一種e構型苯甲酰胺類化合物及其藥用制劑與應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種E構型苯甲酰胺類化合物及其藥用制劑與應用，所述E構型苯甲酰胺類化合物具有式（I）所示結構，其化學名稱為N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其結構式中，3-吡啶丙烯酰基的構型為E型。所述式（I）所示E構型苯甲酰胺類化合物具有亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制活性，主要抑制第I類HDAC中的HDAC1、HDAC2、HDAC3和第IIb類HDAC中的HDAC10。所述式（I）所示E構型苯甲酰胺類化合物E構型苯甲酰胺類化合物可以用于治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常相關的疾病，如癌癥，包括淋巴瘤、實體腫瘤和血液系統腫瘤等。
【專利說明】一種E構型苯甲酰胺類化合物及其藥用制劑與應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種E構型苯甲酰胺類化合物及藥用制劑與應用。
【背景技術】[0002]組蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一類催化脫去組蛋白的賴氨酸上乙酰基的酶，在染色質固縮及染色質重塑及所決定的基因調控上起著關鍵作用，是表觀遺傳調控的重要組成部分。HDAC包括四大類18個不同的亞型(I類:HDAC1、2、3、8 ；II類:HDAC4、5、6、7、9、10 ；III類:Sirtl-7 ;IV類:HDAC11)。HDAC與組蛋白乙酰基轉移酶(HAT)共同調節組蛋白的乙酰化修飾，HAT對組蛋白上特定賴氨酸(Lys)殘基進行乙酰化，而HDAC負責移除該殘基修飾。組蛋白的乙酰化使得染色質結構變得松弛，從而有利于其他DNA結合蛋白(如轉錄因子等)的結合，因此組蛋白的乙酰化可以激活特定基因的轉錄過程(染色質的重塑)。同時，HDAC還調節部分非組蛋白類蛋白質底物的乙酰化修飾，如轉錄調控因子(P53、NF-kB等)、應激反應蛋白(Hsp70/90等)以及細胞結構分子(Tubulin等)等,進一步影響細胞增殖生長及其他生物學過程(Haberland M, Montgomery RL, Olson EN.The many roles ofhistone deacetylases in development and physiology:1mplications for diseaseand therapy.Nat Rev Genet2009;10(I):32-42 ;Khan 0，La Thangue NB.HDAC inhibitorsin cancer biology:emerging mechanisms and clinical applications.1mmunol CellBiol2012;90(l):85_94)。
[0003]組蛋白去乙酰化酶抑制劑是近年來抗腫瘤藥物研究領域中的熱點之一。研究表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞分化、誘導腫瘤細胞凋亡和抗腫瘤血管生成，對腫瘤細胞的遷移、侵襲和轉移具有抑制作用(Kim HJj Bae SC.Histone deacetylase inhibitors:Molecular mechanisms of actionand clinical trials as ant1-cancer drugs.Am J Transl Res2011;3(20:166-179 ;John RW.Histone-deacetylase inhibitors:Novel drugs for the treatment ofcancer.Nat Rev Drug Discov2002;I (4):287-299 ；Tan J，Zhuang L.Apoptosissignal regulating kinaselis a direct target of E2Fland contributes tohistone deacetylase inhibitor induced apoptosis through positive feedbackregulation of E2Flapoptotic activity.J Biol Chem2006;281 (15):10508-10515 ;Park KC，Kim SW.Potential ant1-cancer activity of N-hydroxy-7-(2-naphthylthio)heptanomide(HNHA), a Histone deacetylase inhibitor, against breast cancer both invitro and in viv0.Cancer Sci2011;102 (2):343-350)。
