本發明涉及通過擠出來制備藥物組合物。通過本發明的方法，能夠提高產品質量并且降低成本。

背景技術：

基礎常識(Grundlagen)

現有各種不同的方法來制造生物可降解的植入物。為了均勻地混合有效成分和相應的控制活性成分釋放的聚合物，這些混合物通常通過擠出進行加工。為此能夠應用各種不同的技術，例如螺桿擠出或活塞擠出。

在此對該混合物加熱并且使之熔化，熔化物通過噴嘴擠出具有所定義直徑的藥條。

例如WO98/09613、EP 0858 323 A1、WO 03/000156 A1、WO 03/022297 A1、WO 2011/124359 A1、WO 2013/050169 A1和DE 3734223 A1中描述了通過擠出法制備植入物的方法。

在擠出過程中，植入物的直徑會發生輕微變化，這是由于在預先設定的擠出物排出速度下、擠出力總會發生一定的波動，或者在預先設定的擠出力的情況下、擠出速度會出現一定的波動。

在進行直接的活塞擠出時，擠出力的波動(在擠出速度恒定不變的情況下)在此過程中是公知的，并且如下進行描述：

-開始時，需要提高擠出力，以便克服熔化物在壁板上的粘附

-隨后在擠出過程中擠出力持續地降低，原因是一方面隨著壁板表面積的降低、而摩擦表面也因此降低，另一方面擠出混合物的粘度也輕微地降低。

-在擠出結束時，擠出力再次升高，原因是熔化物不得不沿擠出噴嘴的方向徑向地改變流動方向。

在少數情況下，粘度波動還可能由所用聚合物(尤其在分子重量方面)和所用有效成分的不同批次的略微不同的特性而引起。

在使用螺桿擠出器進行擠出時，也觀察到了類似情況：

-在開始時需要提高擠出力，直到螺桿-擠出系統平衡。

-在擠出過程中，由于給料時不可避免的變化，擠出力受到持續地輕微的波動。

在這兩種情況下，替代恒定不變的擠出力，而是以恒定的擠出速度進行是可能的(任選活塞式或螺桿式)。

在以上所有描述的情況下，這些在力和速度方面的波動都會導致藥條直徑出現輕微的不可避免的變化。

就產品的一般特性而言直徑的波動并不重要，但在長度保持恒定不變時，直徑的波動會引起重量的波動，并最終也會引起有效成分含量的波動。此外除了常規的波動以外，藥條直徑也會在擠出過程中略微縮小。

現有技術通常為兩階段工藝，其中首先使藥條成形，其在一定時間后被切斷，接下來將藥條實際切割成具有所限定有效成分含量的植入物。

專利申請EP 0 858 323 A1(源自WO98/09613)在實施例1中描述了一種使用來自(德國杜意斯堡)Brabender公司的螺桿擠出機以及來自(美國Cedar Grove,NJ)Davis-Standard公司的切割設備制備植入物的方法。此方法的缺點是，非常費時，因為它包括兩個獨立的工序。同時、這些工序經常具有人工要素，存在產品質量受此影響的風險。

此外還存在的問題是，通常在制備過程中、僅在切割工藝過程中預先設定了所希望的長度，因此隨直徑變化而得到了重量略有改變的植入物。在最終的重量控制環節中，對于重量處于規定界限之外的植入物會被剔除并丟棄。因此剔除的“廢品”是很可觀的。

在圖1中示意性的示出了已知的工藝圖。從中可看到，獲得期望的產品之前需要多個工藝步驟。

技術實現要素：

因此本發明的目的是，提供一種通過擠出制備植入物的方法，其克服了現有技術的上述缺點。

尤其在治療神經性疾病變得越來越重要的背景下，其目的在于制備出用于治療這種疾病的植入物。

因此、本發明的目的是實現一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物為包含至少一種有效成分和至少一種藥學上可接受的賦形劑的混合物，所述方法是通過擠出裝置將混合物擠出，并對所得擠出物進行切割，得到藥物組合物；其特點為，對所述藥物組合物進行稱重，在所述藥物組合物的重量處于預先設定的范圍之外的情況下，調節影響所制備藥物組合物重量的擠出裝置的至少一個參數，使得隨后生產的藥物組合物具有的重量處于預先設定的范圍之內。

因此、本發明成功地在與在線控制稱重相結合的情況下對切割工藝進行控制，使得生產的重量處于可接受波動范圍(即可接受波動范圍為如±5重量％)之外的組合物(例如植入物)的量下降了90％以上，并且所產生的個體質量的標準偏差或相對標準偏差下降了50％以上，因此通過這些措施顯著改善了產品質量(標準偏差的數值是參照了所制備植入物的總量，即不考慮隨后剔除的處于期望規格之外的植入物，以及那些已被剔除的在期望的規格之外的植入物)。

在特別的實施方案中，本發明還涉及一種用來制備藥物組合物的方法，例如植入物、其為包含(i)如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物以及(ii)至少一個藥學上可接受的賦形劑的混合物，通過擠出裝置將混合物擠出，并對所得擠出物進行切割，以形成所述藥物組合物，其特點為，對所述藥物組合物進行稱重，并且在所述藥物組合物的重量處于預先設定的范圍之外時，調整影響待生產的藥物組合物重量的所述擠出裝置的至少一個參數，使得隨后生產的藥物組合物具有處于預先設定的范圍之內的重量。

藥物組合物

本發明方法因此能夠制備藥物組合物的集合體，例如植入物、其包含有效成分如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物，其重量分布具有0.1-3％、典型地是0.5-2％的相對標準偏差。

此外，本發明方法還能夠制備藥物組合物的集合體，例如植入物、其包含有效成分如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物，其中該組合物優選具有這樣的重量分布，即超過90％、優選超過95％、尤其超過99％的組合物的重量與目標重量偏差最高5％。

根據本發明，此混合物是粉末混合物、顆粒或其它可熔化的組合物，其包含有效成分如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物和至少一個藥學上可接受的賦形劑。如果需要，所述混合物還可以包含一種或多種其它有效成分。

藥物組合物包含有效成分(如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物)和任選的一種或多種其它有效成分，和至少一個藥學上可接受的賦形劑。本發明藥物組合物是固體或半固體的藥物組合物，優選是植入物。植入物是指可植入的藥劑儲庫，其在長時間(例如至少一個月)釋放有效成分并因此能夠用來長期治療疾病。

“預先設定的范圍”或“預先設定的重量范圍”是藥物組合物的重量范圍，在此重量范圍之外應進行重調(即改變對待生產的藥物組合物的重量有影響的擠出裝置的至少一個參數)。藥物組合物的試圖達到的目標重量總是處于預先設定的范圍之內。

