可植入裝置的制作方法

文檔序號：11140337閱讀：1246來源：國知局

本申請要求提交于2014年2月21日的澳大利亞臨時專利申請第2014900570號的優先權，該臨時專利申請的內容以引用方式并入本文中。

技術領域

本公開涉及在愈合過程中對骨(具體地講斷骨)提供強度或使其穩定的裝置、系統和方法。其他設備和方法包括對骨遞送試劑以促進骨生長或修復。

背景技術：

過去50年內，在骨固定法方面取得了許多進展。然而，對于通過微創技術降低發病率以及提高治療有效性的需要持續存在。目前，可以用標準裝置以微創方式(通常稱為“封閉方法”，用于和“開放性”手術區分)將金屬棒設置在多種骨折的髓管中。與骨板技術一樣，可以將骨板設置在肌肉下方并通過經由皮膚穿過極小的切口插入螺釘來實現壓縮和保持。然而，就兒童而言，這些裝置需要改型，使得它們不會妨礙生長，另外，植入物通常需要進一步手術和全身麻醉以移除所述標準裝置。因此，用于固定骨折的微創方法不需要進一步常規手術和全身麻醉以常規移除植入物將為有利的。

就成人而言，標準骨科實踐不一定涉及移除植入物，但在某些骨折中，可能需要非侵入性治療以獲得最佳結果。

另外，在對骨骼遞送活性骨試劑以實現骨愈合或脊柱融合時，現行的臨床標準常引入包含試劑的基于膠原的支架。例子包括移植骨(膠原海綿上的rhBMP-2)和或(顆粒狀膠原中的BMP-7)。在臨床實踐中這些產品目前都不能通過注射來非侵入性地遞送。一個問題在于將有源元件保持在所述部位。因此，可非侵入性地利用的遞送系統和約束系統保持了用于改進骨科護理的吸引性區域。

技術實現要素：

在第一方面，提供了一種髓內骨裝置，該髓內骨裝置從第一端部延伸至第二端部并且具有限定內腔的側壁，所述側壁包括位于或鄰近第一端部的第一穿孔區和位于或鄰近第二端部的第二穿孔區，所述第一穿孔區包括側壁中的第一開口并且第二穿孔區包括側壁中的第二開口，第一開口和第二開口與內腔流體連通，其中該裝置還包括與第一開口中的至少一個相連的第一導流結構以及與第二開口中的至少一個相連的第二導流結構，并且其中第一導流結構導引流體流沿第一方向從內腔穿過第一開口并且第二導流結構導引流體流沿不同于第一方向的第二方向從內腔穿過第二開口。

在第二方面，提供了一種穩定或固定骨的方法，包括：

在骨中制備進入點；

將導絲插入骨的髓腔中；

對導絲上方的一定長度的髓腔鉆孔；

在導絲上方推進裝置，該裝置從第一端部延伸至第二端部并且具有限定內腔的側壁，所述側壁包括鄰近第一端部的第一穿孔區和鄰近第二端部的第二穿孔區，第一穿孔區包括側壁中的第一開口并且第二穿孔區包括側壁中的第二開口，第一開口和第二開口與內腔流體連通，其中該裝置還包括與一個或多個第一開口相連的第一導流結構以及與一個或多個第二開口相連的第二導流結構；

當裝置被理想地定位在骨內時，取出導絲；

將流體引入裝置的內腔中，使得第一導流結構導引流體流沿第一方向從內腔穿過第一開口并且第二導流結構導引流體流沿不同于第一方向的第二方向從內腔穿過第二開口。

在第三方面，提供了一種髓內骨系統，包括：

裝置，該裝置從第一端部延伸至第二端部并且包括限定內腔的側壁，所述側壁包括鄰近所述第一端部的第一穿孔區和鄰近第二端部的第二穿孔區，所述第一穿孔區包括側壁中的第一開口并且第二穿孔區包括側壁中的第二開口，第一開口和第二開口與內腔流體連通，其中該裝置還包括與一個或多個第一開口相連的第一導流結構以及與一個或多個第二開口相連的第二導流結構，并且其中第一導流結構導引流體流沿第一方向從內腔穿過第一開口并且第二導流結構導引流體流沿不同于第一方向的第二方向從內腔穿過第二開口；

流體導引器構件，該流體導引器構件被基本定位在裝置的內腔內，所述流體導引器構件包括具有入口以接納流體的第一端部，具有至少一個出口的第二相對端部，以及使入口和出口流體連接的內部通道。

在第四方面，提供了一種穩定和/或固定骨的方法，包括：

在骨中制備進入點；

將導絲插入骨的髓腔中；

對導絲上方的一定長度的骨髓腔鉆孔；

在導絲上方推進髓內骨系統，該髓內骨系統包括：

髓內裝置，該髓內裝置從第一端部延伸至第二端部并且具有限定內腔的側壁，所述側壁包括鄰近第一端部的第一穿孔區和鄰近第二端部的第二穿孔區，第一穿孔區包括側壁中的第一開口并且第二穿孔區包括側壁中的第二開口，第一開口和第二開口與內腔流體連通，其中該裝置還包括與一個或多個第一開口相連的第一導流結構以及與一個或多個第二開口相連的第二導流結構；以及

流體導引器構件，該流體導引器構件被基本定位在髓內骨裝置的內腔內，所述流體導引器構件包括具有入口以接納流體的第一端部，具有至少一個出口的第二端部，以及使入口和出口流體連接的內部通道，并且其中流體導引器構件的出口定位在髓內骨裝置的第二穿孔區內；

當髓內骨系統被理想地定位在骨內時，取出導絲；

將流體引入流體導引器構件的內部通道中，使得所述流體從流體導引器構件的出口流出并且被至少一個第二導流結構沿第二方向導引穿過至少一個第二開口；

取出流體導引器構件，直至出口定位在髓內骨裝置的第一穿孔區內，使得流體從流體導引器構件的出口流出并且被至少一個第一導流結構沿第一方向導引穿過至少一個第一開口，該第一方向不同于第二方向。

在第五方面，提供了一種骨支架，該骨支架包括一系列限定孔的支柱，當部署在骨中時該支架可從壓縮的未展開構型徑向膨脹為膨脹構型，其中該支架從近端延伸至遠端并且還包括密封構件，該密封構件基本上密封近端或遠端中的至少一個，從而在所述展開構型時基本上防止引入支架中的任何物質滲漏。

在第六方面，提供了用于穩定受試者的骨的系統，所述系統包括將骨支架插入受試者的骨中并對支架施加物質，其中所述骨支架包括具有主壁的細長主體，該主壁包括限定主壁中的孔的一系列支柱，當部署在骨中時該支架可從壓縮的未展開構型徑向膨脹為膨脹構型，其中該細長主體從近端延伸至遠端并且還在任一或兩個端部包括密封構件，該密封構件基本上密封支架的至少一個端部，從而在支架處于所述展開構型時基本上防止物質從所述端部滲漏。

在第七方面，提供了一種骨科裝置，該裝置包括具有從開放近端延伸至閉合遠端的細長主體的引入棒，該引入棒包括限定內腔以接納物質的主壁，所述內腔從開放近端朝向遠端延伸，主壁中還包括多個孔。

在第八方面，提供了一種骨科遞送系統，該遞送系統包括：

載體裝置，其具有被構造用于定位在受試者體內的主體，其中當部署在受試者體內時主體可從壓縮的未展開構型膨脹為膨脹構型；主體具有其中包括一個或多個孔的壁，并且其中主體限定內部儲存器以接納物質；

其中主體的孔具有諸如用于將物質保持在主體中一段時間的尺寸和/或構型。

在第九方面，提供了一種骨科遞送系統，該遞送系統包括：

載體裝置，其具有被構造用于定位在受試者體內的主體，當部署在受試者體內時所述主體可從壓縮的未展開構型膨脹為膨脹構型；主體具有其中包括一個或多個孔的壁并且限定內部儲存器；

所述內部儲存器中的高粘度液體載體材料(HVLCM)，所述HVLCM具有預定的粘度；

其中主體被構造為使得孔的至少一部分的尺寸設定成和/或被構造為使得HVLCM在一段時間內基本上容納于載體裝置內。

在第十方面，提供了穩定受試者的骨的方法，包括：

對穿過骨的髓內通道鉆孔；

將承載支架的引入器構件引入通道中，該支架包括細長主體，該細長主體具有限定貫穿其中的內腔的主壁，該主壁包括限定主壁中的孔的一系列支柱，該支架可從壓縮構型徑向膨脹為膨脹構型，其中細長主體從近端延伸至遠端并且還包括密封構件，該密封構件基本上密封近端或遠端中的至少一個，引入骨中的所述支架處于其壓縮構型；

沿近側方向移動引入器，從而使支架從引入器展開；

使得或允許支架在骨腔內從其壓縮構型移動至其膨脹構型；

將穩定物質引入到支架的內腔中。

在第十一方面，提供了一種對受試者引入載體裝置和載體物質的方法，包括：

加載具有載體裝置的引入器，所述載體裝置包括可從壓縮構型膨脹為膨脹構型的主體，該主體包括主壁，該主壁具有限定于其中的一個或多個預定尺寸和/或構型的孔，并且主體限定內部儲存器，其中所述載體裝置以其壓縮構型加載到引入器中；

