6-,7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其使用方法
【專利摘要】本發明提供了式（II)、式（III)、式（IV)、式(V)、式（VI)、和式（VII)的喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽或立體異構體在制備用于治療、控制或預防患者中的疾病或紊亂的藥物中的應用。本發明還公開了這些化合物的使用方法和含有它們的藥物組合物。
【專利說明】6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其 使用方法
[0001] 本申請是申請日為2008年9月25日，申請號為200880117819. 9,名稱為"6-、7_或 8_取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的組合物及其使用方法"的中國發明專利申請的分案申 請。本申請要求于2007年9月26日提交的美國專利申請第60/995, 676號的優先權，其在 此通過全文引用并入本發明。 1.發明領域
[0002] 本發明涉及喹唑啉酮衍生物。本發明還公開了含有所述化合物的藥物組合物和用 于治療、預防和控制各種紊亂的方法。
[0003] 2.發明背景
[0004] 2. 1癌癥和其他疾病的病理學
[0005] 癌癥的主要特點在于來源于給定正常組織的異常細胞數量上的增加、這些異常細 胞對臨近組織的侵入、或惡性細胞向局部淋巴結和遠處部位的淋巴源性或血液源性擴散 (轉移）。臨床數據和分子生物學研究指出癌癥是多階段過程，這個過程開始于微小的腫 瘤發生前的變化，這些變化在某些情況下可能發展為腫瘤。腫瘤損傷可能克隆性形成并形 成增加的侵入、生長、轉移和異質性能力，尤其是在腫瘤細胞脫離宿主免疫監視的情況下。 Roitt, I. , Brostoff, J and Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第三版，Mosby, St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0006] 在醫學文獻中詳細描述了很多種類的癌癥。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳癌、腦癌和腸癌。隨著總體人口的老齡化，隨著新癌癥的出現、以及隨著易感人群 (例如感染AIDS的人或過度暴露于日照的人）的增長，癌癥發病率持續攀升。然而，治療癌 癥的選則受到限制。例如，對于血癌（例如多發性骨髓瘤），能夠使用的治療選擇很少，特別 是當常規化療失效并且不能使用骨髓移植時。因此極為需要能夠用于治療癌癥患者的新方 法和組合物。
[0007] 許多類型的癌癥與新血管形成（被稱作血管生成的過程）有關。已經闡明了在 腫瘤誘導的血管生成中涉及的幾種機制。這些機制中最直接的機制是腫瘤細胞分泌具有 血管生成特性的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子 (a，b_FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子（VEGF)和TNF-α。或者，腫瘤細胞通過生成蛋 白酶并隨后裂解儲存某些細胞因子（如b-FGF)的細胞外基質而釋放血管生成肽。血管生 成也可以通過募集炎癥性細胞（特別是巨噬細胞）并隨后釋放血管生成細胞因子（例如 TNF- a、b-FGF)而間接地誘導。
[0008] 各種其他疾病和紊亂也和不希望有的血管生成有關或其特點是不希望有的血管 生成。例如，增強或不受調控的血管生成意味著很多疾病和醫學病癥，其包括但不限于眼部 新生血管疾病、脈絡膜新生血管疾病、視網膜新生血管疾病、虹膜發紅（角新生血管）、病毒 性疾病、遺傳疾病、炎性疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病。這樣的疾病和紊亂的實例包 括但不限于糖尿病視網膜病、早熟性視網膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶體后 纖維增生癥、關節炎和增生性玻璃體視網膜病變。
[0009] 因此，能夠控制血管生成或抑制某些細胞因子包括TNF-α產生的化合物可用于 治療和預防各種疾病和紊亂。
[0010] 2. 2治療癌癥的方法
[0011] 當前的癌癥治療包括根除患者體內的腫瘤細胞的手術、化療、激素治療和/或放 療（例如參見，Stockdale，1998，Medicine，第 3 卷，Rubenstein 和 Federman，編輯，第 12 章，第IV部分）。最近，癌癥治療還包括生物治療或免疫治療。所有這些方法對于患者而言 均具有重大缺陷。例如手術可能由于患者健康的原因而是不適當的或不被患者所接受。另 夕卜，手術可能無法徹底去除腫瘤組織。放療只有在腫瘤組織相對于正常組織對放射表現出 更高的敏感性時才有效。放療還經常可能引起嚴重的副作用。激素治療很少作為單一治療 劑給予。雖然激素治療可能有效，但是經常在其他治療去除大部分癌細胞后將其用于防止 或延遲癌癥的復發。生物治療和免疫治療數量有限而且可能產生副作用例如皮疹或腫脹、 流行性感冒樣癥狀（包括發燒、寒戰和疲勞），消化道問題或過敏反應。