用于本發明目的的“可接受的波動范圍”是重量范圍，藥物組合物必須處于此重量范圍之內，以便能夠用于進一步的應用、適當時候、進行加工。如果藥物組合物的重量處于可接受的波動范圍之外，則通常必須剔除并且丟棄該藥物組合物。藥物組合物的試圖達到的目標重量總是處于可接受的波動范圍之內。

必要時，根據本發明的方法還包括一個或多個其它步驟，所述步驟選自由以下組成的組：球化所得藥物組合物；粉化藥物組合物；包衣所得藥物組合物；以及以上的組合。

因此，在擠出和切割之后獲得的藥物組合物在向患者施用之前還可以進一步被加工，例如進行包衣或變成球狀。藥物組合物例如可以是藥片或藥丸的前體。當藥物組合物是藥片或藥丸的前體時，則在根據本發明的方法中在擠出和切割之后、通常使經切割的擠出物條變成球狀。植入物也能夠在擠出和切割之后改變形狀。

對于植入物來說，混合物、例如粉末混合物，可由一種或多種有效成分并結合一種或多種優選生物上可降解的聚合物和可選地另外藥學上可接受的賦形劑。

尤其用于植入物的優選的有效成分為精神病藥物、優選抗精神分裂劑如利司培酮或縮氨酸或蛋白質。尤其優選的是，植入物包含的有效成分選自激素或激素拮抗劑和激動劑，例如LHRH-或LHRH-拮抗劑，如阿那曲唑的組。同樣優選的是戈舍瑞林、亮丙瑞林和奧曲肽。可以使用蛋白類激素例如促生長激素或干擾素、具有抗病毒和抗腫瘤效果的組織激素及其衍生物。

在特別的實施方案中，根據本發明的藥物組合物包含肽催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物作為有效成分，還用在其他如治療神經疾病的方法中，例如特別是、抑郁癥、雙相型精神障礙、精神分裂癥、在幼年出現的精神分裂癥或孤狂癥。在有效成分足夠快速釋放的前提條件下，可選擇地、本發明的組合物還能夠用在用來促進或改善分娩陣痛，因為催產素會引起子宮肌肉組織的收縮。

在S.Frokjaer和L.Hovgaard的“Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins”,泰勒弗朗西斯集團，第一版，2000年，第6至9頁中公開了催產素的化學結構以及制備方法。此外，在美國專利US 2,938,891和3,076,797中進一步描述了制備催產素的商用方法。

如果使用催產素的藥學上可接受的鹽作為有效成分，則其尤其選自從催產素醋酸鹽、催產素磷酸鹽或催產素雙羥萘酸鹽。

催產素的衍生物是指與類似化學結構的化合物，任選地以鹽的形式出現，所述鹽產生類似或實質上類似的治療效果，尤其在應用于用來治療神經疾病的方法中時。特別地、它可以是指天然的或合成的起治療活性的肽類似物或催產素的在化學上被修飾的衍生物或鹽。催產素-衍生物還包括催產素的化學修飾的肽類似物或鹽。催產素的肽類似物可以衍生自通過更換、添加和/或缺失的一個或多個氨基酸構建體的天然的、人造的催產素。肽類似物的氨基酸序列優選至少80％、尤其至少90％與天然的、人造的催產素的氨基酸順序相同。催產素或其肽類似物的化學修飾可以是例如羧基末端的酰胺化，使用肽序列中D-氨基酸，摻入小的非肽單元和/或修飾氨基酸構建體本身，例如通過其側鏈的烷基化或酯化。具有類似效果或實質上類似效果的催產素的衍生物也可以是催產素前體或代謝物或催產素的其它衍生物。

催產素的衍生物優選是如同在權利要求2以及在歐洲專利EP 1 370 277 B1的第14至16段中公開的化合物。衍生物尤其從如同在權利要求3以及在歐洲專利EP 1 370 277 B1的第17段中公開的化合物中選出。上述化合物通過引用方式并入本專利申請的公開內容。

可選地，催產素的衍生物也能夠是PCT申請WO 2011/145051 A1的第7頁第5行至15行、尤其第7行至15行所述的化合物。上述化合物同樣以引用方式并入本專利申請的公開內容。

在本發明的藥物組合物中，有效成分優選包含在基質中或與之結合在一起。基質優選完全由生理上可耐受的材料構成，其在有效成分從植入物中釋放之后或留在身體內或從身體中除去，或者在有效成分釋放期間或之后在身體中分解或被吸收。基質材料的優選例子是聚合物、共聚體和脂類。

本發明的藥物組合物優選是植入物。植入物是指可植入的藥劑儲庫，其長時間地釋放有效成分并因此能夠用來長時間地治療疾病。根據本發明，有效成分(例如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物)優選通過皮下注射植入物并在至少1個星期、優選至少一個月或至少3個月的期間釋放并起效。根據本發明，至少一個月期間的釋放是指至少四個星期期間的釋放、即至少28天。此外根據本發明，至少三個月期間的釋放是指至少十二個星期期間的釋放、即至少84天。

活性成分從植入物中長期釋放優選通過包含一個或多個優選的生物學上可降解的聚合物如聚脂來實現的。可降解的聚合物是尤其優選的，在植入物優選皮下地注射到患者后，聚合物由于人身體中的自然水含量而通過水解作用被降解。因此，包含在聚合物基質中的或與之結合的有效成分在活體內受控地釋放，并且在較長的期間在病人身上釋放(儲庫功能)。通過水解作用在生物上可降解的聚合物的優選例子是均聚合物和由乳酸和/或乙醇酸、尤其聚乳酸和聚-丙交酯-共-乙交酯構成的共聚體。此外，還優選的是聚己內酯、聚(對二氧環己酮)和脂類。根據本發明的植入物例如能夠包含由聚-丙交酯-共-乙交酯和有效成分(例如催產素或藥學上可接受的鹽或衍生物)構成的聚合物-有效成分-組合。可選的是，植入物包含一種或多種其它藥學上可接受的賦形劑。其它優選的植入物包括由聚-丙交酯-共-乙交酯和戈舍瑞林構成的聚合物-有效成分-組合。

包含催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物的本發明的植入物優選用于治療神經疾病，例如抑郁癥、雙相性精神障礙、精神分裂癥、在幼年出現的精神分裂癥或孤狂癥。

植入物能夠具有各種任意的常規形狀。植入物的合適形式是圓柱形或類似形物。植入物優選以圓柱形小棒的形式由聚合物/有效成分-基質構成。這種植入物能夠通過擠出來制備。可選地，植入物可以是圓形的，例如以藥丸或類似物的形式。植入物、尤其圓柱形小棒的優選尺寸是長5至25mm，更優選長10至20mm，且橫截面為0.8至2.5mm，更優選1.1至1.6mm。植入物優選包括占重量的0至50％、更優選5至40％、尤其優選15至30％的有效成分，并且包括占重量的50至100％、還優選60至95％、尤其優選70至85％的生物上可降解的聚合物。該植入物的總質量優選是10至100mg、更優選15至75mg、尤其優選20至50mg。