將引入器經由皮膚推進到受試者體內所需部位；

取出引入器以部署載體裝置并且使得或允許載體裝置從其壓縮構型移動至其膨脹構型；

移除引入器并將導管經由皮膚插入到所述部位，該導管具有內腔以將液體載體物質遞送到載體裝置；

相對于載體裝置布置導管，使得導管內腔與載體裝置的儲存器流體連通；

將液體載體物質遞送到儲存器；

其中液體載體物質具有預定粘度并且載體裝置的孔的尺寸設定成和/或被構造為使得液體載體物質在至少一段時間內基本上容納于載體裝置內。

本公開的示例性實施方案

髓內骨裝置

第一和第二方面的公開內容涉及髓內骨裝置，該髓內骨裝置從第一端部延伸至第二端部并且具有限定內腔的側壁。還公開了一種植入該裝置的方法。在第三方面中還公開了一種包括髓內骨裝置并且還包括引入器構件的系統，在第四方面中公開了一種引入該系統的方法。

髓內裝置的側壁包括鄰近第一端部的第一穿孔區和鄰近第二端部的第二穿孔區。

第一穿孔區包括側壁中的一個或多個第一開口并且第二穿孔區包括側壁中的一個或多個第二開口。第一開口和/或第二開口可與內腔流體連通。

該裝置還包括與一個或多個第一開口相連的第一導流結構以及與一個或多個第二開口相連的第二導流結構。

第一導流結構導引流體流沿第一方向從內腔穿過第一開口并且第二導流結構導引流體流沿不同于第一方向的第二方向從內腔穿過第二開口。

髓內骨裝置通常為基本管狀并且沿著第一軸線延伸。第一穿孔區和第二穿孔區可以被中間區分離，所述中間區通常不具有側壁中的開口。

第一開口中的至少一些、優選地全部可圍繞側壁以有序和/或隨機方式間隔開。通常，第一開口相對于彼此偏移。在管狀髓內骨裝置的另一個實施方案中，第一開口中的至少一些圍繞側壁相對于彼此為線性和/或周向對齊。在一個實施方案中，第一開口中的至少一些被螺旋地布置在髓內骨裝置的側壁中。

第二開口中的至少一些、優選地全部可圍繞側壁以有序和/或隨機方式間隔開。通常，第二開口相對于彼此偏移。在管狀髓內骨裝置的另一個實施方案中，第二開口中的至少一些圍繞側壁相對于彼此為線性和/或周向對齊。在一個實施方案中，第二開口中的至少一些被螺旋地布置在髓內骨裝置的側壁中。

第一穿孔區可占髓內骨裝置的總長度的10％至50％之間。通常，第一穿孔區延伸髓內骨裝置的總長度的20％和40％之間。在一個實施方案中，第一穿孔區占髓內骨裝置的總長度的大約30％。第一穿孔區可以不延伸到遠至第一端部，使得鄰近第一端部的髓內骨裝置的主要區域不具有開口。

第二穿孔區可占髓內骨裝置的總長度的10％至50％之間。通常，第一穿孔區延伸髓內骨裝置的總長度的20％和40％之間。在一個實施方案中，第二穿孔區髓內骨裝置的總長度的大約30％。第二穿孔區可以不延伸到遠至第二端部，使得第二端部和第二穿孔區之間的髓內骨裝置的末端區不具有開口。

中間區可占髓內骨裝置的總長度的10％至60％之間。通常，中間區延伸髓內骨裝置的總長度的20％和40％之間。在一個實施方案中，中間區占髓內骨裝置的總長度的大約30％。中間區通常跨越第一穿孔區和第二穿孔區之間的一定長度的髓內骨裝置。

第一導流結構可以包括髓內骨裝置的側壁的接近相連的第一開口的部分。或者，第一導流結構可以包括連接至側壁的部分的單獨構件。

相似地，第二導流結構可以包括髓內骨裝置的側壁的接近相連的第二開口的部分。或者，第二導流結構可以包括連接至側壁的部分的單獨構件。

在一個實施方案中，鄰近第一開口和/或第二開口的側壁部分延伸到內腔中，以形成第一導流結構和/或第二導流結構。在一個實施方案中，這可以通過對側壁中的翼片穿孔并將翼片推進到髓內裝置的內腔中來實現。翼片可以形成或被進一步模制以形成第一導流結構和/或第二導流結構。

與第一開口相連的示例性第一流體導引構件可以向內并相對于髓內骨裝置的側壁成角度延伸。該角度可以是變化的并且第一流體導引構件相對于側壁延伸的特定角度決定了流體離開相連的第一開口時的軌跡。

第一流體導引構件可以在內部延伸髓內骨裝置的最大直徑的10％和60％之間的距離。通常，第一流體導引構件延伸裝置直徑的20％和40％之間的距離。在一個實施方案中，第一流體導引構件延伸裝置直徑的約30％的距離。

第一流體導引構件的形狀可為部分圓形。或者，導引構件可為橢圓形、正方形、矩形或如側壁中的切口確定的任何其他形狀。

第一流體導引構件通常從連接至側壁的連接端部下垂。連接端部可以包括第一開口的上邊緣，即，限定更靠近髓內骨裝置的第一端部的開口的側壁部分。在此實施方案中，第一流體導引構件朝向髓內骨裝置的第二端部下垂。第一流體導引構件可以相對于側壁以如上所述的角度并且朝向髓內骨裝置的第二端部下垂，使得其在相連的第一開口上方間隔地向下延伸，從而限定從內腔到相連的第一開口的流動通道。

第一流體導引構件可沿著從連接端部至第二端部自由端的長度為基本平坦的。或者，第一流體導引構件具有寬度并且在其整個寬度上為基本彎曲的。另外，第一導引構件可沿著其長度為基本彎曲的。

第一流體導引構件的連接端部可以占限定相連的第一開口的髓內骨裝置的側壁的總周長的相對較小百分比，諸如介于總周長的5％至10％之間。或者，連接端部可以延伸限定相連的開口的側壁的總周長的大約10％至20％、或20％至30％、40％至50％、50％至60％、或70％至80％之間。

多個第一流體導引構件可以被布置在裝置的第一穿孔區內部。每個流體導引構件通常與第一開口相連。

第一流體導引構件可以共同限定第一穿孔區的內腔內的較窄通道。在一個實施方案中，多個第一流體導引構件的自由第二端部可以被成形為使得它們限定通道。

此實施方案可以在插入引入棒或其他裝置以遞送流體時為可用的。在此實施方案中，較窄通道相對居中，從而使髓內骨裝置內的引入棒居中。具有居中的引入棒的優點在于，流體基本上從引入棒均勻分布至髓內骨裝置然后至骨。

第一流體導引構件的形狀和/或取向可相對于彼此基本相同，以提供貫穿其中的流體的均勻流型。或者，第一流體導引構件可以包括相對于彼此不同的形狀和/或可以相對于側壁以不同角度延伸。

與第二開口相連的示例性第二流體導引構件可以向內并相對于髓內骨裝置的側壁成角度延伸。該角度可以是變化的，并且與第一流體導引構件一樣，第二流體導引構件相對于側壁延伸的特定角度決定了流體離開相連的第二開口時的軌跡。

第二流體導引構件可以在內部延伸髓內骨裝置的最大直徑的10％和60％之間的距離。通常，第二流體導引構件延伸裝置直徑的20％和40％之間的距離。在一個實施方案中，第二流體導引構件延伸裝置直徑的約30％的距離。

第二流體導引構件的形狀可為部分圓形。或者，導引構件可為橢圓形、正方形、矩形或如側壁中的切口確定的任何其他形狀。第二流體導引構件中的至少一些的形狀可與第一流體導引構件中的至少一些相同。或者，第二流體導引構件的形狀可相對于第一流體導引構件不同。

第二流體導引構件可以從連接至側壁的連接端部延伸。連接端部可以包括第二開口的下邊緣，即，限定更靠近髓內骨裝置的第二端部的開口的側壁部分。在此實施方案中，第二流體導引構件朝向髓內骨裝置的第一端部延伸。第二流體導引構件可以相對于側壁成一角度并且朝向髓內骨裝置的第一端部延伸，使得其在相連的第二開口上方間隔地向上延伸，從而限定從內腔到相連的第二開口的流動通道。

第二流體導引構件可沿著從連接端部至第二端部自由端的長度為基本平坦的。或者，第二流體導引構件具有寬度并且在其整個寬度上為基本彎曲的。另外，第二導引構件可沿著其長度為基本彎曲的。

第二流體導引構件的連接端部可以占限定相連的第二開口的髓內骨裝置的側壁的總周長的相對較小百分比，諸如介于總周長的5％至10％之間。或者，連接端部可以延伸限定相連的開口的側壁的總周長的大約10％至20％、或20％至30％、40％至50％、50％至60％、或70％至80％之間。