[0012] 關于化療，有許多種化療劑可用于治療癌癥。大部分癌癥化療直接或間接通過 抑制三磷酸脫氧核糖核苷酸前體的生物合成來抑制DNA合成，從而防止DNA復制和并發 的細胞分裂° Gilman 等人，Goodman and Gilman' s :The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10 版·（McGraw Hill，New York)。
[0013] 盡管可得到許多種化療劑，但是化療有很多缺點。Stockdale，Medicine，第3卷， Rubenstein和Federman編輯，第12章第10節，1998。幾乎所有化療劑都是有毒的，而且化 療會引起顯著的、通常是危險的副作用，包括嚴重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使 用化療劑的聯合，許多腫瘤對化療劑是耐受的或會發展出耐受性。實際上，那些對治療方案 中使用的特定化療劑耐受的細胞經常證明對其他藥物也是耐受的，即使那些治療劑以與在 所述特定治療中使用的那些治療劑不同的機制起作用。這個現象被稱為多效耐藥性或多藥 耐受性。由于藥物的耐受性，對于標準的化療方案而言證明許多癌癥是難于治愈的。
[0014] 與不希望有的血管生成有關的或其特點是不希望有的血管生成的其他疾病或病 癥也是難于治療的。但是已提出某些化合物例如魚精蛋白、肝素（hepain)和留族化合物 對于某些特定疾病的治療是有益的。Taylor等人，Natute 297:307(1982) ;Folkman等人， Science 221:719(1983);以及美國專利 5, 001，116 和 4, 994, 443。
[0015] 仍極為需要治療、預防和控制癌癥以及其他疾病和病癥,包括用標準治療例如手 術、放療、化療和激素治療難于治愈的疾病，同時減少或避免與常規治療有關的毒性和/或 副作用的有效方法。
[0016] 3.發明概述
[0017] 本發明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物（例如，水合物）、前藥、包 合物或立體異構體。
[0018] 本發明還提供了治療和控制各種疾病或紊亂的方法。所述方法包括給予需要這種 治療或控制或具有這種疾病或紊亂的患者治療有效量的本發明所提供的化合物或其可藥 用鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體。
[0019] 本發明還提供了預防各種疾病和紊亂的方法，所述方法包括給予需要這種預防或 具有這種疾病或紊亂風險的患者預防有效量的本發明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑 化物、前藥、包合物或立體異構體。
[0020] 本發明還提供了包括本發明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、包合 物或立體異構體的藥物組合物、單一單位劑型、給藥劑量方案和藥盒。
[0021] 4.發明詳述
[0022] 在一個實施方案中，本發明提供了喹唑啉酮化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、前 藥、包合物和立體異構體。
[0023] 在另一個實施方案中，本發明提供了治療、控制和預防各種疾病和紊亂的方法，所 述方法包括給予患者治療或預防有效量的本發明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、前藥、包合物或立體異構體。疾病和紊亂的例子如本文所述。
[0024] 在其他實施方案中，本發明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、前藥、包合 物或立體異構體與另一種藥物（"第二活性試劑"）或治療聯合施用。第二活性試劑包括小 分子和大分子（例如，蛋白和抗體），本文中提供了它們的例子，以及干細胞。可以與本發明 所提供的化合物聯合施用的方法或治療包括但不限于手術、輸血、免疫治療、生物治療、放 療以及其他目前用于治療、預防或控制本文所述的各種紊亂的非藥物基治療。
[0025] 本發明還提供了可在本文公開的方法中使用的藥物組合物（例如，單一單位劑 型）。在一個實施方案中，藥物組合物包含本發明所提供的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、 前藥、包合物或立體異構體以及任選的第二活性試劑。
[0026] 4. 1化合物
[0027] 在一個實施方案中，藥物組合物和方法中使用的本發明所提供的化合物具有式 (I)：
[0028]
【權利要求】