每個植入物所需的活性化合物的量一方面取決于在日常服用時所施用的活性化合物的量，另一方面還取決于所希望的植入物的期間、即、活性物質應釋放的期間。

如果本發明植入物的目的用來治療神經疾病，則優選這樣組合，即有效成分、即、催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物、在優選皮下注射之后以每天80至160μg的劑量來釋放。因此，1個月的植入物、即釋放有效成分超過4個星期的、用于治療神經疾病的、優選包含2.25mg至4.5mg的有效成分，而3個月的植入物、即釋放有效成分超過12個星期的、用于治療神經疾病的、優選包含6.7mg至13.4mg的有效成分。

應該包含在植入物中的有效成分的量能夠通過植入物的尺寸(即其長度和/或橫截面)和植入物中的有效成分的含量來調節。在上面提到的1個月的植入物中，植入物的有效成分的量是從2.25mg至4.5mg，優選植入物的有效成分的含量以重量計為20％至30％，并且植入物的長度或橫截面是10至18mm或1.10至1.25mm。在上面提到的3個月的植入物中，植入物中的有效成分的量是6.7mg至13.4mg，植入物的有效成分的含量以重量計為25％至35％，并且植入物的長度或橫截面分別是15至25mm或1.50至1.70mm。

擠出工藝

在制備上述藥物組合物例如植入物、即一種包含(i)有效成分如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物和(ii)至少一個藥學上可接受的賦形劑的混合物時，通過擠出裝置將混合物擠出，并且隨后對形成的擠出物進行切割。下面詳細地闡述了所用的擠出方法。

擠出是向物質上施加壓力，直到該物質通過一個或多個具有所限定直徑的孔口(擠壓通道)流出。

根據本發明的擠出尤其是指能夠指濕法擠出(Feuchtextrusion)或熔融擠出(Schmelzextrusion)。在濕法擠出情況下，使用在室溫下為液態的介質、通常使用水。為了使擠出物凝固，通常在后繼的干燥步驟中除去液態成分。在熔融擠出時，液態成分由可熔化的物質組成。在高于熔點的溫度下進行擠出，并且通過后繼的冷卻來實現凝固，其中液態成分凝結。根據本發明，熔融擠出是優選的。

優選在擠出之前，使待擠出的混合物變得均勻。

如果待擠出的混合物為粉狀混合物，則根據本發明能夠應用不同的方法使粉末變得均勻。尤其是：

A)通過熔化來制備：

將有效成分加入聚合物的熔化物中，然后使其均勻地懸浮或分散在其中。然后，例如通過擠出或擠壓將這樣得到的由聚合物和有效成分構成的混合物繼續加工成藥物組合物、例如植入物。

B)存在有機溶劑情況下的制備：

將聚合物溶解在合適的有機溶劑如二氯甲烷中，隨后與含有效成分的水性或有機溶液如甲醇溶液混合。親水性有效成分(可選地含在水性溶液中)在有機聚合物溶液中被懸浮、分散或乳化，例如作為w/o-乳劑。隨后、例如隨溫度升高時將該溶劑除去(蒸發)。然后，將所得的均勻的由聚合物和有效成分組成的混合物繼續加工成藥物組合物、例如植入物、藥丸或藥片。

C)存在水情況下的制備：

在有水存在的情況下，通過濕法制粒制備由有效成分和聚合物組成的顆粒、隨后擠出，或者制備由聚合物與有效成分的水性漿料組成的混合物，并隨后干燥并擠出。

D)通過凍干法(冷凍干燥)制備：

在合適的溶劑如醋酸中混合聚合物和有效成分。溶液在-40至-35℃時冷凍，并隨后在0.08mbar的壓力下凍干(即冷凍干燥)。在15至20℃時進行初次干燥，在30℃時進行二次干燥。通過此方法得到了均勻的精細的粉末，其隨后通過擠出直接被進一步加工。

E)在低溫下在無溶劑均勻化

EP 1 392 248描述了一種在無溶劑情況下使用低溫碾磨機通過低溫碾磨的方式使聚合物和有效成分均勻的方法。在本工藝中，聚合物和有效成分作為原料被降溫至低溫技術要求的溫度，并在聚合物的玻璃化溫度以下被共同地均勻化，其中冷卻和均勻化的步驟可以多次進行。

在特別的實施方案中，采用該低溫工藝。

為了在制藥領域實現擠出，提供了一系列不同的機器：活塞、鉆孔罩和螺桿擠出器。在螺桿擠出器中，一個或兩個螺桿將待擠出的材料擠壓至擠壓通道。

根據本發明，通常在55–120℃、優選在65–95℃、尤其優選在75–85℃時進行所述擠壓，作為活塞或螺桿擠壓、優選作為活塞擠壓。

擠出裝置的示例性結構：

A.螺桿擠出器

1.進料元件(進料螺桿)

2.具有輸送元件的熔化區(輸送螺桿)

3.擠出噴嘴

4.切割單元

5.輸送帶

B.活塞擠出器

1.原料汽缸(用來壓縮和加熱)

2.擠出噴嘴

3.切割單元

4.輸送帶

典型的是，切割單元是擠出裝置的一部分。但還可能的實施方案是，切割單元不是擠出裝置的一部分，而是一種與其相連的裝置。

典型的是，所述擠出物在從擠出器中壓出之后通過輸送帶或輸送槽被輸送至天平。例如可以使用德國貝格諾伊施塔特的MTF-Technik公司的輸送帶。

根據本發明，對通過切割過程產生的藥物組合物進行稱重。優選在切割之后直接進行稱重，例如最多30秒、優選在各藥物組合物的切割操作之后最多20秒、更優選最多10秒，最優選在最多5秒稱重。

為此目的可以使用各種合適的稱重裝置。典型的是，在本發明中可讀性為0.01mg的化學天平，例如Mettler-Toledo Typ XPE 105。

典型的是，通過天平稱得的藥物組合物的重量(例如植入物重量)被傳遞到控制裝置(例如計算機)上。通過電纜或無線實現所述傳遞。通過控制裝置(例如計算機，合適的軟件在此計算機上執行并優選存儲在此計算機上)來確定所測得的重量是否處于預先設定的重量范圍之內。該預先設定的重量范圍通常在擠出開始之前就輸入到控制裝置或計算機中。如果所測得的重量處于預先設定的重量范圍之外，則控制裝置或計算機將控制信號傳遞到擠出器或與其連接的裝置上以改變所述擠出裝置的參數，以便使得隨后生產的藥物組合物具有處于預先設定的范圍之內的重量。通過電纜或者無線可以有效地將控制信號傳遞到擠出器或與其連接的裝置上。控制裝置或計算機能夠是與擠出裝置分開的控制裝置或計算機(見圖3A、3B、3F)，但也能夠集成在擠出裝置(見圖3E)、切割單元(見圖3D)和/或稱重裝置(見圖3C)中。稱重裝置能夠是單獨的天平(例如圖3A、3B、3D、3E)，但它也能夠集成在擠出裝置中(例如圖3F)。在特殊的實施方案中，擠出裝置包括控制裝置或計算機以及稱重裝置。