多個第二流體導引構件可以被布置在裝置的第二穿孔區內部。每個流體導引構件通常與第二開口相連。

第二流體導引構件可以一起限定第二穿孔區的內腔內的較窄通道。在一個實施方案中，多個第二流體導引構件的自由第二端部可以被成形為使得它們限定通道。

當插入引入棒或其他裝置以遞送流體時，第二穿孔區中的較窄通道也可以是可用的，諸如用于使髓內骨裝置的第二穿孔區內的引入棒居中。

第二流體導引構件的形狀和/或取向可相對于彼此基本相同，以提供貫穿其中的流體的均勻流型。或者，第二流體導引構件可以包括相對于彼此不同的形狀和/或可以相對于側壁以不同角度延伸。

髓內骨裝置的橫截面可為基本上圓形。或者，其可為卵形、橢圓形、矩形、正方形或用于定位在受試者的骨中的任何其他合適的橫截面。

通常，髓內骨裝置為基本直的。在用于長骨的情況中尤其如此。然而，可以設想到，根據其中將植入該裝置的骨，該裝置還可以是另一種形狀。例如，該裝置的形狀可為彎曲的，具有一個或多個括口端或者針對與骨的特定解剖結構相對應的任何特定形狀而定制。在一個實施方案中，鄰近第一端部的髓內骨裝置的主要部分相對于髓內骨的其余部分成角度。此實施方案可用于股骨的轉子進入。

在另一個實施方案中，該裝置由基本上柔性的彈性材料制成，使得其可適形于其中部署了該裝置的骨的形狀。

通常，本公開的髓內骨裝置由聚合物材料制成。可以通過諸如擠出、注塑和溶劑澆鑄的常規方法制備聚合物髓內骨裝置，以形成第一開口和第二開口所需的形狀和構型以及尺寸。

髓內骨裝置的聚合物可以包括諸如常規的生物相容性、可吸收或不可吸收的聚合物的材料。在一個優選的實施方案中，髓內骨裝置由生物相容性可吸收的聚合物制成。

生物相容性、可吸收的聚合物的例子包括聚(-羥基酯)，諸如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)，聚(己內酯)，聚(對二氧雜環己酮)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(氧雜酯)，聚(氧雜酰胺)，以及它們的共聚物和共混物。“聚(乙交酯)”應理解為包括聚(乙醇酸)。“聚(丙交酯)”應理解為包括L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯的聚合物、它們的共混物以及乳酸聚合物。

合適的可吸收的聚合物的其他例子包括酪氨酸衍生的聚氨基酸，諸如聚(DTH碳酸酯)；聚(芳基化物)和聚(亞氨基-碳酸酯)；含磷聚合物，諸如聚(磷酸酯)和聚(磷腈)；聚(乙二醇)[PEG]基的嵌段共聚物PEG-PLA；PEG-聚(丙二醇)；PEG-聚(對苯二甲酸丁二醇酯)；聚(α-蘋果酸)；聚(酯酰胺)；以及聚鏈烷酸酯，諸如聚(羥基丁酸酯)(HB)和聚(羥基戊酸酯)(HV)共聚物。聚(丙交酯)和聚(乙交酯)(PLGA)的共聚物也可以是理想的，其中在一個實施方案中，每種聚合物的比例可以改變以調節主體的強度和再吸收時間。此外，三甲基碳酸酯可與上述聚合物中的任何一種共混。例如，髓內骨裝置可以包括至多30重量％的三甲基碳酸酯以及上述聚合物中的任何一種。

不可吸收的聚合物的例子包括聚烯烴、聚酰胺、聚酯、含氟聚合物和丙烯酸類樹脂。

髓內骨裝置可以包含聚合物材料的共混物或聚合物材料與增塑劑的共混物。聚合物材料還可與添加劑共混以用于骨傳導和/或與試劑共混以改變髓內骨裝置再吸收時的pH曲線。

在一個實施方案中，髓內骨裝置還可以包含生物玻璃、羥基磷灰石、碳酸鈣。可以將用于增大再吸收聚合物的pH的任何合適的生物相容材料加入髓內骨裝置。

可以設想到，髓內骨裝置可以另選地由金屬或合金制成。金屬或金屬合金可為可吸收的。例子包括鎂合金，諸如鎂鋅鈣合金。

髓內骨裝置的直徑將通常取決于其中部署了裝置的髓內骨腔的鉆孔直徑。

髓內骨裝置還可以包括治療劑、造影劑或兩者。

可以通過在制造過程中涂布髓內骨裝置或浸漬髓內骨裝置的材料來將治療劑摻入到裝置中。

可以將造影劑浸漬到髓內骨裝置的材料中，或者，可以將造影劑涂布到裝置的外部上。

造影劑通常選自一種或多種生物相容性試劑。合適的試劑的例子包括氧化鉍、硫酸鋇和/或碘化合物。不透射線添加劑可以另選地包括金屬粉末，諸如鉭、鎢或金，或具有金、鉑、銥、鈀、銠或它們的組合的金屬合金。

本文所述的流體可為可吸收的或不可吸收的。在一個實施方案中，流體包含骨粘固劑。骨粘固劑可為可吸收的骨粘固劑。合適的可吸收的骨粘固劑的例子包括鈣。一個例子包括磷酸鈣。另外的例子包括磷酸二鈣、磷酸三鈣(和)、磷酸四鈣羥基磷灰石或它們的兩種或更多種的混合物。另外，骨粘固劑可以包括以下中的一種或多種：磷酸七鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、氧基磷灰石、偏磷酸鈣、碳酸磷灰石、碳酸鹽磷灰石、無水磷酸一鈣、無定形磷酸鈣、缺鈣羥基磷灰石、氟磷灰石；硅酸鈣陶瓷，包括：原硅酸鈣、硅灰石、硅酸二鈣、透輝石，以及生物玻璃(任何組合物)；或鈣鹽，諸如硫酸鈣(α-半水硫酸鈣、β-半水硫酸鈣、脫水硫酸鈣以及它們的混合物)、熟石膏；或它們的混合物。陶瓷中的鈣含量的一部分可以被另一種二價陽離子(諸如鎂或鍶)取代。

在一個實施方案中，再吸收粘固劑的pH曲線具有為堿性的pH。例如，再吸收粘固劑可具有大于7.2的pH。

骨粘固劑可另選地為不可吸收的。不可吸收的骨粘固劑的例子包括甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯或它們的混合物。

可以從可吸收的骨粘固劑裝置的第一端部引入處于相對可流動狀態的骨粘固劑，使得其通過內腔朝向髓內骨裝置的第二端部遷移。

可以針對多種特性選擇粘固劑，包括最佳的混合、遞送和凝固時間。混合時間可在從30秒至2分鐘并且優選地30秒至1分鐘的范圍內。遞送時間，即粘固劑處于液體形式以供遞送至所需部位的時間，可在2分鐘至5分鐘的范圍內。優選地，遞送時間為3至4分鐘。其中粘固劑在主體內基本上硬化的凝固時間可為從2至20分鐘。優選地，凝固時間可為4至10分鐘。術語“硬化”應當理解為，粘固劑可以在主體中繼續硬化除凝固時間之外的另一段時間。術語“硬化”用于描述除可流動形式的液體狀態之外基本上硬化，使得粘固劑可在遞送部位保持其形狀。

在使用中，髓內骨裝置可以穩定受試者的骨中的骨折。骨折的例子包括長骨的骨折，諸如股骨、脛骨、腓骨、肱骨、橈骨和尺骨的骨折；以及其他骨折，諸如手的掌骨和腳的跖骨、鎖骨的骨折。可以設想到其他應用，諸如用于穩定轉移性骨或其他具有病灶的骨。

提供可生物吸收的髓內骨裝置以接納可生物吸收的骨粘固劑的優點在于，不需要進行進一步手術以移除裝置和粘固劑。這可具體用于穩定或矯正骨折，但在其他穩定應用中(諸如在轉移性骨中)，裝置和粘固劑可留在骨中。

固定骨折的方法包括在骨中制備進入點，以及對所需長度的斷骨的髓腔鉆孔。可以插入導絲并減輕骨折。

在一個實施方案中，在插入之前，將引入棒插入髓內骨裝置的第一端部中，并且穿過內腔并朝向髓內骨裝置的第二端部。

引入棒通常包括位于一個端部的入口以接納諸如骨粘固劑的流體以及鄰近第二端部的至少一個出口。引入棒包括連接入口和至少一個出口的內部通道。在一個實施方案中，所述至少一個出口包括鄰近引入棒的第二端部的引入棒的側壁中的多個孔。在另一個實施方案中，所述至少一個出口包括引入棒的第二端部中的孔。另外，所述至少一個出口可以包括引入棒的端部中的孔以及鄰近引入棒的所述第二端部的側壁中的一個或多個孔。

可以將引入棒插入髓內骨裝置中，直至至少一個出口定位在第二穿孔區中。

可以通過將在導絲上方插入髓內骨裝置的第二端部和引入棒的第二端部并進入骨髓腔直至所述第二端部定位在骨折部位上方，來將髓內骨裝置的組件和引入棒插入骨中。根據骨和進入點，髓內骨裝置的第二端部可以定位在骨折部位的近側或遠側。通常，定位應當使得髓內骨裝置的第二穿孔區和第一穿孔區定位在骨折部位的任一側上。

