專利名稱：尿素酶抑制劑異黃酮氧肟酸化合物及其合成和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類異黃酮氧肟酸化合物及其制法和它們在制備抗胃炎、胃潰瘍藥物中的應用。技術背景
幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylari)會引發胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛生組織和國際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據統計，世界人口大約有一半感染了 H. pylori，在發展中國家中感染率高達80-90%。我國的感染率為60%左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為 80-90%,消化性潰瘍患者更高，達95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復發的前提。目前根除H. pylori 最常用的是三聯法一種質子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外， 還會引起肝重量增大等；還有誘發胃類癌、引起腎衰等危險。此外H. pylori對所用的抗生素容易產生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。
眾所周知，胃內是一個強酸環境，幽門螺旋桿菌能在胃內存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，并且最新研究顯示，受體結構中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環境的關鍵因素。因此尿素酶的作用為H.pylori營造了一個適宜的微環境。其他一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、 奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當它們感染尿路系統后，因為尿素酶的作用引起尿的PH升高，導致磷酸銨鎂等物質的沉淀，進而發展成尿路結石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適 宜的微環境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環境中不穩定，阻礙了其在臨床上的應用。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發這類藥物的關鍵。發明內容
利用計算機模擬技術，通過骨架改造與遷越，設計并合成了具有I所示結構的新型尿素酶抑制劑。試驗表明，有些化合物對尿素酶表現出了優良的抑制活性。
權利要求
1. 一類異黃酮氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結構通式
2. 一種制備權利要求1所述的異黃酮氧肟酸類化合物的方法，其特征是它包括下列步驟步驟1.將2-#-3-1 2-4-1 3-5-1 4取代苯酚溶解在無水乙醚中，加入2-R5-3-R6-4-R7 取代苯乙腈和新熔融過的氯化鋅，物質的量之比2-1^-3-1 2-4-1 3-5-1 4取代苯酚:2-R5-3-R6-4-R7取代苯乙腈:氯化鋅=1: (Γ2): (I 5)，通入干燥HCl氣體，在冰浴下攪拌l(Tl5h，除去乙醚后，加水，調節pH在:Γ5，7(Γ90 水解f 2h，冷卻后過濾，水洗，干燥,得到1- (2-羥基-3-Rl-4-R2-5-R3-6-R4 取代苯基)_2_ (2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)乙酮(II)；步驟2.室溫下將BF3 · Et2O滴入1-(2-羥基取代苯基)-2-(2-R5-3-R6-4-R7取代苯基)乙酮(II)的無水DMF溶液中，攪拌10分鐘后滴加 CH3SO2Cl，物質的量之比1-(2-羥基-3-1^-4-1 2-5-1 3-6-1 4 取代苯基)~2~ (2-R5-3-R6-4_R7 取代苯基)乙酮(II):BF3 .Et2O = CH3SO2Cl=H (I 5)，80°C，攪拌2 4h，將反應物冷卻至室溫加入水，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸去乙酸乙酯，用硅膠柱層析純化，洗脫劑體積比二氯甲烷甲醇=100:1 10:1，得到-R5-3' -R6-4/ -R7取代異黃酮酮(III);步驟 3.將' -R5_3 ' -R6_4 ' -R7 取代異黃酮酮(III)、Zn、NH4Cl、溴乙酸乙酯一起研磨均勻，物質的量之比，5-^-6-^-7-^-8-^-2 ! -R5_3 ! -R6-4 ! -R7取代異黃酮酮(III) :Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:10:9: (2 8)，室溫靜置7 15h 后，倒入飽和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比二氯甲烷甲醇=100:1 10:1，得到2-(3-(2-R5-3-R6-4-R7取代苯基)-4-羥基-4H-苯并吡喃 _4_ 基)乙酸乙酯(VI);步驟 4.將 2- (3- (2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)~4~ 羥基-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(VI)溶于無水甲醇，加入NH2OH · HCl、甲醇鈉后，攪拌11 30h，物質的量之比為2-(3-(2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)-4-羥基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(VI) = NH2OH .HCl = CH3ONa=H (I 15)，蒸去甲醇后，加去離子水，用 AcOEt萃取，合并有機層，MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比二氯甲烷 甲醇=30:1 5:1，2- (3- (2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)~4~ 羥基-4H-苯并吡喃-4-基)乙酰氧廂酸(I);其中所述的R1、R2> R3> R4> R5> R6和R7的定義與權利要求1所述的定義相同。
3.權利要求1所述的異黃酮氧肟酸類化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結石藥物中的應用。
全文摘要
一類異黃酮氧肟酸化合物，它們具有如下結構通式它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結石等藥物，本發明公開了其制法。
文檔編號A61K31/352GK102993152SQ20121058981
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月29日 優先權日2012年12月29日
發明者肖竹平, 王旭東, 歐陽輝, 李嘉亮, 吳禮軍 申請人:吉首大學