控制信號不必直接傳遞到擠出器上，它還可以被傳遞到與擠出器連接的裝置上。與擠出器連接的裝置例如是切割單元或能夠控制擠出裝置的其它控制裝置。

在圖3中示意性地示出了控制信號的傳遞的不同實施方案。

在圖2中示意性地示出了根據本發明的整體工藝的優選實施方案。

在根據本發明方法的不同方案中的重量控制是這樣進行的，即確定出多個連續生產出的藥物組合物的平均重量，并且當作調節量。例如通過N個藥物組合物來確定出平均重量GMW，其中N優選是2至20，更優選是3至15，最優是4至10。如果測得的平均重量位于預先設定的重量范圍之外，則控制裝置或計算機將控制信號傳遞到擠出器或與其連接的裝置上，以改變所述擠出裝置的參數，以便隨后生產的藥物組合物的平均重量處于預先設定的范圍之內。

根據本發明，傳遞到擠出裝置上的控制信號改變擠出裝置的參數以影響藥物組合物的重量，以便隨后生產的藥物組合物具有處于預先設定的范圍之內的重量，所述參數對藥物組合物的重量是有影響的。該參數可以是以下參數之一：

(i)擠出藥條的兩次連續切割之間的時間

(ii)活塞擠出器的活塞(柱塞)在兩個連續的切割過程之間經過的距離

(iii)活塞擠出器的活塞通過擠出噴嘴將擠出物壓出所施加的力

(iv)螺桿擠出器的螺桿的速度或轉速

(v)活塞擠出器的活塞的速度

(vi)擠出器噴嘴的直徑

(vii)擠出溫度

對于(i)來說：

優選對切割過程進行如下調節：如果在對經擠壓和切割之后得到的藥物組合物(例如植入物)進行控制稱重時，其重量處于預先設定的范圍之外，則所述軟件將反饋信號提供給擠出器、控制裝置和/或切割單元，緊接著該切割單元改變兩次切割之間的時間，以便使得隨后產生的藥物組合物(例如植入物)的重量再次處于預先設定的范圍之內。

對于植入物來說，在兩次切割之間的典型的時間間隔是約5-15秒(取決于擠出速度和產品)。

在軟件確認出待生產的藥物組合物(例如植入物)的重量處于期望范圍之外后、可以通過改變兩次切割之間的時間間隔來調節藥物組合物(例如植入物)的期望重量，這種做法的優點是所需的時間間隔非常快，典型地在幾秒的時間內，并且還可以通過改變藥物組合物(例如植入物)的長度來實現，即使最小質量的變化也是可能的。在切割間隔保持恒定不變時，已經有了約±0.2-0.3mm的長度變化(這也取決于藥物組合物的絕對長度)。而在手動切割時也存在著這種變化、因此是可接受的。

如果測得的重量過高，則縮短兩次連續切割之間的時間。如果測得的重量過低，則延長兩次連續的切割之間的時間。

對于(ii)來說：

對于(i)來說、可替換是，優選對切割過程進行如下調節：如果在對經擠壓和切割之后得到的藥物組合物(例如植入物)進行控制稱重時，其重量處于預先設定的范圍之外，則所述軟件將反饋信號提供給擠出器、控制裝置和/或切割單元，緊接著該擠出器或切割單元改變擠出活塞(擠出柱塞)在兩個連續切割操作之間經過的距離，使得隨后產生的藥物組合物(例如植入物)的重量再次處于預先設定的范圍之內。

如果測得的重量過高，則縮短兩次連續切割之間的柱塞路程。如果測得的重量過低，則延長兩次連續切割之間的柱塞路程。

對于(iii)來說：

另一可能性在于，通過擠出噴嘴控制擠出活塞將擠出物壓出所用的力。如果在對經擠壓和切割之后得到的藥物組合物(例如植入物)進行控制稱重時，其重量處于預先設定的范圍之外，則所述軟件將反饋信號提供給擠出器和/或控制裝置，緊接著擠出器通過擠出噴嘴改變擠出活塞將擠出物壓出所用的力，以便使得隨后產生的藥物組合物(例如植入物)的重量再次處于預先設定的范圍之內。

如果測得的重量過高，則通過擠出噴嘴降低擠出活塞將擠出物壓出所用的力。如果測得的重量過低，則擠出噴嘴增加擠出活塞將擠出物壓出所用的力。

對于(iv)和(v)來說：

在另一實施方案中，對擠出過程進行調節如下：如果在對經擠壓和切割之后得到的藥物組合物(例如植入物)進行控制稱重時，其重量處于預先設定的范圍之外，則所述軟件將反饋信號提供給擠出器和/或控制裝置，緊接著該擠出器調整擠出速率，使得隨后產生的藥物組合物(例如植入物)的重量再次處于預先設定的范圍之內。

典型的擠出速率是0.002-0.15mm/s(活塞擠出器)或10-70rpm(螺桿擠出器)。

如果測得的重量過高，則降低擠出速度。如果測得的重量過低，則增加擠出速度。

對于(vi)來說：

可選擇地、(i)至(v)中示出了變化的參數，也可以通過改變擠出器噴嘴的直徑，來調節藥物組合物的所期望重量、如植入物的重量，當然很小的直徑變化就會引起相當大的質量變化。

如果測得的重量過高，則縮小擠出器噴嘴的直徑。如果測得的重量過低，則增大擠出器噴嘴的直徑。

對于(vii)來說：

此外可選擇地、還能改變擠出溫度，從而改變擠出物的粘度，并因此還改變從擠出器中排出的擠出物的直徑。但擠出物的溫度變化相當慢，所以在這種情況下藥物組合物的期望重量(例如期望的植入物的重量)的調節應該持續一段時間。

如果測得的重量過高，則降低擠出溫度。如果測得的重量過低，則升高擠出溫度。

重量的預先設定的重量范圍可以自由選擇，在此重量范圍之外則開始自動重調。因此能夠預先設定應該從何時開始進行重調。如果選擇的范圍太窄(例如目標重量±0.5％)，則經常會進行重調，這對所述工藝可能是不利的。如果選擇的范圍太寬(例如目標重量±5％)，則藥物組合物的單個質量(例如植入物質量)可能處于所希望達到的公差范圍±5％之外，因為總是存在著輕微的波動，并且主要是因為在有些實施方案中的重調不會立刻影響后續的藥物組合物，而是有所延遲。