髓內骨裝置的中間區可以定位在鄰近骨折部位處。因為中間區不具有開口，當被注入髓內骨裝置中時，基本上沒有被注入的粘固劑進入骨折部位。

當裝置相對于骨折部位適當地定位，可以移除導絲并將粘固劑源連接至位于髓內骨裝置的內腔內原位的引入棒的入口。

通常，粘固劑源包括可連接至入口的粘固劑槍或類似裝置。在此實施方案中，引入棒的入口可以包括密封構件以密封其中的粘固劑槍或類似裝置的噴嘴。一個例子可以包括入口處的魯爾鎖。

在離開至少一個出口之前，粘固劑可以流經引入棒的內部通道。在離開至少一個出口之后，粘固劑進入髓內骨裝置的內腔并且被第二導引構件導引穿過它們相連的第二開口。第二導引構件的取向使得骨粘固劑被朝向裝置的第二端部導引，并且重要的是，被導引遠離骨折部位。

在一個實施方案中，骨內針或類似裝置可以通過髓內骨裝置的內腔插入。針可以連接至負壓源，以提供內腔中的抽吸壓力。當相對于引入棒的第二端部進一步朝向髓內裝置的第二端部插入時，這種抽吸壓力幫助粘固劑從引入棒的出口流出并穿過髓內骨裝置的第一開口和/或第二開口。

引入棒可以朝向髓內骨裝置的第一端部逐漸收縮。

通常，引入棒由不透射線材料制成或包含不透射線材料，因此用戶可觀察到其定位。

一旦引入棒收縮到第一穿孔區，隨著粘固劑離開引入棒的出口并進入髓內骨裝置的內腔，第一導引構件可以導引粘固劑流穿過相連的第一開口，另外，由于第一流體導引構件的取向，粘固劑通常流經第一開口并遠離骨折部位。

如上所述，髓內骨裝置中的內部延伸的第一和第二流體導引構件的布置方式提供了相對居中的通道，其中引入棒可以穿過該通道。所得的裝置/棒組件比單獨的部件相對更硬，因此當髓內骨裝置移動至髓腔中或在髓腔內進一步調節時，此實施方案保護髓內骨裝置免受損壞或破損。

可以將引入棒完全從髓內骨裝置移除并且固定骨折處直至粘固劑基本凝固。其中粘固劑在主體內基本硬化的凝固時間可以改變，但如上所述可為從2至20分鐘。優選地，凝固時間可為4至10分鐘。

髓內骨裝置的第一和第二流體導引構件可以提供增大的表面積以供與骨粘固劑粘結，從而強化受試者的骨中的總體裝置/粘固劑支架以穩定所述骨。

引入棒

本發明所公開的引入棒可為位于諸如上面針對髓內骨裝置所述的骨內原位的強化粘固劑系統的一部分。或者，引入棒可用于將物質遞送至本文所公開的支架。本文所述引入棒的一個或多個特征可以涉及任一應用。

細長棒可以包括限定從近端延伸至遠端的內腔的管狀結構。引入棒的橫截面可為基本上圓形的。或者，引入棒可為卵形、橢圓形、矩形、正方形或用于定位在受試者的骨中的任何其他合適的橫截面。

引入棒的主壁通常包括從內表面延伸至外壁的一系列孔，使得引入棒的物質可從內腔移動并穿過孔。

在將引入棒插入斷骨的情況下，在一個實施方案中，主壁可以包括不具有任何孔的長度。可以設想到，當位于骨內的位置時，主壁的不具有孔的區域將定位在鄰近骨折部位處。由于棒的該部分中沒有孔，被引入物質將不會通過斷骨滲漏并進入周圍組織區域。

細長主體中的孔可以被布置為沿著細長主體的多種構型。例如，孔可以是隨機分布的。更優選地，孔可以按一定次序或圖案被構造在主壁中。在一個實施方案中，孔可以沿著細長主體的長度以螺旋圖案分布。此實施方案可允許骨試劑的最佳分布。孔可具有均勻的尺寸。或者，一些孔可具有與其他孔不同的尺寸。孔的形狀還可以是均勻的或可以改變。

引入棒可為可旋轉移動的。在此實施方案中，細長主體的近端可以連接至電機，以驅動圍繞引入棒的縱向軸線的旋轉。在具有螺旋布置的孔的實施方案中，旋轉引入棒可以形成噴向周圍區域的物質的最佳“噴霧”。

引入棒還可以耦接到物質源。引入棒的內腔通常與物質源流體連通。在其中物質包含骨粘固劑的實施方案中，物質源可以是基本液體狀態的合適的粘固劑源。裝置還可以包括致動器構件，以導致粘固劑從粘固劑源流動并進入引入棒的內腔。電機還可以通過致動器構件致動，使得引入棒隨著粘固劑的引入而旋轉。此實施方案可以在粘固劑行進穿過孔并接合鄰近孔的周圍骨表面之前防止粘固劑在棒的內腔中過早凝固。

一旦粘固劑分布到棒內所需的區域并穿過孔以與周圍的骨結合，并且一旦粘固劑基本上凝固，細長棒將通常被留在骨中。引入棒中的一個或兩個和粘固劑是可吸收的。或者，引入棒中的一個或兩個和粘固劑可為不可吸收的。

在一個實施方案中，引入棒為相對剛性的。然而，還可以設想到，引入棒可為適當柔性的，使得在展開構型時，引入棒基本上適形于表面或進入骨腔或其中部署了引入棒的其他身體部分。

引入棒可由金屬、金屬合金或聚合物材料制成。引入棒的直徑和用于非聚合物和聚合物引入棒的壁的厚度將通常取決于其中部署了引入棒的骨的髓腔直徑。

引入棒可由許多不同的生物相容性、可生物吸收的或不可吸收的聚合物制成。

不可吸收的聚合物的例子包括聚烯烴、聚酰胺、聚酯、含氟聚合物和丙烯酸類樹脂。生物相容性、可吸收的聚合物的例子包括聚(-羥基酯)，諸如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)，聚(己內酯)，聚(對二氧雜環己酮)，聚(三亞甲基碳酸酯)，聚(氧雜酯)，聚(氧雜酰胺)，以及它們的共聚物和共混物。“聚(乙交酯)”應理解為包括聚(乙醇酸)。“聚(丙交酯)”應理解為包括L-丙交酯、D-丙交酯、內消旋丙交酯的聚合物、它們的共混物以及乳酸聚合物。

聚合物材料還可以包括聚合物材料的共混物或聚合物材料與增塑劑的共混物。

引入棒還可以包含治療劑、造影劑或兩者。可以通過在制造過程中涂布引入棒或浸漬引入棒的材料來將治療劑摻入到引入棒中。

相似地，可以將造影劑浸漬到棒的材料中，或者可以將造影劑涂布到棒的外部上。造影劑可選自一種或多種生物相容性試劑。合適的試劑的例子包括氧化鉍、硫酸鋇和/或碘化合物。不透射線添加劑可以另選地包括金屬粉末，諸如鉭、鎢或金，或具有金、鉑、銥、鈀、銠或它們的組合的金屬合金。

引入到引入棒中的本公開的骨粘固劑可以包括可吸收的粘固劑或不可吸收的粘固劑。合適的可吸收的骨粘固劑的例子包括磷酸鈣。另外的例子包括硫酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣羥基磷灰石或它們的兩種或更多種的混合物。

不可吸收的骨粘固劑的例子包括甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯或它們的混合物。

使用如本文所公開的引入棒在具有較窄直徑并且其中不可能引入可膨脹支架或其他裝置的骨中可特別有用。

骨支架

骨支架可以包括限定從近端延伸至遠端的內腔的管狀結構。骨支架的橫截面可為基本上圓形的。或者，骨支架可為卵形、橢圓形、矩形、正方形或用于定位在受試者的骨中的任何其他合適的橫截面。

支架的細長主體可以包括基本管狀構件，該管狀構件在處于其壓縮的未展開構型時具有基本上圓形的橫截面。當展開并處于其膨脹構型時，細長主體可呈現與壓縮形狀不同的形狀。

通常，在其展開構型時，細長主體為基本上直的，特別是用于長骨時。然而，可以設想到，支架細長主體還可為螺線型形狀。或者，細長主體的形狀可以是彎曲的。在一個實施方案中，可以設想到，鄰近近端或遠端中的一個或兩個的區域限定了直徑大于細長主體的其余部分的管狀結構。在此實施方案中，細長主體可以在一個或兩個端部基本上向外擴展。喇叭形裝置在諸如鎖骨的骨手術中可特別有用。然而，可以設想到最終展開構型的其他構型，諸如中間部分具有更寬直徑并且朝向近端和遠端逐漸變細的細長主體。細長主體可以針對與骨的特定解剖結構相對應的任何特定形狀而定制。