[0004]組蛋白去乙酰化酶抑制劑按化學結構可被分為四大類，即羥肟酸類、環四肽類、短鏈脂肪酸和苯甲酰胺類。前三大類化合物抑制I類和II類所有HDAC亞型，屬于HDAC非選擇性抑制劑，已知的苯甲酰胺類化合物則顯示出靶標作用的選擇性，主要抑制第I類HDAC(包括HDAC亞型1、2、3，但不抑制HDAC8)。[0005]由默克公司開發的Vorinostat (SAHA)是羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，在完成II期臨床試驗后，已于2006年底被美國FDA批準以皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)為適應癥而上市應用；由美國Celgene公司開發的Romidepsin (FK228)是環四肽類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，于2009年被美國FDA批準上市用于CTCL的治療，于2011年被美國FDA批準上市用于復發性/難治性PTCL的治療。但由于SAHA和FK228均屬于HDAC非選擇性抑制劑，同時抑制太多的細胞信號傳道通路，因此，其毒副作用較強，例如，SAHA可導致血栓形成和神經毒性(Duvic M and Vu J.Vorinostat in cutaneous T-cell lymphoma.Drugs Today (Bare) 2007，43，585-599)，FK228與用藥有關的3級以上不良反應的發生率高達 66%,并有心臟毒性(http: //www.1stodax.com/pdf s/I STODAX Packagelnsert.pdf)。同時，Vorinostat和Romidepsin這兩個藥物與臨床有效性直接關聯的吸收峰濃度(Cmax)明顯高于其體外抑制正常或腫瘤細胞生長所需的濃度，從而對正常細胞可能產生直接的細胞毒作用，而非其應該發揮的對腫瘤細胞的表觀遺傳調控作用，進一步增加了藥物使用的毒副作用，嚴重限制了它們在腫瘤治療中聯合其它不同作用機制藥物進行腫瘤綜合治療的
應用(Azad N, et al.The future of epigenetic therapy in solid tumors---lessons
from the past.Nat Rev Clinic 0ncology2013;10(5):256-266 ；GI50Data of SAHAand FK_228cited from reference dataset:http://dtp, nc1.nih.gov/index, html:Cmax Cited from prescribing information of ISTODAX? (FK-228) and ZOLINZA.?(SAHA))。
[0006]由德國Bayer和美國Syndax開發的Entinostat (MS-275)是苯甲酰胺類化合物，臨床前動物試驗表明，該化合物對血癌、肺癌、直腸癌等具有明顯的抗癌活性(Saito A.Asynthetic inhibitor of histone deacetylase, MS-275, with marked in vivo antitumoractivity against human tumors.PNAS1999, 96 (8): 4592-4597)。雖然 MS-275 是 HDAC 選擇性抑制劑，但由于其人體內藥代動力學特性較差(清除半衰期接近100小時、藥物暴露量個體差異大)，在I期臨床試驗中顯示出極差的耐受性，無法提高給藥劑量，因而無法保證其單藥臨床試驗的有效性。
[0007]因此，開發具有亞型選擇性和良好人體藥代動力學特性的選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑就顯得尤為重要。
[0008]本專利 申請人:在美國專利US7，244，751B2實施例2中公開了一種新的苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑CS02100055，其化學名稱為N- (2-氨基-4-氟苯基)-4- [N- (3-吡啶丙烯酰基)氨甲基]苯甲酰胺，該化合物對總組蛋白去乙酰化酶具有抑制活性(IC5tl:
8.4 μ Μ)，對多種腫瘤細胞的生長具有抑制作用。
[0009]
【權利要求】
1.一種式(I)所示E構型苯甲酰胺類化合物，其化學名稱為N-(2-氨基-4-氟苯基)-4- [N- [ (E) -3- (3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其結構式中，3-吡啶丙烯酰基的構型為E型，
2.—種固體分散體，其特征在于，由權利要求1所述的式(I)化合物和水溶性載體材料組成，所述式(I)化合物與水溶性載體材料的重量比為1:1~1:20。
3.如權利要求2所述的固體分散體，其特征在于，所述水溶性載體材料為聚維酮、聚乙二醇或泊洛沙姆。
4.如權利要求2所述的固體分散體，其特征在于，所述水溶性載體材料為聚維酮K30。
5.權利要求2所述的固體分散體的制備方法，其特征在于，分別稱取式(I)化合物和水溶性載體材料，加入有機溶劑，加熱至式(I)化合物和水溶性載體材料完全溶解，然后蒸去有機溶劑，收集固體，干燥，粉碎即得。
6.一種藥用制劑，其特征在于，包含權利要求1所述的式(I)化合物及藥用輔料。
7.如權利要求1所述的式(I)化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。
8.如權利要求1所述的式(I)化合物在制備用于治療外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和肺癌的藥物中的應用。
9.一種藥用制劑，其特征在于，包含權利要求2所述的固體分散體及藥用輔料。
10.如權利要求2所述的固體分散體在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。
11.如權利要求2所述的固體分散體在制備用于治療外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和肺癌的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/4406GK103880736SQ201410136761
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年4月4日 優先權日:2014年4月4日
【發明者】魯先平, 李志斌, 徐學奎 申請人:深圳微芯生物科技有限責任公司