在此范圍之外則自動重調的所述“預先設定的范圍”優選比藥物組合物的重量的實際上可接受的波動范圍更窄。后者在本申請中被稱為“可接受的重量范圍”或“可接受的波動范圍”。“可接受的波動范圍”通常通過外部條件確定。如果藥物組合物的重量處于可接受的波動范圍之外，則通常必須剔除并且拋棄該特定藥物組合物。在本發明的實施方案中，如果藥物組合物的重量處于可接受的波動范圍之外，則所述方法包括除去或剔除該藥物組合物這一步驟。

如果預先設定的范圍等于可接受的波動范圍，則可能會出現下面的問題：有可能所述重調不會直接影響接下來的藥物組合物的重量，而是有所延遲。如果例如第一植入物處于預先設定的范圍之外，隨后進行重調，但可能出現的情況是：緊接著生產的第二植入物的重量還是處于預先設定的范圍之外，第三甚至第四植入物才再次處于預先設定的范圍之內。由于此原因，預先設定的范圍比可接受的波動范圍更窄是有利的。在上面提到的例子中，第二植入物以及第三植入物雖然可能處于預先設定的范圍之外，但總是還處于可接受的波動范圍之內。

在優選實施方案中，可接受的波動范圍aS等于目標重量Z±Y％，預先設定的范圍vB＝Z±n*Y％，其中Y是0.5至10，并且0<n<1。

Y優選是0.5至10、更優選是1至8、更優選是2至7，更優選是3至6，最優選是4至6，例如約5。

n優選是0.1至0.9、更優選是0.2至0.8、更優選是0.3至0.7，最優選是0.4至0.6。

在一實施方案中，重量的預先設定的范圍vG是目標重量±5％。在另一實施方案中，重量的預先設定的范圍是目標重量±4％。在另一實施方案中，重量的預先設定的范圍是目標重量+/-3％。優選在超過2％的波動時(預先設定的重量范圍＝目標重量±2％)進行重調，如實施例中描述的。

在根據本發明的方法中，廢品率優選最高是10％、優選最高5％、更優選最高4％、更優選最高3％、還更優選最高2％，最優選最高1％。在根據本發明的方法中，廢品率<1％(見實施例)。在此應注意，廢品率取決于可接受的波動范圍。如果可接受的波動范圍很窄，則廢品率高于可接受的波動范圍更寬的情況。

根據常規方法制成的藥物組合物例如植入物(包括或不包括廢品組合物如廢品植入物)的單個質量的相對標準偏差(也稱為變化系數)典型地是約>3％至7％、尤其是4至6％。

根據本發明的方法制成的組合物例如植入物(包括或不包括廢品植入物)的單個質量的相對標準偏差典型地是約0.1–3％、尤其是0.5–2％。

所述相對標準偏差VarK是指植入物重量X的標準偏差σ_x(源自抽樣)和植入物重量X、的平均值之商。源自抽樣的標準偏差是如下計算而來的：

在此，n是樣本量。

所述重調能夠這樣進行，即待改變的參數首先以特定的調節數值進行變化，而不管測得的重量與目標重量的偏差。如果發現隨后生產的藥物組合物總是處于預先設定的范圍之外，則提高調節數值。在另一變化的方案中，調節數值通過確定的藥物組合物的重量來計算。所述重量與預先設定的范圍的偏差越大，則調節數值越高。此變化方案的優點是，自動地調節調節數值，不必進行手動干預。

所述參數變化的百分比量等于圍繞著目標重量而設置的預先設定范圍的變化的百分比量。如果例如預先規定的范圍是目標重量Z±2％，則該參數的變化的量可以是2％。在另一實施方案中，當預先規定的范圍是Z±2％時，則該參數的變化可以更低，例如1％或1.5％。

在該方法的另一實施方案中，將重量處于預先設定的范圍之外的藥物組合物分離或除去。在本方法的另一實施方案中，將重量處于可接受的波動范圍之外的藥物組合物分離或除去。所述分離或除去步驟優選自動地進行。如果所述重量處于預先設定的范圍或可接受的波動范圍之外，則稱重裝置能夠將一信號傳遞到分離裝置上。基于該信號，則分離裝置將上述重量處于預先設定的范圍或可接受的波動范圍之外的藥物組合物除去。該構造方案的優點是，無需手動干預就能獲得具有預先設定的重量的藥物組合物的集合體。

本發明的另一方面提供一種用來實施本發明方法的擠出裝置。擠出裝置至少包括以下元件：

-具有擠出噴嘴的擠出器，其用來產生至少一個擠出物藥條；

-切割裝置；

-連接在擠出器下游的輸送裝置；

-稱重裝置，其用來確定經切割的擠出物的重量。

根據本發明，稱重裝置與控制裝置耦合，其能夠根據所測的重量來改變對待制備藥物組合物重量有影響的擠出器的至少一個參數。

對待生產的藥物組合物的重量有影響的參數優選從以下組成的組中選出：擠出物的兩次連續切割之間的時間、活塞擠出器的活塞在兩個連續的切割過程之間經過的距離、活塞擠出器的活塞通過擠出噴嘴將擠出物壓出所用的力、擠出器噴嘴的直徑、擠出溫度、擠出速度以及上面的組合。

如同上面詳細描述的一樣，控制裝置優選是計算機類，例如計算機或其它合適的計算機單元。可以通過電纜或者“無線”將稱重裝置與控制裝置耦合起來。這同樣適用于控制裝置與擠出器的耦合，以便傳遞控制信號。控制裝置或計算機能夠是與擠出裝置分開的控制裝置或計算機(見圖3A、3B、3F)，但也能夠集成在擠出裝置(見圖3E)、切割單元(見圖3D)和/或稱重裝置(見圖3C)中。稱重裝置能夠是單獨的稱(例如圖3A、3B、3D、3E)，但它也能夠集成在擠出裝置中(例如圖3F)。在特殊的實施例中，擠出裝置包括控制裝置或計算機以及稱重裝置。

控制裝置不必直接與擠出器耦合，但也能夠與和擠出器連接的裝置耦合。與擠出器連接的裝置例如是切割單元或其它控制裝置，它們能夠控制擠出裝置。

在圖3中示意性地示出了擠出裝置以及與控制裝置的耦合的不同實施方案。

根據本發明的擠出裝置能夠包括螺桿擠出器(單螺桿或雙螺桿擠出器)、活塞擠出器或其它結構形式的擠出器。經常使用的另一種結構形式的擠出器是徑向式或籃式擠出器。擠出物質在此不是通過螺桿輸送，而是通過一個或兩個葉輪(也稱為轉子)由內通過水平的環狀的底模進行擠壓。

同樣經常使用的另一種結構形式的擠出器是環狀底模擠壓器。擠壓物在此通過螺桿輸送至迅速旋轉的環狀底模，并且通過該環狀底模朝外擠出。

在Chris Rauwendaal的書"Polymer Extrusion"(2014年第5版，ISBN978-1-56990-516-6)中描述了常用結構的擠出器。該擠出器也能夠應用在本發明的方法中，并作為本專利申請文件的公開內容的組成部分。