膨脹形狀可以是預定的并且支架被預制為當部署在骨中時呈現此類預定形狀。由形狀記憶材料制成的支架可適用于此類實施方案以及骨的形狀已知的情況。通過將展開的支架定制為骨或骨腔的形狀，實現了在骨內更好的擬合。

合適的形狀記憶材料的例子包括若干金屬合金。一個例子為銅-鋁-鎳合金。此外，諸如鎳鈦諾的鎳-鈦(NiTi)合金可用于形成支架。其他例子包括鋅、銅、金和鐵的合金。

通過細長主體的主壁中的支柱的布置方式或構型，還可以實現處于展開構型的支架的特定形狀。同時，支架的支柱通常被布置用于限定一系列單元格，所述單元格對支架提供拉伸強度，同時還限定主壁中的孔。

在一個實施方案中，單元格包括菱形結構。在另一個實施方案中，單元格可以限定三角形、正方形或矩形結構。

在一個實施方案中，每個單元格可以包括多個支柱，包括兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個支柱或更多。

支架的單元格的尺寸和/或構型可以全部相同或者尺寸和/或構型可以不同。例如，支架的所有單元格可具有相同數量的邊/支柱。或者，支架的一部分單元格的邊/支柱數量可相對于支架的其他單元格不同。

單元格的支柱可為相對直的。或者，支柱可為彎曲的或正弦曲線的。

通常，單元格圍繞支架主壁成一系列地周向布置。有利地，一個周向布置系列中的至少一個單元格連接至另一個周向布置系列中的鄰近單元格或與另一個周向布置系列中的鄰近單元格成一體。至少一個單元格可與所述周向系列或鄰近周向系列中的另一個單元格具有至少一個共邊。

通常，完整長度的支架的包括多個周向布置的單元格系列。

為改變支架的特征，諸如強度和/或形狀，可以諸如通過改變單元格的尺寸(即，由單元格的邊形成的孔的尺寸)來改變單元格布置方式。例如，細長主體的長度的至少一部分可以包括一系列相對密集的單元格，它們限定相對較小的孔。細長主體的主壁的另外的部分可以包括更開放的單元格布置方式，其具有限定相對較大尺寸的孔的支柱。

在另一個實施方案中，支架細長主體可為適當柔性的，使得在展開構型中，其基本上適形于骨的表面或其中部署了支架細長主體的其他身體部分。

另外如本文所述，支架可由金屬、金屬合金或聚合物材料制成。聚合物支架可以通過諸如擠出、注塑和溶劑澆鑄的常規方法制備，以形成單元格所需的形狀和構型。金屬或金屬合金支架可由已被蝕刻或更優選地激光切割為所需的單元格構型的金屬管(例如，鎳鈦諾或不銹鋼)制成。

支架的直徑和用于非聚合物和聚合物支架兩者的壁的厚度可取決于支架所需的最終直徑，繼而取決于其中將部署支架的髓內骨腔的直徑。

骨支架的聚合物可以包括聚合物材料，諸如常規的生物相容性、可生物吸收的或不可吸收的聚合物。可以根據多種因素選擇用于制備骨支架的聚合物材料，諸如材料的吸收時間和物理特性以及骨支架的幾何結構。

不可吸收的聚合物的例子包括聚烯烴、聚酰胺、聚酯、含氟聚合物和丙烯酸類樹脂。

聚合物材料還可以包括聚合物材料的共混物、聚合物材料與增塑劑的共混物。

在非聚合物和聚合物實施方案中，支架細長主體還可以包含治療劑、造影劑或兩者。

可以通過在制造過程中涂布支架或浸漬支架的材料來將治療劑摻入到支架中。

支架可以如上所述包含造影劑。與治療劑一樣，可以將造影劑浸漬到支架的材料中，或者，涂布到支架的外部上。

骨支架可以包括不止一個細長主體。在一個實施方案中，第一細長主體包括內部支架并且至少部分地被形成外部支架的第二細長主體環繞。內部支架和外部支架可通過一個或多個徑向連接器支柱連接至彼此。內部支架和外部支架之間的距離可根據徑向支柱的長度而變化。

與單獨的細長主體相反，或者細長主體的主壁可具有厚度，該主壁具有限定貫穿其中的內腔的內表面以及被構造為與密封構件和/或其中部署了支架的骨的表面接合的外表面。支架的內表面和外表面可通過主壁中徑向延伸的支柱互連。

不管單個支架或兩個或更多個支架是否徑向連接，徑向支柱都可被構造用于促進支架壓縮為壓縮構型以供遞送到骨中，以及在部署到骨之后后續的徑向膨脹。

支架的細長主體還可以通過一個或多個縱向延伸的強化構件縱向強化。

本公開的支架被構造用于接納物質。與骨支架一起使用的物質的例子包括骨粘固劑。物質可為可吸收的或者不可吸收的。在一個實施方案中，物質包括可吸收的骨粘固劑。合適的可吸收的骨粘固劑的例子包括磷酸鈣。另外的例子包括磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣羥基磷灰石或它們的兩種或更多種的混合物。

不可吸收的骨粘固劑的例子包括甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯或它們的混合物。

可以從細長主體的近端或在沿著細長主體的任何其他區域引入骨試劑。通常，當被引入支架時，骨試劑處于相對可流動狀態，使得其基本上填充支架的內腔并且還通過主壁中的孔遷移。

在其中骨試劑為骨粘固劑的實施方案中，粘固劑和支架提供了強化結構，對其中部署了支架和粘固劑的骨，該強化結構通過支架的強化支柱提供拉伸強度并且通過粘固劑提供壓縮強度。

針對多種特性選擇粘固劑，包括最佳的混合、遞送和凝固時間。混合時間可在從30秒至2分鐘并且優選地30秒至1分鐘的范圍內。遞送時間，即粘固劑處于液體形式以供遞送至所需部位的時間，可在2分鐘至5分鐘的范圍內。優選地，遞送時間為3至4分鐘。其中粘固劑在主體內基本上硬化的凝固時間可為從2至20分鐘。優選地，凝固時間可為4至10分鐘。術語“硬化”應當理解為，粘固劑可以在主體中繼續硬化除凝固時間之外的另一段時間。術語“硬化”用于描述除可流動形式的液態之外基本上硬化，使得粘固劑可在遞送部位保持其形狀。

密封構件通常包括被構造用于圍繞支架細長主體的至少一部分的護套。具體地講，護套可以圍繞支架的遠端以及鄰近遠端的支架區域。這樣，基本上防止被引入支架的試劑從遠端滲漏。或者，護套圍繞除遠端之外的支架的較大部分。在一個實施方案中，護套圍繞支架細長主體從附接到鄰近近端的支架區域的開放第一端部延伸至圍繞細長主體的遠端的閉合第二端部。

護套基本上包含粘固劑并且防止滲漏到周圍骨中。在其中支架用于跨接骨中的骨折的實施方案中，可以通過骨腔并且在整個骨折部位上引入支架。然后支架可以接納骨粘固劑。護套基本上防止骨粘固劑滲漏出支架并穿過骨折部位。應當理解，根據骨折部位的位置，護套可以圍繞支架的多個部分形成。例如，護套可以僅覆蓋細長主體的長度的10％。或者，護套可以圍繞細長主體的20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或完整長度。

護套可由生物相容性可吸收的材料制成。或者，護套可為不可吸收的。護套可由與支架的材料相同或不同的材料制成。護套還可以包含治療劑或造影劑。

護套可以在一個或多個附接點附接到支架主體。護套可以在制造過程中通過包括膠粘、縫合或模制的任意多種方法附接。將護套附接到支架優選地允許支架從其壓縮構型膨脹為膨脹構型。這樣，附接點可允許護套相對于支架細長主體隨著后者徑向膨脹時一定程度地移動。這可通過在護套上提供縫合線來實現，該縫合線環繞細長主體的支柱并且其中縫合線可至少部分地沿著支柱移動。遞送系繞

本文所公開的遞送系統的載體裝置可以包括如本文所公開的骨支架或引入棒。

然而一般來講，骨支架和引入棒被構造用于髓內部署，而可以將載體裝置遞送至外部骨部位或實際上遞送至用于移植特定骨以及隨后移動至骨部位的組織區域。載體裝置優選地經由皮膚遞送至所需部位。

本文所公開的遞送系統可用于對受試者遞送任意多種試劑。在一個優選的實施方案中，可以配置載體裝置并且載體物質可以承載合適的試劑，諸如用于促進骨生長。在載體裝置和載體物質由可吸收的材料制成的情況下，可以設想到，受刺激的骨生長可導致新生骨形成為載體裝置的形狀。因此，可以按任意多種形狀提供載體裝置，如通過其最終用途(包括所需的骨的尺寸和形狀)決定的。

載體裝置具有用于接納和保持載體物質的儲存器。所謂術語“儲存器”意指，該儲存器可以形成載體裝置的內部的任何部分并且可以具有一個或多個開口。在其中載體裝置為管狀結構的實施方案中，儲存器可以包括管的內腔。在此實施方案中，儲存器基本上具有兩個開放端部。在此類實施方案中，可以設想到，載體物質具有足夠粘度，使得其不會通過端部開放的儲存器遷移。在另一個實施方案中，管狀結構的一個或兩個端部可以是基本上閉合的。在后一個實施方案中，端部可以通過網狀結構基本上閉合，該網狀結構仍然允許載體物質中的試劑流出并通過血管和其他細胞滲透到儲存器中。

