粘著斑激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供了粘著斑激酶抑制劑，所述粘著斑激酶是涉及細胞的細胞骨架與細胞外基質相結合的酶，其涉及例如細胞遷移、細胞增殖和細胞生存的過程。所述抑制劑是5-取代的2，4-二氨基吡啶衍生物，其中所述取代基如本文所定義。本發明還提供了利用所述抑制劑治療癌癥的方法以及通過偶聯反應制備所述抑制劑的方法。
【專利說明】粘著斑激酶抑制劑
[0001]本申請是申請號為200880015910.X的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/US2008/003205的中國國家階段申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請要求2007年3月16日提交的美國臨時申請N0.60 / 895，379、2007年6月27日提交的美國臨時申請N0.60/946，637以及2008年2月20日提交的美國臨時申請N0.61/030，025的優先權，所有這些申請在此通過引用整體并入本文。
【技術領域】
[0004]本申請涉及粘著斑激酶抑制劑。
【背景技術】
[0005]整合素是細胞外基質分子的重要細胞表面受體，其在很多生物學過程中起到至關重要的作用。近來已經證實了粘著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是整合素所激發的信號傳導通路的關鍵成分。有人提出FAK與整合素以及細胞骨架蛋白在接觸斑(focaladhesion)中的聚集是引起FAK活化的原因。許多不同方法的近期結果已表明整合素通過FAK的信號傳遞導致纖連蛋白上的細胞遷移增加，并潛在地調節細胞增殖和存活。幾Guan(1997Aug-Sep), Int J Biochem Cell Biol, 29 (8-9):1085_96。整合素與粘著斑激酶(FAK)的相互作用調節癌細胞粘附和侵入到細胞外基質(ECM)中。此外，FAK磷酸化與細胞活動性和侵入的增加有關。癌細胞在多種ECM蛋白質(包括IV型膠原蛋白)上的粘附和擴散導致FAK酪氨酸磷酸化和活化增加。H Sawai等.(2005), Molecular Cancer, 4:37。

【發明內容】

[0006]本發明的一個實施 方案提供了式⑴化合物或其鹽、互變異構體、溶劑化物、水合物或前藥:
[0007]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其鹽、互變異構體、溶劑化物、水合物或前藥:
2.權利要求1的化合物，其中R1獨立地選自苯基、吡唆、嘧唆、噻唑、^唑、吡唑、三唑、咪唑、吡嗪、噠嗪、三嗪、吲哚、2，3- 二氫-異吲哚-1-酮或3，4- 二氫-1H-喹啉-2-酮，其中任一個被0-3個Y基團取代。
3.權利要求1的化合物，其中R2獨立地選自苯基、吡啶、嘧啶、噻唑、#惡唑、吡唑、三唑、咪唑、吡嗪、噠嗪、三嗪、吲哚、2，3- 二氫-異吲哚-1-酮或3，4- 二氫-1H-喹啉-2-酮，其中任一個被0-3個Y基團取代。
4.權利要求1的化合物，其中X是鍵或亞甲基。
5.權利要求1的化合物，其中所述5-12元環系的任一個或兩者均包含被0-3個Y取代基取代的5元或6元雜芳基。
6.權利要求5的化合物，其中Y在至少一次出現時包含被0-3個Y取代基取代的5元或6元的雜環基或雜芳基。
7.權利要求1的化合物，其中Y在至少一次出現時包含被0-3個Y取代基取代的5元或6元的雜環基或雜芳基。
8.權利要求1的化合物，其中R1或R2或二者均包含被0-3個Y基團取代的苯基。
9.權利要求1的化合物，其中R1包含被另外0-2個Y基團取代的嗎啉代苯基。
10.權利要求1的化合物，其中R2包含被0-3個Y基團取代的雜芳基或二氫雜芳基。
11.權利要求1的化合物，其中R3是三氟甲基。
12.權利要求1的化合物，其中R3是硝基。
13.權利要求1的化合物，其中R3是氟。
14.權利要求1的化合物，其中R3是氯。
15.權利要求1的化合物，其中R3是溴。
16.權利要求1的化合物，其中R3是氰基。
17.權利要求1的化合物，其包括下述化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，或者它們的組合:
18.—種體外或體內抑制蛋白激酶的方法，其包括將有效濃度的選自權利要求1-17中任一項的化合物與所述蛋白激酶相接觸。
19.權利要求18的方法，其中所述蛋白激酶是粘著斑激酶。
20.一種治療由異常蛋白激酶活性介導的哺乳動物中不良狀況的方法，其包括以對哺乳動物產生有益作用的劑量、頻率和持續時間施用權利要求1-17中任一項的化合物。
21.權利要求20的方法，其中所述蛋白激酶是粘著斑激酶。
22.權利要求20的方法，其中所述不良狀況包括癌癥。
23.一種藥物組合物，其包含權利要求1-17中任一項的化合物以及合適的賦形劑。
24.一種藥物組合，其包含權利要求1-17中任一項的化合物以及有效量的第二藥物。
25.一種藥物組合物，其包含權利要求24的組合以及合適的賦形劑。
26.一種治療哺乳動物中不良狀況的方法，其包括以對哺乳動物產生有益作用的劑量、頻率和持續時間施用權利要求24的組合或權利要求25的組合物。
27.權利要求20-22或26中任一項的方法，其中所述哺乳動物是人患者。
28.權利要求26的方法，其中所述不良狀況包括癌癥。
29.—種制備權利要求1的化合物的方法，其包括使式(II)化合物

30.權利要求29的方法，其中所述零價過渡金屬絡合物是零價鈀絡合物。
31.權利要求30的方法，其中所述零價鈀絡合物包括Pd2(dba) 3。
32.權利要求30的方法，其還包括存在膦配體。
33.權利要求32的方法，其中所述膦配體包括9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)咕噸。
34.權利要求29的方法，其中Z是鹵素。
35.權利要求34的方法，其中Z是氯。
36.一種制備權利要求1的化合物的方法，其包括使式(II)化合物
37.權利要求36的方法，其中Z是鹵素。
38.權利要求36的方法，其中Z是氯。
39.權利要求36的方法，其中所述酸包括鹽酸。
40.權利 要求36的方法，其中所述接觸步驟是在正丁醇中進行的。
【文檔編號】A61K31/44GK103588704SQ201310403215
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2008年3月10日 優先權日:2007年3月16日
【發明者】梁從新, 馬塞爾·凱尼格, 何元君, 帕爾·霍姆伯格 申請人:斯克里普斯研究學院