上面結合根據本發明的方法描述的實施方案也相應地適用于根據本發明的裝置。

本發明的另一方面是控制裝置的應用，其能夠改變影響擠出物的重量的擠出器的至少一個參數，以便執行本發明的方法。

本發明還涉及控制裝置的應用，其能夠改變對擠出物重量有影響的擠出器的至少一個參數，以便制造出適合執行根據本發明的方法的擠出裝置。在優選的實施方案中，本發明還涉及到控制裝置的應用，其能夠改變對擠出物重量有影響的擠出器的至少一個參數，以便制造出根據本發明的擠出裝置。

上面還結合根據本發明的方法或根據本發明的擠出裝置描述的實施方案也相應地適用于根據本發明的應用。

除非特別說明，術語“重量”在此申請中與“所用的質量”同義。

本發明涉及下面的實施方案[1]至[29]，但并不局限于此。

[1]一種制備藥物組合物的方法，包括通過擠出裝置將包含至少一個有效成分和至少一個藥學上可接受的賦形劑的混合物擠出，并且對所得的擠出物進行切割，從而形成所述藥物組合物，其特點為，對所述藥物組合物進行稱重，在所述藥物組合物的重量處于預先設定的范圍之外時，改變對待生產的藥物組合物的重量有影響的所述擠出裝置的至少一個參數，使得隨后生產的藥物組合物具有處于所述預先設定的范圍之內的重量。

[2]根據實施方案[1]所述的方法，其特點為，所形成的擠出物在從所述擠出器中被擠出時通過刀具或激光光束切割，優選通過刀具切割。

[3]根據實施方案[1]或[2]所述的方法，其特點為，對待生產的藥物組合物的重量有影響的所述擠出裝置的所述參數優選從以下組中選出：所述擠出物的兩次連續切割之間的時間；活塞擠出器的所述活塞在兩個連續的切割過程之間經過的距離；活塞擠出器的所述活塞通過所述擠出噴嘴將所述擠出物壓出所用的力；所述擠出噴嘴的所述直徑；所述擠出溫度；所述擠出速度以及上面的組合。

[4]根據上述實施方案中任一項所述的方法，其特點為，所述藥物組合物重量的預先設定的范圍是其目標重量±0.5至4％、優選±1至3％、尤其約±2％。

[5]根據上述實施方案中任一項所述的方法，其特點為，將重量與目標重量偏差超過5％的藥物組合物剔除。

[6]根據上述實施方案中任一項所述的方法，其中所述藥物組合物是植入物。

[7]根據上述實施方案中任一項所述的方法，所述賦形劑是聚合物、尤其是均聚物、共聚物或以上的混合物，其包含乙交酯和/或丙交酯成份。

[8]藥物組合物集合體，其重量分布具有0.1-3％、典型地是0.5-2％的相對標準偏差。

[9]藥物組合物集合體，其中所述組合物優選具有這樣的重量分布，即超過90％、優選超過95％、尤其超過99％的所述組合物的重量與目標重量偏差最高以重量計為5％。

[10]根據實施例[8]或[9]所述的集合體，其中所述組合物是植入物。

[11]藥物組合物集合體，其中所述藥物組合物能夠根據實施方案1至7中任一項所述的方法來制備。

[12]一種用來執行根據實施方案[1]至[7]中任一項所述方法的擠出裝置，其包含：用來產生至少一個擠出藥條的帶有擠出噴嘴的擠出器；切割裝置；擠出器下游的輸送裝置；其特點為，所述擠出裝置還包括用于確定所切割的擠出物的重量的稱重裝置，其中所述稱重裝置與控制裝置耦合，并且所述控制裝置能夠根據測得的重量來改變對待生產藥物組合物重量有影響的所述擠出器的至少一個參數。

[13]根據實施方案[12]所述的擠出裝置，其特點為，對待生產的藥物組合物的重量有影響的所述參數優選從以下組中選出：所述擠出物的兩次連續切割之間的時間；活塞擠出器的所述活塞在兩個連續的切割過程之間經過的距離；活塞擠出器的活塞通過擠出噴嘴將擠出物壓出所用的力；所述擠出噴嘴的直徑；擠出溫度；擠出速度以及上面的組合。

[14]控制裝置的應用，其能夠改變對擠出物重量有影響的擠出器的至少一個參數，以便執行根據實施方案[1]至[7]中任一項所述的方法。

[15]控制裝置的應用，其能夠改變對擠出物重量有影響的擠出器的至少一個參數，以便制造出適合執行根據實施方案[1]至[7]中任一項所述方法的擠出裝置，優選用來制造根據實施方案[12]至[13]中任一項所述的擠出裝置。

[16]一種制備藥物組合物的方法，其中通過擠出裝置將混合物擠出，并且隨后對形成的擠出物進行切割，所述混合物包含(i)如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物以及(ii)至少一個藥學上可接受的賦形劑，從而產生所述藥物組合物，其特點為，對所述藥物組合物進行稱重，并且在所述藥物組合物的重量處于預先設定的范圍之外時，改變對待生產藥物組合物重量有影響的所述擠出裝置的至少一個參數，使得隨后生產的藥物組合物具有處于所述預先設定的范圍之內的重量。

[17]根據實施例[16]所述的方法，其中所得擠出物在從所述擠出器中排出時通過刀具或激光光束切割，優選通過刀具切割。

[18]根據實施方案[16]或[17]所述的方法，其中對待生產的藥物組合物的重量有影響的所述擠出裝置的所述參數優選從以下組中選出：所述擠出物的兩次連續切割之間的時間；活塞擠出器的所述活塞在兩個連續的切割過程之間經過的距離；活塞擠出器的所述活塞通過所述擠出噴嘴將所述擠出物壓出所用的力；所述擠出噴嘴的直徑；擠出溫度；擠出速度以及上面的組合。

[19]根據實施方案[16]至[18]中任一項所述的方法，其中所述藥物組合物的重量的預先設定范圍是其目標重量±0.5至4％、優選±1至3％、尤其約±2％。

[20]根據實施方案[16]至[19]中任一項所述的方法，其中將重量與目標重量偏差超過5％的藥物組合物剔除。

[21]根據實施方案[16]至[20]中任一項所述的方法，其中所述藥物組合物是植入物。

[22]根據實施方案[21]所述的方法，所述賦形劑是生物上可降解的聚合物，其中所述生物上可降解的聚合物尤其是均聚物、共聚物或以上的混合物，其包含乙交酯和/或丙交酯成份。

[23]藥物組合物集合體，其包含如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物，其重量分布具有0.1-3％、典型地是0.5-2％的相對標準偏差。