載體物質通常為高粘度液體載體材料(HVLCM)。

在一個實施方案中，載體裝置的尺寸或孔徑以及HVLCM的粘度的組合導致HVLCM包含于載體裝置儲存器內，即，盡管HVLCM在一段時間內為液態，但它不會通過孔從載體裝置滲漏。

所謂術語“時間段”，可以設想到，HVLCM可以基本上包含于載體裝置中1周和1個月的時間。或者，然后通過遞送有源構件，HVLCM可以基本上包含于載體裝置中至多2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月等。

載體裝置可以被具體地構造用于不僅通過制備載體裝置的材料而且通過孔的布置方式和尺寸來提供HVLCM的最佳表面張力。

雖然孔尺寸對儲存器中載體物質的保持有影響，但在其中載體裝置和載體物質被構造用于促進骨生長的實施方案中，孔還必須具有足以允許血管和細胞滲透的尺寸。

主體可以包括如上相對于骨支架所述的支架狀結構。除圓柱體結構之外，在該方面主體可以包括基本矩形或正方形，此類實施方案可用于椎間脊柱融合。在此實施方案中，支架可具有足夠的剛度以抵抗兩個相鄰椎體的壓縮。另外，主體可以是基本上平整的，以減小用于特別小的空間的裝置的輪廓。主體可被定制成適形于任何所需的形狀。

載體裝置的形狀將很可能取決于其用途。在一個實施方案中，使用載體裝置促進受試者的骨生長。載體裝置可以被定制成待修復的骨的形狀。例如，如果受損或缺失的骨位于受試者的頜部中，則載體裝置可以包括基本U形的主體。可以設想到，彎曲形狀的主體可在頜部重建和其他顱面手術中具有有利條件，或者有益于骨的節段在體內生長，以用于轉移到需要骨質增大的接受部位。

液體載體物質

載體物質可以包括聚合物型高粘度液體載體材料(HVLCM)。與本文所述的骨支架或遞送系統一起使用的合適的HVLCM的一個例子包括乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)。或者，HVLCM可以包括酯化多糖，其為包括酯化糖單體單元的均聚物或共聚物，其中糖單體單元為酯化酮糖或醛糖。

或者，糖單體單元可以選自：酯化2-脫氧核糖、酯化2-脫氧-D-核糖、酯化果糖、酯化半乳糖、酯化葡萄糖、酯化2-脫氧葡萄糖、酯化2-脫氧-D-葡萄糖、酯化阿拉伯糖、酯化來蘇糖、酯化核糖、酯化木糖、酯化核酮糖、酯化木酮糖、酯化阿洛糖、酯化阿卓糖、酯化甘露糖、酯化古洛糖、酯化艾杜糖、酯化塔洛糖、酯化阿洛酮糖、酯化山梨糖、酯化塔格糖，或者可以使用它們的混合物。

在一個實施方案中，HVLCM為相轉變的，其中它們在生理條件下(即體內)形成半固體沉淀。

HVLCM可為可生物降解的。另外，可以通過選擇HVLCM中的糖單體、HVLCM上的酯基的類型和量以及HVLCM的分子量來控制試劑從HVLCM載體釋放的速率。

在一個實施方案中，本發明所公開的HVLCM不會在環境或生理條件下結晶。

本發明所公開的HVLCM可以包括在37℃下粘度為至少5,000mPa.s(并且任選地在37℃下為至少10,000、15,000、20,000、25,000或甚至約50,000mPa.s)的酯化多糖。物質的粘度可以構成物質的特性，該特性部分決定其中承載的試劑流出到周圍骨的速率。

為了施用本文所公開的HVLCM或允許HVLCM釋放包含于其中的試劑，例如包封在其中的藥物，可將HVLCM與溶劑混合以便降低粘度。

物質還可以包括藥學上可接受的成分，包括但不限于：藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、溶解劑、表面活性劑(例如，潤濕劑)、螯合劑、助劑、滲透促進劑或它們的混合物。

試劑

上述本發明所公開的方面和實施方案中的任何一種可以對受試者遞送試劑。

試劑可以足以對宿主受試者遞送實現預期效果所需的有效量的試劑的量存在。摻入到物質中的試劑(具體地講生物活性劑)的量取決于所需的釋放曲線、諸如生物效應的效應所需的試劑濃度以及試劑所需的釋放時間。

試劑的濃度可取決于諸如以下的因素：試劑的吸收、失活和排泄率。臨床醫生可以調節劑量，以顧及諸如特定病癥的嚴重程度的因素。

術語“試劑”是指待遞送到受試者的任何物質并且包括生物活性劑。如本文所用，生物活性劑是指有機分子，包括藥物、肽、蛋白質、碳水化合物(包括單糖、寡糖和多糖)、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、或連接到蛋白質的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸(任何形式的DNA，包括CDNA或RNA或其片段)、核苷酸、核苷、寡核苷酸(包括反義寡核苷酸)、基因、脂質、激素、維生素(包括維生素c和維生素E；無機化合物，或它們的組合，該生物活性劑在體內施用至受試者(例如人類或動物)或施用至例如在局部遞送生物活性劑的情況下的受試者時導致生物效應。

如本文所用，術語“藥物”是指在體內或體外用作治療、治愈或預防疾病或失調藥劑的任何物質，并且包括但不限于免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、化療劑、類固醇(包括類維生素A)、激素、抗生素、抗病毒藥、抗真菌劑、抗增殖劑、抗組胺藥、抗凝血劑、抗光老化劑、促黑細胞素肽、非甾體和甾體抗炎劑化合物、抗精神病藥和輻射吸收劑(包括紫外吸收劑)。

骨誘導劑

在一個實施方案中，本文所公開的組合物或載體包含為骨誘導劑的生物活性劑。骨誘導劑可以選自：成骨蛋白、或生長因子、或TGF-β超級族的成員、或它們的混合物。成骨蛋白可以包括骨形態發生蛋白(BMP)，包括人骨形態發生蛋白(rhBMP)。BMP的例子包括但不限于：BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7(OP-1)和BMP-9、rhBMP-1、rhBMP-2、rhBMP-3、rhBMP-4、rhBMP-5、rhBMP-6、rhBMP-7、rhBMP-8a、rhBMP-8b、rfiBMP-9、rhBMP-10、rhBMP-15、頭蛋白抗性BMP、或它們的組合。

骨誘導劑可以是批準用于人類的BMP，其為rhBMP-2或rhBMP-7。

骨誘導劑可以是以約0.1至約40mg、優選地約1至約12mg的量存在的rhBMP-2。例如，骨誘導劑為rhBMP-2并且以約0.1至約5mg/mL的劑量存在；或者以約1至約2mg/mL的劑量存在。

在一個實施方案中，骨誘導劑為rhBMP-7并且以約0.1至約40mg、優選地約1至約12mg的量存在。例如，骨誘導劑為rhBMP-7并且以約0.1至約5mg/mL的劑量存在；或者以約1至約2mg/mL的劑量存在。

在另一個實施方案中，骨誘導劑為生長因子。長因子的例子包括但不限于：血小板/血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、肌生成抑制蛋白(GDF-8)、胰島素樣生長因子(IGF)、和/或TGF-β超家族的成員(諸如TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)、生長和分化因子(GDF)、成纖維細胞生長因子-1(FGF-1)、成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)、其他成纖維細胞生長因子、生長/分化因子5(GDF-5)、肝細胞生長因子(HGF)、表皮生長因子(EGF)激活素、抑制素、卵泡抑素或這些通道的其他特定激活劑。在另一個實施方案中，生長因子的混合物可以衍生自人骨或其他組織，或衍生自人工培養細胞的產物。

抗再吸收劑

在一個實施方案中，試劑可以包括抗再吸收劑。優選地，抗再吸收劑與組合物中存在的骨引導劑具有協同作用。抗再吸收劑的例子包括但不限于：雙膦酸鹽，包括：唑來膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸、羥乙磷酸、阿侖膦酸、利塞膦酸和tilurondic酸；IKK抑制劑；骨保護素(OPG)；組織蛋白酶K的抑制劑、氯離子通道阻滯劑；抗RANKL、SOST和DKK1的抗體；以及質子泵抑制劑、或它們的混合物。

在一個優選的實施方案中，抗再吸收劑可以選自：唑來膦酸、OPG和IKK和組織蛋白酶K兩者的抑制劑、抗RANKL Ab、抗SOST Ab和抗DKK1Ab。

在其中抗再吸收劑為唑來膦酸的實施方案中，其可以按約10至約1000μg、優選地約20至約500μg的量存在。就其他雙膦酸鹽而言，典型的量將依次為：對于帕米膦酸約1至約50mg，對于阿侖膦酸鹽約100μg至約1mg，以及對于伊班膦酸鹽約40μg至約1mg，以及對于利塞膦酸鹽約50μg至約1mg。

