專利名稱：注射用泮托拉唑鈉藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物醫(yī)藥技術領域，特別提供一種注射用泮托拉唑鈉藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
消化系統疾病是常見病、多發(fā)病之一，其中以消化道潰瘍?yōu)橹鳎饕Y狀為反復發(fā)作的節(jié)律性上腹部疼痛或慢性中上腹部無節(jié)律疼痛，常伴有反酸、飽脹、噯氣、灼燒等，甚至惡心、嘔吐、吐血、便血等，少數可發(fā)展至胃癌，極大的威脅了患者身體健康，影響了人們的生活質量。致病的主要因素有:1、幽門螺旋桿菌(HP)，它是一種消化道病菌，是胃潰瘍發(fā)生的重要病因。2、胃酸，胃酸的過度分泌造成胃潰瘍，同時也不利于潰瘍面的愈合。胃酸和胃蛋白酶直接作用于沒有保護的胃粘膜上，會造成胃粘膜腐蝕和消化，嚴重的造成胃出血，3、胃泌素，胃泌素能促進胃酸和胃蛋白酶原的分泌，加重對胃黏膜的侵蝕。4、自由基，在機體受到病毒和細菌入侵時，免疫細胞產生自由基物質，主要是氧自由基，作為防御手段殺滅細菌病毒。但在某些病理情況下，其產生和清除功能失去平衡，使其在組織中集聚過多而引起損傷。氧自由基與多價不飽和脂肪酸結合，可產生MDA等脂質過氧化物，破壞溶酶體膜和線粒體，引起潰瘍。隨著社會的發(fā)展，生活節(jié)奏的不斷加快，胃腸疾病的發(fā)病率逐年升高，治療此病的醫(yī)藥市場也在逐漸增長。質子泵抑制劑是治療胃酸過度分泌的相關疾病所用的治療藥物的首選藥。泮托拉唑鈉即為臨床常用的質子泵抑制劑，對十二指腸潰瘍、胃潰瘍、卓艾氏綜合癥以及反流性食管炎療效確切，治愈率高，治愈速度相對較快，為了進一步加快藥物對胃腸潰瘍所致出血癥狀的治療，使泮托拉唑鈉充分發(fā)揮其治療作用，將泮托拉唑鈉與醋酸奧曲肽組方制成復方泮托拉唑鈉。泮托拉唑鈉為 質子泵抑制劑，是一種新型的抗?jié)兯帲苯幼饔糜谖副趦荣|子泵，對H+— K+— ATP酶具有高度選擇性抑制作用，抑制胃酸分泌，可治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，與傳統的抗酸劑和H2受體阻斷劑相比具有療效高，起效快，副作用小，治療周期短等優(yōu)點。泮托拉唑鈉在弱酸性的環(huán)境下比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定，其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對胃的壁細胞的選擇性更專一。其抗?jié)冏饔脙?yōu)于雷尼替丁，而與奧美拉唑相似，但與其他藥物的相互作用少于奧美拉唑和蘭索拉唑。醋酸奧曲肽屬于內分泌系統用藥-下丘腦垂體激素與相關藥物-生長素釋放抑制激素類似物，對促甲狀腺素、促腎上腺皮質激素、胃泌素、膽囊收縮素、腸血管活性多肽也有抑制作用，能抑制胃酸、胰淀粉酶、脂肪酶和胃蛋白酶的分泌。適應癥:1、肝硬化所致食管一胃靜脈曲張出血的緊急治療，與特殊治療(如內窺鏡硬化劑治療)合用。2、緩解與胃腸胰分泌腫瘤有關的癥狀和體征。有充足證據顯示，奧曲肽對下列腫瘤有效:具類癌綜合征的類癌瘤；VIP瘤等，奧曲肽對下列腫瘤的有效率約為50%。(I)胃泌素瘤/ Zollinger-Ellison綜合征(通常與選擇性H2受體拮抗劑合用，并可酌情加用抗酸劑)。(2)胰島瘤(用于胰島瘤術前預防低血糖血癥，維持正常血糖)。(3)生長激素釋放因子瘤。醋酸奧曲肽治療僅可減輕癥狀和體征，而不能治愈。3、預防胰腺術后并發(fā)癥。4、經手術、放射治療或多巴胺受體激動劑治療失敗的肢端肥大癥患者，可控制癥狀、降低生長激素及生長素介質C的濃度。本品亦適用于不能或不愿手術的肢端肥大癥患者，以及放射治療無效的間歇期患者。

發(fā)明內容
近年來臨床將泮托拉唑鈉與醋酸奧曲肽聯合用藥治療胃潰瘍、胃出血癥狀已屬常見，臨床使用劑型均為單方針劑，目前尚未見將這兩個藥組合在一起制成復方制劑，我們根據這兩個藥物的作用機理與臨床使用情況，通過試驗將它們合理組合，制成了新的復方制齊U，該組方能夠有效地治療胃潰瘍及胃出血，并且降低治療成本，用藥方便。本發(fā)明具體提供了一種注射用泮托拉唑鈉藥物組合物凍干粉針制劑，其特征在于:在原泮托拉唑鈉的基礎上增加具有抑酸、止血作用的醋酸奧曲肽，從而增加藥物療效，防止病情進一步惡化，加速病情好轉。所述制劑為凍干粉針劑。泮托拉唑鈉為質子泵抑制劑，注射后直接作用于胃壁內質子泵，對H+— K+— ATP酶具有高度選擇性抑制作用，抑制胃酸分泌，可治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。