[24]藥物組合物集合體，其包含如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物。其中該組合物優選具有這樣的重量分布，即超過90％、優選超過95％、尤其超過99％的組合物的重量與目標重量偏差最高以重量計為5％。

[25]根據實施方案[23]或[24]所述的集合體，其中所述組合物是植入物。

[26]藥物組合物集合體，其包含如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物。其中所述藥物組合物能夠根據實施方案[16]至[22]中任一項所述的方法來制備。

[27]一種植入物，其包含如催產素或藥學上可接受的鹽或其衍生物(作為有效成分)和至少一個藥學上可接受的賦形劑，其中所述植入物包括優選皮下注射之后至少1個星期、優選至少1個月、例如至少3個月期間釋放的有效成分。

[28]根據實施方案[27]所述的植入物，所述賦形劑是生物上可降解的聚合物，其中所述生物上可降解的聚合物尤其是均聚物、共聚物或以上的混合物，其包含乙交酯和/或丙交酯成份。

[29]根據實施方案[27]或[28]所述的植入物，其用在治療神經疾病的應用中，例如抑郁狂躁癥、雙相型精神障礙、在幼年出現的精神分裂癥或孤狂癥。

下面的實施例詳細地闡述了本發明。

實施例

對比實施例1(非本發明)

將6.25g醋酸奧曲肽和18.20g RG 503H(廠商數據：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩爾百分比的乳酸單元和52至48摩爾百分比的乙醇酸單元，且固有粘性為0.32–0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)，且具有24,000-38,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm和室溫下混合15分鐘。該混合物裝入擠壓汽缸(屬于Rheographen，長230mm，直徑為20mm)中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內加熱到81℃。經過另外的45分鐘之后通過恒定不變的5000N的力1.45mm的噴嘴開始擠出(這樣形成的擠出物的排出速度為0.08–0.11mm/s)。Rheographen上的切割單元可以被調節(兩個顎板是靈活的并且在切割時移到一起，可選地，也可一個顎板是固定的，第二個顎板是靈活的且在切割時移向第一顎板)，以切割成10cm長的藥條。

這些藥條隨后被手動地切割成具有額定長度14.5mm的植入物(利用陶瓷刀或金屬刀通過手動的方式。該整個機器都是由Metallbauer為我們而研制的。實際長度通過Mitutoyo,Typ AOS Digimatic公司的游標卡尺來測量)。植入物的目標重量是20.34mg。

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物進行剔除。

結果：

在稱重之前植入物的總數：975個

處于公差之內的：839個

處于公差之外的：136個

處于公差之外的比例：13.95％

單個重量的標準偏差：0.97mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

相對標準偏差：4.8％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

相對標準偏差：4.4％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)。

對比實施例2(非本發明)

將5.00g縮宮素和18.00g RG 503H(廠商數據：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩爾百分比的乳酸單元和52至48摩爾百分比的乙醇酸單元，且固有粘性為0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)，且具有24,000-38,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm和室溫下混合15分鐘。該混合物裝入擠壓汽缸(屬于Rheographen，長230mm，直徑為20mm)中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內加熱到78℃。經過另外的45分鐘之后，通過恒定不變的8000N的力(從中得出擠出物排出的速度為0.09–0.13mm/s)1.20mm的噴嘴開始擠出。Rheographen上的切割單元被調節(兩個顎板是靈活的并且在切割時移到一起，可選地，也可一個顎板是固定的，第二個顎板是靈活的且在切割時移向第一顎板)，以切割成10cm長的藥條。

這些藥條隨后被手動地切割成具有額定長度14.8mm的植入物(通過陶瓷刀或金屬刀以手動方式。該整個機器都是由Metallbauer為我們而研制的。實際長度通過Mitutoyo,Typ AOS Digimatic公司的游標卡尺來測量)。植入物的目標重量是20.50mg.

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

在稱重之前植入物的總數：1048個

處于公差之內的：893個

處于公差之外的：155個

處于公差之外的比例：14.79％

單個重量的標準偏差：1.03mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的標準偏差：0.92mg(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：5.0％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：4.5％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

實施例1

將6.25g醋酸奧曲肽和18.20g RG 503H(廠商數據：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩爾百分比的乳酸單元和52至48摩爾百分比的乙醇酸單元，且固有粘性為0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)，且具有24,000-38,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm和室溫下混合15分鐘。該混合物裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內被加熱到81℃。經過另外的45分鐘之后，通過恒定不變的5000N的力1.45mm的噴嘴開始擠出(這樣形成擠出物的排出速度為0.08–0.11mm/s)。Rheographen上的切割單元在開始時設置為切割成14.5mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量20.34mg，并且在與此重量偏差±2％時通過調節兩次切割之間的時間，來開始對切割單元進行自動的重調。如果目標重量的偏差在這種情況下是X％，則時間也調整-X％。

在進行控制稱重時，將與額定重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：1117個

處于公差之內的：1108個

處于公差之外的：9個

處于公差之外的比例：0.81％

單個重量的標準偏差：0.33mg(具有廢品的試樣)

相對標準偏差：1.6％(具有廢品的試樣)

相對標準偏差：1.5％(無廢品的試樣)

明顯可看到，處于公差范圍之外的植入物比例從13.95％降至0.81％，即下降了94％。

同時，單個重量的標準偏差從0.97mg降至0.33mg，這相當于下降了66％。

實施例2

將4.00g研磨的醋酸奧曲肽、5.25g R 203H(廠商數據：聚(D,L-丙交酯)的固有粘性為0.25–0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計，且具有18,000-24,000)的M_w，)以及12.25g RG 752H(聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其具有75摩爾％的乳酸單元和25摩爾％的乙醇酸單元，且固有粘性為0.14-0.22dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm和室溫下混合15分鐘。該混合物裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph25E中在25分鐘內被加熱到88℃。經過另外的30分鐘之后，通過1.15mm的噴嘴開始以恒定的0.02mm/s的速度(其是樁塞朝下移動的速度)擠出。Rheographen上的切割單元在開始時設置為切割成16.5mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量15.75mg，并且在與此重量偏差±2％時開始對擠出器進行自動的重調，其中對所述力進行調節，柱塞通過此力將擠出物通過噴嘴壓出。

在進行控制稱重時，將與額定重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：1308個

處于公差之內的：1298個

處于公差之外的：10個

處于公差之外的比例：0.76％

單個重量的標準偏差：0.27mg

相對標準偏差：1.7％(具有廢品的試樣)

相對標準偏差：1.7％(無廢品的試樣)