骨引導劑

在一個實施方案中，試劑可以包括骨引導劑。骨引導劑可以包括陶瓷顆粒。陶瓷顆粒的例子包括但不限于：衍生自包括以下的磷酸鈣的陶瓷顆粒：羥基磷灰石、磷酸三鈣(和)、磷酸四鈣、無水磷酸二鈣、磷酸一鈣一水合物、脫水磷酸二鈣、磷酸七鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、氧基磷灰石、偏磷酸鈣、碳酸磷灰石、碳酸鹽磷灰石、無水磷酸一鈣、無定形磷酸鈣、缺鈣羥基磷灰石、氟磷灰石；硅酸鈣陶瓷，包括：原硅酸鈣、硅灰石、硅酸二鈣、透輝石，以及生物玻璃(任何組合物)；或鈣鹽，諸如硫酸鈣(-半水硫酸鈣、-半水硫酸鈣、脫水硫酸鈣以及它們的混合物)、熟石膏；或它們的混合物。陶瓷中的鈣含量的一部分可以被另一種二價陽離子(諸如鎂或鍶)取代。

血管生成劑

在另一個實施方案中，試劑為血管生成劑。血管生成化合物的例子包括但不限于：VEGF、促血管生成素、促紅細胞生成素(EPO)、煙酸、去鐵胺(DFO)和2-脫氧核糖。

另外的生物活性劑

在一個實施方案中，本文所公開的組合物(優選的藥學上可接受的組合物)包括生物活性劑，已知該生物活性劑與骨相連并且影響生長因子遞送和表達到所包括或添加的細胞。例子包括但不限于：肝素和其他糖胺聚糖和它們的組分，以及特異性結合蛋白，諸如TGF-結合蛋白。

在另一個實施方案中，試劑可以包括細胞。細胞的例子包括但不限于：成骨細胞，諸如衍生自骨髓、動物脂肪或另一種組織的祖細胞、干細胞，和/或造骨細胞。細胞還可以衍生自患者的血液，即單核細胞或血小板中任一種。細胞可來自需要體內骨生長的受試者；或者細胞可來自細胞系或來自合適的供體。

在另一個實施方案中，試劑可以包括抗體，包括影響骨形成、再吸收或修復的中和抗體、抗體Fc或基于抗體的治療劑。這些包括可促進骨形成和/或抑制再吸收的抗骨硬化蛋白和抗RANKL治療。

在另一個實施方案中，試劑可以包括促進傷口愈合、有絲分裂發生或血管生成的生長因子。這些包括但不限于IGF(例如，IGF-1)、PDGF或血小板、APC(活化蛋白C)或相關因子。

在另一個實施方案中，試劑可以包括抗生素。例子包括但不限于陽離子類固醇抗生素、環狀脂肽、甘氨環素、噁唑烷酮和非達霉素。其他抗菌劑包括ceragenin。

應用

本文所公開的髓內骨裝置、支架或引入棒可用于多種應用，包括使斷骨穩定。骨折包括長骨骨折，諸如股骨、脛骨、腓骨、肱骨、橈骨和尺骨的骨折；以及其他骨折，諸如手的掌骨和腳的跖骨、鎖骨的骨折。

在一個實施方案中，本文所公開的載體裝置和載體物質可用于骨修復和骨組織工程。例如，支架和HVLCM可用于：骨折愈合(具體地講開放性骨折)、脊柱融合、骨缺損矯正、促進骨植入物(包括骨板、螺釘、骨框架和關節置換植入物)的骨整合、壞死骨(包括髖部的派爾特斯病(Perthes disease))的恢復和骨質疏松骨的恢復。這些可包括閉合性骨折、開放性骨折、小骨缺損、臨界性骨缺損、應力性骨折、脊柱側凸/脊柱融合、骨壞死(包括髖部骨壞死)。此外，還可以治療骨軟骨缺損和軟骨缺損，包括關節損傷和關節置換。

在本發明的一個實施方案中，當用于脊柱融合時，可以經由皮膚并且在圓盤部位的前部遞送載體裝置和載體物質。在所述遞送到所述部位之前可以部分或完全移除圓盤。或者，可以在椎骨的后部和/或后側部隔室遞送載體裝置和載體物質。可以將載體裝置和載體物質設置在肌層和椎骨的后部或后側部元件之間。

附圖說明

圖1A為本公開的支架和護套的側視圖；

圖1B為已填充粘固劑的支架和護套的側視圖；

圖2A為本公開的支架的示意圖；

圖2B為填充有粘固劑的圖2A的支架的示意圖；

圖3為植入受試者的鎖骨中的圖2A的支架的示意圖；

圖4A至4D示出了本公開的引入棒的實施方案的側視圖；

圖5示出了附接了示例性引入棒的本公開的引入槍的側視圖；

圖6為本公開的髓內骨裝置的側視圖；

圖7為圖6的髓內骨裝置的部分的剖面圖，包括引入棒的視圖；

圖8為圖6的髓內骨裝置的另外的部分的剖面圖，包括引入棒的視圖；

圖9為本公開的髓內骨裝置的第一穿孔區的剖面圖；

圖10為圖9所示的標注B的區域的放大視圖；

圖11為圖9所示的標注A的區域的放大視圖；

圖12A為通過髓腔插入本公開的髓內骨裝置的股骨的圖像；

圖12B為圖12A的股骨的射線圖像；

圖13A至13D為股骨以及橫跨股骨的骨折插入髓內骨裝置的過程的示意圖；

圖14A為實驗1的斷裂的鋸骨的前視圖和后視圖的照片圖像；

圖14B示出了圖14A的照片所示的鋸骨的前視圖和后視圖的射線照片；并且

圖15A至15C為提供實驗2的結果的圖表。

本公開的示例性實施方案的詳述

在一個實施方案中，骨支架10由限定孔12的一系列支柱11構成。

當部署在骨中時，支架10可從壓縮構型徑向膨脹為膨脹構型。

支架10從近端13延伸至遠端14。在圖1A和1B所示的實施方案中，例如，支架10還包括圍繞支架延伸并且覆蓋遠端14的護套15。近端13未被完全覆蓋，這允許將物質遞送到支架10。這在圖1A和圖1B中可見，其中護套15在鄰近近端13的區域具有入口16。

在一個實施方案中，圖2A所示的支架100在近端113和遠端114兩者均具有擴展區域117。

支架10、100為基本上直的，而部署在鎖骨210中的彎曲支架200的例子示于圖3中。

如圖1B所示，支架10和護套15構造可填充有粘固劑20。通常通過護套15的入口16引入粘固劑20并引入到支架10的內部中。粘固劑20在被引入時處于可流動形式，從而通過孔12遷移以填充支架10和被護套15包含的支架10周圍的空間。

圖4A至4D示出了用于植入到受試者的骨中的引入棒30的另一個實施方案。引入棒30包括限定內腔(未示出)并且從近端31延伸至遠端32的管狀結構。引入棒30具有一系列孔33以允許被注入內腔中的流體離開棒30。

可以按多種不同的方式布置孔。例如，在圖4A中，孔被沿著棒30的大部分長度螺旋地布置。在圖4B中，提供了可供選擇的實施方案，其中存在兩個分開的孔組33a和33b以及不具有孔的棒10的部分34。在此實施方案中，可能有利的是將棒部署為使得部分34定位在骨折區域，以使得引入棒30中的任何流體不會在該部分通過斷骨滲漏。部分34的長度可以根據骨的尺寸和骨折程度而變化。如圖4C所示，部分34的長度小于圖4B所示的裝置的部分34。

在圖4D中，僅鄰近遠端32的一定長度的棒30包括孔33。

引入棒可以包括入口37以接納流體。在此實施方案中，入口包括用于附接到流體源的魯爾鎖系統的部分。

在圖5中，示出了引入槍40，示出的引入槍耦接到棒30的近端31。示出的具體實施方案涉及圖4C所示的引入棒30，但4A至4D的實施方案中的任何一種均可以附接到此類引入槍40。耦接示為魯爾鎖連接，其中槍40的魯爾組件49與入口37連接，但適用于本發明目的任何形式的耦接均可。引入槍40包括柄部41和活塞機構42，活塞機構42連接至柄部41的致動器杠桿43。活塞機構42包括細長活塞44和端部活塞頭45。引入槍還包括槍管46，其尺寸被設計為保持用于引入到引入棒30中的足夠體積的流體。

當用戶沿柄部41方向拉動致動器43時，活塞頭被朝遠側朝向棒30驅動，從而迫使槍管46中的流體進入棒30的內腔。

在其中流體為骨粘固劑的實施方案中，棒30和致動器槍40之間的耦接可以包括電機(未示出)，以使得在粘固劑被從槍管引入到棒30的內腔中時，棒30圍繞縱向軸線旋轉。

在本公開的另一個實施方案中，載體裝置300可用于將載體物質遞送至所需位置。在此實施方案中，該位置可以不在骨內，但可以是表面骨區域或身體的其他區域。載體裝置可為任何合適的構型并且可包括例如圖2B的支架310。載體300被構造用于接納和保持具有預定粘度以允許其保持在支架310中預定時間段的載體物質311。