醋酸奧曲肽屬于內分泌系統用藥-下丘腦垂體激素與相關藥物-生長素釋放抑制激素類似物，對促甲狀腺素、促腎上腺皮質激素、胃泌素、膽囊收縮素、腸血管活性多肽也有抑制作用，能抑制胃酸、胰淀粉酶、脂肪酶和胃蛋白酶的分泌。在二者聯合作用下出血及潰瘍面就會很快修復，患者就會很快康復。本發(fā)明的注射用泮托拉唑鈉藥物組合制劑的各組分及其重量份數為:泮托拉唑鈉40-80份醋酸奧曲肽0.05-0.5份其他藥用輔料 40-80份其中，每支凍干針組合物中含泮托拉唑鈉40_80mg，優(yōu)選40mg。每支中含醋酸奧曲月太 0.05-0.5mg,優(yōu)選 0.1mg0本發(fā)明所述注射用泮托拉唑鈉組合物凍干粉針制劑在制備步驟如下:I)用超臨界法制備醋酸奧曲肽脂質體，將一定量的卵磷脂溶解于乙醇中配得卵磷酯乙醇溶液，與醋酸奧曲肽溶液一起加入高壓釜中，將高壓釜放入恒溫水浴中，通入co2。在其超臨界態(tài)下孵化30min，制備成脂質體，備用。2)將甘露醇等輔料溶于注射用水中，調節(jié)pH至10.0-11.0 ;3)將原料藥泮托拉唑鈉溶于適量注射用水中，再與步驟2)制得的溶液混合，調節(jié)pH至10.0-11.0 ;加入0.1-0.5%的藥用炭，保溫40。。攪拌30min,濾過除炭；4)加醋酸奧曲肽脂質體后定容，藥液再過0.22 μ m的微孔除菌濾膜；5)灌裝后放入凍干機中；降溫至-40°C，保溫2小時，抽真空緩慢升溫，20小時內升溫至30°C，保溫2-3小時；6)凍干結束后，充氮，壓塞，出箱，軋蓋；采用超臨界CO2法制備的醋酸奧曲肽脂質體其包封率高、粒徑小，穩(wěn)定性增強；泮托拉唑鈉在堿性 條件下穩(wěn)定，制備溶液時，pH調節(jié)至10-11，而醋酸奧曲肽在這樣高的PH值狀態(tài)下不穩(wěn)定，為了解決這個問題，我們將醋酸奧曲肽制成脂質體，避免了醋酸奧曲肽在高堿性條件下被破壞的可能性。
醋酸奧曲肽化學名稱為:D_苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-賴氨酰-L-蘇氨酰-L-半胱氨酰-L-蘇氨醇(2 — 7)環(huán)二硫化物醋酸鹽，本品結構式為:
權利要求
1.一種注射用泮托拉唑鈉藥物組合物凍干粉針制劑，其特征在于:在原泮托拉唑鈉的基礎上增加具有抑酸、止血作用的醋酸奧曲肽，所述制劑為凍干粉針劑。
2.按照權利要求1所述注射用泮托拉唑鈉組合物凍干粉針制劑，其特征在于，其成分的重量份數為: 泮托拉唑鈉40-80份 醋酸奧曲肽0.05-0.5份 其他輔料40-80份。
3.按照權利要求1所述注射用泮托拉唑鈉組合物凍干粉針制劑，其特征在于:每支凍干針組合物中含泮托拉唑鈉40-80mg、醋酸奧曲肽0.05-0.5mg。
4.按照權利要求3所述注射用泮托拉唑鈉組合物凍干粉針制劑，其特征在于:每支凍干針組合物中含泮托拉唑鈉40mg、醋酸奧曲肽0.1mg0
5.一種按照權利要求1所述注射用泮托拉唑鈉組合物凍干粉針制劑在制備工藝，其特征在于，制備步驟包括: 用超臨界法制備醋酸奧曲肽脂質體，將一定量的卵磷脂溶解于乙醇中配得卵磷酯乙醇溶液，與醋酸奧曲肽溶液一起加入高壓釜中，將高壓釜放入恒溫水浴中，通入CO2 ;在其超臨界態(tài)下孵化30min，制備成脂質體，備用； 將藥用輔料溶于注射用水中，調PH值至10-11.0，再將泮托拉唑鈉溶于適量注射用水中與上述溶液混合，然后調PH值至10-11，加0.1-0.5%的藥用炭；除炭濾過后加入醋酸奧曲肽脂質體，混勻后過0.22 μ m的微孔除菌濾膜，灌裝于注射用玻璃管制瓶中，半壓塞，放入凍干機中，降溫至-40°C，保溫2小時后抽真空緩慢升溫，20小時內升溫到30°C后保溫2-3小時,冷凍干燥結束后充氮，壓塞，軋蓋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用泮托拉唑鈉藥物組合物及其制備方法，包括主要藥物的配比泮托拉唑鈉40-80份，醋酸奧曲肽0.05-0.5份，將醋酸奧曲肽制成脂質體，再與泮托拉唑鈉一起制備成凍干粉針。本發(fā)明的藥物組合物對胃潰瘍、胃出血療效好，標本兼治，毒副作用小，制備簡便，具有廣闊的應用前景。
文檔編號A61P1/00GK103157094SQ20131008236
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月13日 優(yōu)先權日2013年3月13日
發(fā)明者張國峰, 李春茹, 沈桂丹, 王瑞杰, 魏兆龍 申請人:遼寧諾維諾制藥股份有限公司