1.式（II)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構體在制備用于治療、控制或預防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應用， 其中： R7是：齒素；-(CH2)nOH JC1-C6)烷基，任選用一個或多個齒素取代；或-(CH2) nNHRd，其中 Rd是： 氫； -C (O)-(CH2)n-(6至10元芳基），其中所述芳基任選用以下取代基中的一個或多個取 代：齒素；-SCF3 JC1-C6)烷基，其本身任選用一個或多個齒素取代；或（C1-C 6)烷氧基，其本 身任選用一個或多個鹵素取代； -C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任選用一個或多個鹵素取代； -C (0) - (CH2) n-(C3-Cltl-環燒基）； -C (0) - (CH2)n-NReRf，其中Re和R f每一個獨立地是： 氫； (C「C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代;或 6至10元芳基，任選用以下取代基中的一個或多個取代：鹵素；(C1-C6)烷基，其本身任 選用一個或多個鹵素取代；或（C1-C6)烷氧基，其本身任選用一個或多個鹵素取代； -C(0)-(CH 2)n-〇-(C「C6)燒基；或 -C (0) - (CH2) n-0- (CH2) n- (6 至 10 元芳基）； R8是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； R9是：氫； η是0或1 ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關的黃斑病變（ARM)、脈絡膜新生血管 (CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離（PED);視網膜色素上皮細胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢游；睡眠進食；血紅蛋白病；鐮刀型細胞 貧血病；內毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關節炎；血鈣過多；移 植物抗宿主反應；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長；慢性肺部炎性疾病；再灌注損傷；心機梗塞；中 風；循環性休克；克羅恩氏病；HIV感染和AIDS ;類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節 炎；銀屑病關節炎；膿毒性休克；萎縮病；潰瘍性結腸炎；多發性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒病；血液動力學休克和膿毒病綜合征；預后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾病；惡病質；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結膜炎；或遺傳性過敏性皮炎。
2. 如權利要求1所述的應用，其中，所述化合物具有式（III)的結構：
其中： Rici是：齒素；-(CH2)nOH ;或（C1-C6)烷基，任選用一個或多個齒素取代； Rn是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； R12是：氫；和 η是0或1。
3. 如權利要求2所述的應用，其中，Rltl是鹵素、甲基或羥基。
4. 如權利要求2所述的應用，其中，R11是氫或甲基。
5. 如權利要求2所述的應用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構體。
6. 如權利要求1所述的應用，其中，所述化合物具有式（IV)的結構：
其中： Rl : 氫； -C (O)-(CH2)n-(6至10元芳基），其中所述芳基任選用以下取代基中的一個或多個取 代：齒素；-SCF3 JC1-C6)烷基，其本身任選用一個或多個齒素取代；或（C1-C 6)烷氧基，其本 身任選用一個或多個鹵素取代； -C(O)-(C1-C8)烷基，其中所述烷基任選用一個或多個鹵素取代； -C (0) - (CH2) n-(C3-Cltl-環燒基）； -C (0) - (CH2) ^NRhRi，其中Rh和Ri每一個獨立地是： 氫； (C「C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代;或 6至10元芳基，任選用以下取代基中的一個或多個取代：鹵素；(C1-C6)烷基，其本身任 選用一個或多個鹵素取代；或（C1-C6)烷氧基，其本身任選用一個或多個鹵素取代； -C(0)-(CH 2)n-〇-(C「C6)燒基；或 -C (0) - (CH2) n-〇- (CH2) n- (6 ?10 兀芳基）； R13是：氫；或（C1-C6)燒基,任選用一個或多個鹵素取代； R14是：氫；和 η是0或1。