此實施方案的載體物質311可為高粘度液體載體材料(HVLCM)。

除HVLCM的粘度之外，支架310的孔312的尺寸和/或形狀被設定成提供最佳的表面張力，從而將載體物質311保持在支架310內。

在用于促進骨生長或移植新骨的實施方案中，HVLCM將載有一種或多種試劑，所述試劑逐漸流出以增強骨生長。

髓內骨裝置

在示例性實施方案中，本公開涉及髓內骨裝置400，該髓內骨裝置從第一端部401延伸至第二端部402并且具有限定內腔404的側壁403。

髓內裝置400的側壁403包括鄰近第一端部401的第一穿孔區405和鄰近第二端部402的第二穿孔區406。

第一穿孔區405包括側壁403中的多個第一開口407并且第二穿孔區406包括側壁403中的多個第二開口408。第一開口407和第二開口408與內腔404流體連接。

髓內骨裝置400還包括與第一開口407相連的第一導流結構420以及與第二開口408相連的第二導流結構440。

第一導流結構420導引流體流沿如箭頭5a和5b所示的第一方向從內腔404穿過第一開口407，并且第二導流結構440導引流體流沿如箭頭6a、6b和6c所示的不同于第一方向的第二方向從內腔404穿過第二開口408。

髓內骨裝置400為管狀并且沿著第一軸線7延伸。第一穿孔區405和第二穿孔區406被中間區409隔開。中間區409不具有側壁403中的開口。

在圖6所示的實施方案中，第一開口407和第二開口408沿著髓內骨裝置400的一定長度的側壁403螺旋地布置。

如圖10和11所示的第一導流結構420，例如包括接近相連的第一開口407的髓內骨裝置400的側壁403的部分。

相似地，如圖8所示的第二導流結構440包括接近相連的第二開口408的髓內骨裝置400的側壁403的部分。

第一導流結構420可以包括第一流體導引構件421。第一流體導引構件421向內并相對于側壁403的內表面的附件成一角度延伸并進入內腔404。

在一個實施方案中，第一流體導引構件421從連接至側壁的連接端部422下垂。在此實施方案中，連接端部422包括相連的第一開口407的上邊緣423部分。

第一流體導引構件421從連接端部422朝向髓內骨裝置400的第二端部402以及第二端部424延伸。

如例如圖10所示，第一流體導引構件421在其整個寬度上并且沿著其從連接端部422至第二端部424的長度為基本上彎曲的。這提供了彎曲的流體接合表面425。彎曲的流體接合表面425提供了增大的表面積，用于與流體的后續結合。

多個第一流體導引構件421可以被布置在髓內骨裝置400的第一穿孔區405內部，如例如圖9所示。每個流體導引構件421與第一開口407相連。

如圖7和9中被布置在內部的第一流體導引構件421共同限定第一穿孔區405的內腔404中的較窄通道430。在圖7、8和9中較窄通道示為虛線431a和431b之間的通道。

髓內骨裝置400可以接納引入棒500。引入棒500可以被構造為連接至流體源并且其尺寸被設定成使得其可插入髓內骨裝置400和位于第一端部401的內腔404中。當引入棒500朝向髓內裝置400的第二端部402前進時，其受限于由多個第一流體導引構件421限定的較窄通道430。在例如圖7和9所示的實施方案中，較窄通道430相對居中，從而使引入棒500在髓內骨裝置400內居中。

如圖所示的第一流體導引構件421的形狀和/或取向相對于彼此基本上相同，以提供貫穿其中的流體的均勻流型。然而，應當注意的是，第一流體導引構件421可以包括相對于彼此不同的形狀和/或可以相對于側壁403以不同角度延伸。

在一個實施方案中，第二導流結構440包括第二流體導引構件441。第二流體導引構件441的形狀通常與第一流體導引構件421相同。然而，如圖8所示，第二流體導引構件441具有相對于圖7中所示的第一流體導引構件420不同的取向。

在所示實施方案中，髓內骨裝置400可插入斷骨的髓腔中，以使骨在骨折愈合過程中穩定。為了進一步使骨穩定，本公開的流體為經由引入棒500引入的骨粘固劑。骨粘固劑以相對可流動狀態引入，但其中粘固劑在遞送后基本上硬化。

圖12A和12B中示出了使股骨600的骨折穩定的髓內骨裝置400。此實施方案的股骨600包括在部位601處故意斷裂的鋸骨，作為實驗的一部分，以觀察通過裝置400的粘固劑流。

所示的髓內骨裝置為可生物吸收的裝置并且用于圖12A和12B的粘固劑為可生物吸收的骨粘固劑。

如圖12A和12B所示通過在股骨600的大轉子602中鉆取入口并通過髓腔插入導絲650來植入髓內骨裝置400。該過程也在圖13A至13D中示意性地示出。可以在導絲650上方插入鉆孔裝置(該步驟未示出)以鉆取穿過髓腔的通道。然后在導絲上方插入髓內裝置400并朝向股骨600的遠端骺603推進。第二端部402定位在相對于骨折部位601的遠側，而第一端部401從大轉子602的入口延伸。中間部分409橫跨骨折部位601。

在一個實施方案中，在導絲上方插入髓內裝置400之前，在第一端部將引入棒500插入內腔404并朝向髓內骨裝置400的第二端部402推進。引入棒500從第一端部501延伸至第二端部502。通過引入棒500形成了從第一端部501至第二端部502的內腔503。第一端部501可連接至流體源，在圖7所示的實施方案中，該流體源包括如箭頭8所示的粘固劑源。

第二端部502包括出口504，如例如圖8中所示。被引入第一端部501的粘固劑流經內腔503并最終經由出口504離開。

引入棒500通常被插入髓內骨裝置400中，直至出口504定位在第二穿孔區406中。出口504可與最遠的第二開口408(即最靠近裝置400的第二端部402的第二開口)對齊。

一旦裝置400和引入棒500被最佳定位，粘固劑源即耦接到引入棒500的第一端部501并且粘固劑被引入使得其朝向第二端部502流動。當粘固劑開始從出口504流出時，其被第二流體導引構件441引導朝向第二開口408。第二導引構件441的定位使得粘固劑在箭頭6a、6b和6c的方向上流動。因此第二穿孔區中的流動方向朝向髓內裝置400的第二端部402。在使用中，這一點是重要的，因為其導引粘固劑遠離骨折部位，諸如圖12B中的601。

從圖12B的射線圖像可見，粘固劑(示為比裝置400和股骨600更加亮白)局限于第二穿孔區406周圍。

引入棒500逐漸從髓內骨裝置400的第二端部402朝向第一端部401收縮。圖8示出了引入棒500，該引入棒正如箭頭9所示朝向髓內骨裝置400的第一端部401收縮。

髓內骨裝置400的中間區409被定位成跨接圖12B中的骨折部位601。中間區409中不含開口防止了粘固劑流到骨折部位601，相反粘固劑包含在內腔404內。

引入棒500進一步收縮，直至出口504定位在第一穿孔區405內。當粘固劑繼續從出口504流出時，其被第一流體導引構件421沿箭頭5a和5b所示的方向(即，朝向髓內骨裝置400的第一端部401)引導。朝向裝置400的第一端部401導引粘固劑促使粘固劑遠離骨折部位。同樣，如圖12B中的X-射線可見，被引入第一穿孔區405中的粘固劑基本上局限于所述區域并且不會延伸到骨折部位601中。

然后可以將引入棒500完全從髓內骨裝置400移除并且固定骨折處直至粘固劑基本凝固。

實驗

實驗1

用兒童脛骨鋸骨(Pacific Research Laboratories，Inc.Washington USA)進行實驗性實驗臺實驗。使鋸骨經受彎曲力并斷裂。通過鉆通鄰近近側區域的鋸骨的區域來形成6.5mm髓管并且在干骺端的內側面朝近側形成2mm的入口。朝遠側形成骨中的通氣孔。

插入金屬支架并通過入口注入磷酸鈣粘固劑，從而填充髓管。在10分鐘固化時間后，觀察到骨被充分固定。

在后前位和側向獲取射線照片并示于圖14B中。這些清晰地顯示了填充有磷酸鈣粘固劑的髓管，其中觀察到橫跨骨折處并強化粘固劑的更加致密的金屬支架環。還可觀察到實驗性孔和通氣孔。

測試

在Instron 5944機械測試機(Instron；Melbourne，Australia)上，用1kN測力傳感器，以60N為限值，以2mm/min的速率，進行四點非破壞性彎曲測試，并且在原位具有粘固劑填充的支架的斷裂的經處理的鋸骨的硬度為完整的(未斷裂的)鋸骨的硬度的85％。

實驗2

該實驗目的在于測試磷酸鈣粘固劑相對于填充有粘固劑的聚合物裝置的強度和硬度。

制備磷酸鈣粘固劑(Hydroset，Stryker)的圓柱體并使其固化24小時。

測試3個組：