實施例3

將2.50g曲普瑞林-雙羥萘酸鹽(tryptorelin pamoate)和18.70g R 203S(廠商數據：聚(L-丙交酯)具有18,000-28,000的M_w，且固有粘性為0.25–0.35dl/g，0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)的混合物在自由落體混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm和室溫下混合15分鐘。該混合物裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內被加熱到82℃。經過另外的25分鐘之后，通過1.75mm的噴嘴以恒定的0.008mm/s的速度開始擠出。Rheographen上的切割單元在開始時就進行調節，從而切割成17.5mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量32.35mg，并且在與此重量偏差±2％時開始對擠出器進行自動的重調，其中對柱塞在兩次切割之間經過的距離進行調節。

在進行控制稱重時，將與額定重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：609個

處于公差之內的：604個

處于公差之外的：5個

處于公差之外的比例：0.82％

單個重量的標準偏差：0.24mg

相對標準偏差：0.7％(具有廢品的試樣)

相對標準偏差：0.7％(無廢品的試樣)

實施例4

將5.00g催產素和18.00g RG 503H(廠商數據：聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)具有48至52摩爾百分比的乳酸單元和52至48摩爾百分比的乙醇酸單元，且固有粘性為0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)，且具有24,000-38,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm下混合15分鐘。該混合物裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內被加熱到78℃。經過另外的45分鐘之后，通過恒定不變的8000N的力1.20mm的噴嘴開始擠出(這樣使得擠出物的排出速度為0.09-0.13mm/s)。Rheographen上的切割單元在開始時就進行調節，從而切割成14.8mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量20.50mg，并且在與此重量偏差±2％時通過調節兩次切割之間的時間，來開始對切割單元進行自動的重調。如果目標重量的偏差在這種情況下是X％，則時間也調整-X％。

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：1037個

處于公差之內的：1027個

處于公差之外的：10個

處于公差之外的比例：0.96％

單個重量的標準偏差：0.31mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的標準偏差：0.29mg(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：1.5％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：1.4％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

明顯可看到，通過根據本發明的方法處于公差范圍之外的植入物比例從14.79％(見對比實施例2)降至0.96％，即相當于下降了94％。

此外，單個重量的相對標準偏差(包括廢品植入物)從5.0％降至1.5％，這相當于下降了70％。此外，單個重量的相對標準偏差(不包括廢品植入物)從4.5％降至1.4％，這相當于下降了69％。

實施例5

將5.00g研磨的醋酸奧曲肽、3.50g R 203H(廠商數據：聚(D,L-丙交酯)的固有粘性為0.25-0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計，且具有18,000-28,000g/mol的M_w)以及11.50g RG 752(廠商數據：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，其具有73至77的摩爾百分比的乳酸單元和77至73的摩爾百分比的乙醇酸單元，且固有粘性為0.14至0.22dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計，且具有4,000-15,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm下混合15分鐘。該混合物被裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在30分鐘內被加熱到85℃。經過另外的30分鐘之后，以恒定不變的0.016mm/s的速度(其是樁塞朝下移動的速度)1.15mm的噴嘴開始擠出。Rheographen上的切割單元在開始時就進行調節，從而切割成17.5mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量15.20mg，并且在與此重量偏差±2％時開始對擠出器進行自動的重調，其中對所述力進行調節，柱塞通過此力將擠出物通過噴嘴壓出。

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：1258個

處于公差之內的：1250個

處于公差之外的：8個

處于公差之外的比例：0.63％

單個重量的標準偏差：0.19mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的標準偏差：0.18mg(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：1.3％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：1.2％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

實施例6

將5.50g催產素雙羥萘酸鹽和17.70g R 203S(廠商數據：聚(L-丙交酯)，固有粘性為0.25–0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)，且具有18,000-28,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm下混合15分鐘。該混合物被裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內被加熱到82℃。經過另外的25分鐘之后，以恒定不變的0.008mm/s的速度1.75mm的噴嘴開始擠出。Rheographen上的切割單元在開始時就進行調節，從而切割成22.15mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量41.65mg，并且在與此重量偏差±2％時開始對擠出器進行自動的重調，其中對柱塞在兩次切割之間經過的距離進行調節。

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：520個

處于公差之內的：516個

處于公差之外的：4個

處于公差之外的比例：0.77％

單個重量的標準偏差：0.28mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的標準偏差：0.27mg(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：0.7％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：0.6％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

實施例7

將6.75g催產素、14.00g RG 503(廠商數據：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，具有48至52摩爾百分比的乳酸單元和52至48摩爾百分比的乙醇酸單元，固有粘性為0.32-0.44dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計，且具有24,000-38,000g/mol的M_w)以及4.25g R 203S(廠商數據：聚(L-丙交酯)，其固有粘性為0.25至0.35dl/g(0.1％(w/v)于氯仿中，25℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計，且具有18,000–28,000g/mol的M_w)的混合物在自由流混合器(型號Turbula T2B)中在23rpm下混合15分鐘。該混合物裝入被擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內被加熱到82℃。經過另外的25分鐘之后，通過擠壓通過恒定不變的0.015mm/s的速度通過1.25mm的噴嘴開始。Rheographen上的切割單元在開始時就進行調節，從而切割成15.0mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量25.10mg，并且在與此重量偏差±2％時開始對擠出器進行自動的重調，其中對柱塞在兩次切割之間經過的距離進行調節。

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：908個

處于公差之內的：904個

處于公差之外的：4個

處于公差之外的比例：0.44％

單個重量的標準偏差：0.26mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的標準偏差：0.25mg(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：1.0％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：1.0％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

實施例8

將3.60g催產素醋酸鹽和11.00g 8515 DLG 4.5E(廠商數據：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)具有85摩爾百分比的乳酸單元和15摩爾百分比的乙醇酸單元，且固有粘性為0.43dl/g(0.5％(w/v)于氯仿中，30℃，烏氏粘度計，尺寸為0c玻璃毛細管黏度計)，的混合物在低溫碾磨器中在液態氮下碾磨10分鐘。該混合物被裝入擠壓汽缸中，并且在設備Rheograph 25E中在25分鐘內被加熱到75℃。經過另外的15分鐘之后，以恒定不變的0.015mm/s的速度通過1.45mm的噴嘴開始擠壓。Rheographen上的切割單元在開始時就進行調節，從而切割成18.5mm長的藥條。這些藥條在制備之后直接通過控制稱進行運轉。在該處輸入目標重量27.0mg，并且在與此重量偏差±2％時開始對擠出器進行自動的重調，其中對柱塞在兩次切割之間經過的距離進行調節。

控制稱重(稱：Mettler Toledo Typ XPE 105)以目標重量±5％為公差來實施。這意味著，將與目標重量偏差>±5％的植入物剔除。

結果：

植入物的總數：415個

處于公差之內的：412個

處于公差之外的：3個

處于公差之外的比例：0.72％

單個重量的標準偏差：0.22mg(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的標準偏差：0.21mg(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：0.8％(具有廢品的試樣，即包括廢品植入物)

單個重量的相對標準偏差：0.8％(無廢品的試樣，即不包括廢品植入物)。