7. 如權利要求6所述的應用，其中，Rg是氫。
8. 如權利要求6所述的應用，其中，Rg是-C (O)-(C1-C6)烷基。
9. 如權利要求6所述的應用，其中，Rg是-C(O)-苯基，任選用鹵素和（C1-C6)烷基中的 一個或多個取代。
10. 如權利要求6所述的應用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構體。
11.式（V)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構體在制備用于治療、控制或預防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應用， 其中： R15是滷素；(C1-C6)烷基，任選用一個或多個素取代；或 -(CH2)nNHRj,其中 Rj 是： 氫；或 -C (O) - (CH2) n-〇-(C「C6)燒基； R16是：氫；或（C1-C6)燒基,任選用一個或多個鹵素取代； R17是：氫；和 η是0或1 ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關的黃斑病變（ARM)、脈絡膜新生血管 (CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離（PED);視網膜色素上皮細胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢游；睡眠進食；血紅蛋白病；鐮刀型細胞 貧血病；內毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關節炎；血鈣過多；移 植物抗宿主反應；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長；慢性肺部炎性疾病；再灌注損傷；心機梗塞；中 風；循環性休克；克羅恩氏病；HIV感染和AIDS ;類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節 炎；銀屑病關節炎；膿毒性休克；萎縮病；潰瘍性結腸炎；多發性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒病；血液動力學休克和膿毒病綜合征；預后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾病；惡病質；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結膜炎；或遺傳性過敏性皮炎。
12. 如權利要求11所述的應用，其中，R15是鹵素或甲基。
13. 如權利要求11所述的應用，其中，R15是-(CH2)nNHR^
14. 如權利要求13所述的應用，其中，屮是氫或-C(0)-0-(C1-C6)烷基。
15. 如權利要求11所述的應用，其中，R16是氫或甲基。
16. 如權利要求11所述的應用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構體。
17. 式（VI)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構體在制備用于治療、控制或預防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應用， 其中： R18是：齒素；-(CH2)nOH ;或（C1-C6)烷基，任選用一個或多個齒素取代； R19是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； R2ci是：氫；和 η是0、1或2 ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關的黃斑病變（ARM)、脈絡膜新生血管 (CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離（PED);視網膜色素上皮細胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢游；睡眠進食；血紅蛋白病；鐮刀型細胞 貧血病；內毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關節炎；血鈣過多；移 植物抗宿主反應；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長；慢性肺部炎性疾病；再灌注損傷；心機梗塞；中 風；循環性休克；克羅恩氏病；HIV感染和AIDS ;類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節 炎；銀屑病關節炎；膿毒性休克；萎縮病；潰瘍性結腸炎；多發性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒病；血液動力學休克和膿毒病綜合征；預后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾病；惡病質；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結膜炎；或遺傳性過敏性皮炎。
