪拌20 30分鐘，使納米粒子分散均勻；(2)將2，3，5-三碘苯甲酰氯溶解于有機溶劑，注入步驟(I)的溶液中，攪拌10 24小時；優選的，氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子、三こ胺和2，3，5-三碘苯甲酰氯用量比為Img :0. 02 0.1mmol 2 6mg ;在反應混合物中，氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子與有機溶劑的用量比為I 3mg/ml ；(3)洗滌分離，將得到的固體冷凍干燥，得到具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子。優選的，步驟(I)和(2)中的有機溶劑為無水四氫呋喃。步驟(I)所述的2，3，5-三碘苯甲酰氯通過以下方法制備取2，3，5-三碘苯甲酸與氯化亞砜混合，密閉并在氮氣或惰性氣體保護下攪拌反應18 36小時；去除氯化亞砜，加入四氯化碳，過濾，取固體洗滌干燥。2，3，5-三碘苯甲酸與氯化亞砜用量比為Immol 10 30ml。通過上述方法所得到的具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子，形貌主要為球形，其粒徑為2 6nm，水溶性好，分散性較好、形貌均一。這種粒子具有CT/MRI雙功能，可用于制備造影剤。本發明是在四氧化三鐵磁性納米粒子氨基功能化的基礎上，先將2，3，5-三碘苯甲酸轉化為2，3，5-三碘苯甲酰氯，再利用氨基與酰氯鍵的作用完成四氧化三鐵磁性納米粒子表面CT材料的修飾。使得納米粒子同時具有核磁共振成像T2效果和計算機斷層成像效果。本發明的實施要點是，氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子與2，3，5-三碘苯甲酰氯的反應體系必須保證無水，且為隔絕空氣的惰性氣體氛圍(如氮氣或惰性氣體等)。在此基礎上要在冰浴條件下注入無水三こ胺。2，3，5-三碘苯甲酰氯的制備過程中，減壓蒸餾時間不能太短，必須保證過量的氯化亞砜全部蒸完且產物全部蒸干。本發明制備裝置簡單，原材料易得且價格低廉，操作簡單，制得的具有CT/MRI雙功能的四氧化三鐵納米粒子在醫藥和生物領域應用廣泛。


圖1是本發明合成的2，3，5-三碘苯甲酰氯和原料2，3，5-三碘苯甲酸的紅外線圖譜(IR圖)。從圖中可以看出，1710cm—1為2，3，5-三碘苯甲酸C=O的伸縮振動，3073cm—1為C-1的伸縮振動。2，3，5-三碘苯甲酸與ニ甲亞砜反應變為2，3，5-三碘苯甲酰氯后，C=O的伸縮振動發生藍移到1764CHT1。3079CHT1和3052CHT1分別為C-1和C-Cl的伸縮振動。由此證明，2，3，5-三碘苯甲酰氯的合成的是成功的。
圖2是本發明合成的具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子和氨基功能化的四氧化三鐵的紅外線圖譜(IR圖)。589cm-1為四氧化三鐵粒子的鐵氧鍵伸縮振動產生的特征峰，1042CHT1為納米粒子表面-NH2和酰氯鍵作用生成的C-N的伸縮振動，1633cm^為為納米粒子表面的油胺C=C的伸縮振動，2926CHT1和2959CHT1納米粒子表面的C-H的伸縮振動。C-N的出現說明氨基功能化的四氧化三鐵表面的氨基與2，3，5-三碘苯甲酰氯成功結合。圖3是氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子的Zeta電位。由于四氧化三鐵納米粒子表面有氨基，所以顯示帶正電。圖4是本發明合成的具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的Zeta電位。由于氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子與2，3，5-三碘苯甲酰氯反應，使得其表面氨基減少，顯示帶負電。圖5是本發明合成的具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子在黃原膠水溶液中的MRI成像圖。隨著鐵離子濃度的増大，圖像是越來越暗的。可見具有良好的T2成像效果。圖6是本發明合成的具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子和原材料2，3，5_三碘苯甲酸在PBS溶液中的CT圖像。從上到下，隨著粒子濃度的減小逐漸變暗。
具體實施例方式下面通過具體實施方式
對本發明做進ー步說明，但本發明的內容并不局限于此。實施例1制備2，3，5-三碘苯甲酰氯取2毫摩爾(Ig) 2，3，5-三碘苯甲酸于100毫升單ロ燒瓶中，迅速加入30毫升氯化亞砜，密封并氮氣保護，磁力攪拌24小吋。減壓蒸餾2 4小時，直至過量的氯化亞砜全部蒸完，產物蒸干。向得到的不純的2，3，5-三碘苯甲酰氯中加IOml CCl4，過濾取固體，洗滌，冷凍干燥，得到2，3，5-三碘苯甲酰氯。2，3，5-三碘苯甲酰氯和原料2，3，5_三碘苯甲酸的紅外線圖譜(IR圖)如圖1，從圖中可以看出，1710CHT1為2，3，5-三碘苯甲酸C=O的伸縮振動，3073CHT1為C-1的伸縮振動。2，3，55-三碘苯甲酸與ニ甲亞砜反應變為2，3，5-三碘苯甲酰氯后，C=O的伸縮振動發生藍移到1764CHT1。3079cm-1和3052cm-1分別為C-1和C-Cl的伸縮振動。由此證明，2，3，5-三碘苯甲酰氯的合成的是成功的。實施例2制備CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子
取氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子的こ醇分散液5毫升(含25毫克氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子，粒徑2 6nm)，用無水四氫呋喃洗滌并用磁分離，洗滌5適，然后分散在10毫升無水四氫呋喃中。抽真空，惰性氣體氛保護，冰浴條件下(-5 0°C)注入0. 22毫升(1. 43mmol)無水三こ胺，磁力攪拌30分鐘后，使氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子分散得到磁性納米粒子溶液；再將實施例1得到的100mg2，3，5-三碘苯甲酰氯溶解在5毫升無水四氫呋喃中，注入上述磁性納米粒子溶液中,攪拌過夜(14小時)。用無水四氫呋喃磁分離洗4遍，冷凍干燥，得到CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子。所得產物的紅外線圖譜(IR圖)如圖2。589CHT1為四氧化三鐵粒子的鐵氧鍵伸縮振動產生的特征峰，1042cm-1為納米粒子表面-NH2和酰氯鍵作用生成的C-N的伸縮振動， 1633CHT1為納米粒子表面的油胺C=C的伸縮振動，2926CHT1和2959CHT1納米粒子表面的C-H的伸縮振動。C-N的出現說明氨基功能化的四氧化三鐵表面的氨基與2，3，5-三碘苯甲酰氯成功結合。氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子的Zeta電位如圖3所示，因表面帶氨基，顯示帶正電。具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的Zeta電位如圖4所示，由于氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子與2，3，5-三碘苯甲酰氯反應，使得其表面氨基減少，顯示帶負電。所得具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子在黃原膠水溶液中的MRI成像圖如圖5，隨著鐵離子濃度的増大，圖像是越來越暗的。可見具有良好的T2成像效果。所得具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子和原材料2，3，5_三碘苯甲酸在PBS溶液中的CT圖像如圖6，從上到下，隨著納米粒子濃度的減小逐漸變暗(從上到下依次為25、20、15、10、5mg/ml)。上述實施例僅為本發明的優選例，并不用來限制本發明，凡在本發明的原則之內，所做的任何修改和變化，均在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子用有機溶劑洗滌洗滌后分散于有機溶劑中， 抽真空并用氮氣或惰性氣體保護；-5 0°C下加入三乙胺，攪拌均勻；(2)將2，3，5-三碘苯甲酰氯溶解于有機溶劑，注入步驟(I)的溶液中，攪拌10 24小時；(3)洗滌分離，將得到的固體冷凍干燥，得到具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子。
2.權利要求1所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于， 所述的有機溶劑為無水四氫呋喃。
3.權利要求1所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于， 所述的氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子粒徑為2 6nm。
4.權利要求1所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于，所述的氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子、三乙胺和2，3，5-三碘苯甲酰氯用量比為 Img:O. 02 O.1mmol 2 6mg。
5.權利要求1所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中，在反應混合物中，氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子與有機溶劑的用量比為 I 3mg/ml。
6.權利要求1所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于， 步驟(I)所述的2，3，5-三碘苯甲酰氯通過以下方法制備取2，3，5-三碘苯甲酸與氯化亞砜混合，密閉并在氮氣或惰性氣體保護下攪拌反應 18 36小時；去除氯化亞砜，加入四氯化碳，過濾，取固體洗滌干燥。
7.權利要求6所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，其特征在于， 2，3，5-三碘苯甲酸與氯化亞砜用量比為Immol : 10 30ml。
8.具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子，其特征在于，通過權利要求1 7任一項所述的方法制備，其粒徑為2 6nm。
9.權利要求8所述具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子在制備造影劑方面的應用。
全文摘要
本發明涉及材料領域，公開了一種具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子的制備方法，(1)將氨基功能化的四氧化三鐵納米粒子用有機溶劑洗滌后分散于有機溶劑中，抽真空并用氮氣或惰性氣體保護；-5～0℃下加入三乙胺，攪拌均勻；(2)將2,3,5-三碘苯甲酰氯溶解于有機溶劑，注入步驟(1)的溶液中，攪拌10～24小時；(3)洗滌分離，將得到的固體冷凍干燥，得到具有CT/MRI雙功能四氧化三鐵納米粒子。所得到的粒子粒徑為2～6nm，水溶性好，分散性較好、形貌均一，具有CT/MRI雙功能，可用于制備造影劑。
文檔編號A61K49/08GK103007301SQ201210587969
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月29日 優先權日2012年12月29日
發明者楊仕平, 于艷蓉, 楊紅, 崔曉貞, 丁亮, 汪娟娟, 陳冬梅 申請人:上海師范大學