18. 如權利要求17所述的應用，其中，R18是鹵素、甲基、羥基或-CF3。
19. 如權利要求17所述的應用，其中，R19是氫或甲基。
20. 如權利要求17所述的應用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構體。
21. 式（VII)的化合物：
或其可藥用鹽或立體異構體在制備用于治療、控制或預防患者中的疾病或紊亂的藥物 中的應用， 其中： R21是氫； R22、R23和R24每一個獨立地是：齒素；-(CH2) n0H ; (C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素 取代；(C1-C6)烷氧基，任選用一個或多個鹵素取代；或 R21-R24中的兩個一起形成5至6元環，其任選用以下取代基中的一個或多個取代：鹵 素；(C1-C6)燒基，任選用一個或多個齒素取代；和（C1-C 6)燒氧基，任選用一個或多個齒素 取代； R25是：氫；或（C1-C6)烷基，任選用一個或多個鹵素取代； R26是：氫；和 η是O ; 并且其中，所述疾病或紊亂為癌癥；子宮內膜異位；心力衰竭；牙周炎；牙齦炎；疼 痛；萎縮型黃斑變性；滲出型黃斑變性；與年齡有關的黃斑病變（ARM)、脈絡膜新生血管 (CNVM)、視網膜色素上皮細胞脫離（PED);視網膜色素上皮細胞（RPE)萎縮；間皮瘤；石棉 沉滯癥；惡性滲出性胸膜炎；良性滲出性滲出物；胸膜斑；胸膜鈣化；擴散性胸膜增厚；圓 形肺不張；纖維化塊；肺癌；動脈粥樣硬化；血管介入后再狹窄；睡眠障礙；打鼾；睡眠呼吸 暫停；失眠癥；嗜眠發作；不寧腿綜合癥；夜驚；夢游；睡眠進食；血紅蛋白病；鐮刀型細胞 貧血病；內毒素休克或中毒性休克綜合征；成人呼吸性窘迫綜合征；關節炎；血鈣過多；移 植物抗宿主反應；腦瘧疾；炎癥；腫瘤生長；慢性肺部炎性疾病；再灌注損傷；心機梗塞；中 風；循環性休克；克羅恩氏病；HIV感染和AIDS ;類風濕性關節炎；類風濕性脊椎炎；骨關節 炎；銀屑病關節炎；膿毒性休克；萎縮病；潰瘍性結腸炎；多發性硬化癥；全身性紅斑狼瘡； 麻瘋病中的ENL ;膿毒病；血液動力學休克和膿毒病綜合征；預后缺血再灌注損傷；瘧疾； 腦膜炎；牛皮癬；充血性心力衰竭；纖維變性疾病；惡病質；移植排斥；哮喘；高氧肺泡損 傷；病毒性結膜炎；或遺傳性過敏性皮炎。
22. 如權利要求21所述的應用，其中，所述化合物是：
或其可藥用鹽或立體異構體。
23. 如權利要求1、2、6、11、17或21所述的應用,其中,所述癌癥為血液或骨髓的癌癥。
24. 如權利要求23所述的應用，其中，所述血液或骨髓的癌癥為白血病或淋巴瘤。
25. 如權利要求23所述的應用，其中，所述血液或骨髓的癌癥為多發性硬化癥、郁積型 骨髓瘤或惰性骨髓瘤。
26. 如權利要求24所述的應用，其中，所述淋巴瘤為何杰金氏淋巴瘤。
27. 如權利要求24所述的應用，其中，所述淋巴瘤為非何杰金氏淋巴瘤。
28. 如權利要求27所述的應用，其中，所述非何杰金氏淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤、皮 膚B細胞淋巴瘤、彌漫性巨大B細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、套細胞淋巴瘤、 或濾泡性淋巴瘤。
29. 如權利要求24所述的應用，其中，所述白血病為慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞 白血病、急性成淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病或急性成髓細胞白血病。
30. 如權利要求23所述的應用，其中，所述血液或骨髓的癌癥是選自由骨髓增生異常 綜合征和骨髓增生性疾病組成的組的癌癥前期病癥。
31. 如權利要求1、2、6、11、17或21所述的應用，其中，所述癌癥形成實體瘤。
32. 如權利要求31所述的應用，其中，所述實體瘤為癌瘤或肉瘤。
33. 如權利要求32所述的應用，其中，所述癌瘤為直腸腺癌、不可切除結腸直腸癌、轉 移性肝細胞癌、腹膜癌、乳頭狀血清癌、不可切除的肝細胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀 腺癌或甲狀腺髓樣癌。
34. 如權利要求32所述的應用，其中，所述肉瘤為卡波濟氏肉瘤、婦科肉瘤、軟組織肉 瘤、可切除的高風險軟組織肉瘤或平滑肌肉瘤。
【文檔編號】A61P35/00GK104211684SQ201410362879
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2008年9月25日 優先權日:2007年9月26日
【發明者】喬治·W·穆勒, 漢華·曼 申請人:細胞基因公司