本發(fā)明涉及用于治療血液的系統(tǒng)，尤其是用于治療敗血癥的系統(tǒng)。

敗血癥和系統(tǒng)性炎性反應(yīng)(SIRS)是重癥監(jiān)護病房中最常見的致死原因，死亡率介于30％和70％之間。敗血癥是特征在于生物體因感染原侵入而發(fā)生復(fù)雜系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的疾病。炎性應(yīng)答導(dǎo)致器官發(fā)生不同程度的功能性障礙，通常造成患者最終死亡。因此，受到影響的患者較少由于細(xì)菌性感染的直接效應(yīng)致死，而是主要由于身體通常過度炎性應(yīng)答的全身效應(yīng)致死。在此免疫應(yīng)答的控制中，嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生諸如細(xì)胞因子等促炎介質(zhì)起到了關(guān)鍵性作用，因此通過敗血癥進程進行控制變得更加困難。

服用抗生素和支持性措施，即，服用循環(huán)輔助藥物、人工呼吸和腎臟移植療法，已經(jīng)成為治療敗血癥的標(biāo)準(zhǔn)方案。相比之下，已經(jīng)證實另外服用細(xì)胞因子抑制物質(zhì)沒有效果。除此之外，近年來提出了若干細(xì)胞因子去除概念，一方面通過體外血液過濾，另一方面通過體外吸附。

通過體外血液過濾去除細(xì)胞因子或一般來講促炎介質(zhì)的概念描述于例如US A 5 571 418、US 2012/0312732、EP-A 2 281 625、WO 03/009885或WO 2011/131534中。細(xì)胞因子體外吸附是例如DE-A 199 13 707、WO 2013/025483、WO 2012/094565或US 2013/0011824的主題。

最后，描述了其多種實現(xiàn)方法和裝置，其中細(xì)胞因子通過例如具有透過液的超濾器或血漿過濾器形式的膜過濾器從血液中分離出來，其中含有細(xì)胞因子的透過液經(jīng)過專門用于吸附細(xì)胞因子的吸附器，最后將經(jīng)由這種方式凈化的透過液輸送回患者體內(nèi)(參見例如WO 00/02603、WO 03/009885、US 2012/0312732、EP-A-0 787 500、EP-A-0 958 839)。

敗血癥動物模型試驗表明細(xì)胞因子過濾(對豬)或細(xì)胞因子吸附(對大鼠)具有積極效果。然而，盡管可以證明血液中細(xì)胞因子濃度有效降低，但針對人體的初始研究迄今為止尚不能確認(rèn)該效果。

無論是過濾法還是吸附法，通過體外療法單純?nèi)コ?xì)胞因子的不利之處在于，這種方式無法去除由炎癥激活并且由細(xì)胞因子產(chǎn)生的白細(xì)胞，白細(xì)胞持續(xù)發(fā)生過度免疫應(yīng)答，因此疾病過程繼續(xù)。

WO 2007/025735討論了敗血癥的治療并遵循以下方案：激活的白細(xì)胞促進細(xì)胞因子的生成，繼而激活其它免疫細(xì)胞，從而最終導(dǎo)致免疫防御系統(tǒng)發(fā)生系統(tǒng)性過度應(yīng)答以及敗血癥。因此，針對敗血癥的治療，WO 2007/025735提出了用于去除激活的白細(xì)胞的過濾器，其中血液流動通過被稱為死端模式的過濾材料，在該過濾材料中截住白細(xì)胞，從而去除血液中的白細(xì)胞。在一個實施方案中，過濾材料可具有配體或其它生物反應(yīng)性物質(zhì)，例如特異性地與細(xì)胞因子相互作用并且導(dǎo)致另外去除待過濾材料治療的血流中的細(xì)胞因子。

本發(fā)明的目的是提供用于可有效治療患有特別是敗血癥的患者的血液的治療的系統(tǒng)。

該目的通過包括至少一個第一裝置和至少一個第二裝置的血液治療系統(tǒng)來實現(xiàn)，

-其中至少一個第一裝置具有用于輸送血液的第一血液流動路徑，并且至少一個第二裝置具有用于輸送血液的第二血液流動路徑，并且其中至少一個第一裝置和至少一個第二裝置以某種方式相互串行轉(zhuǎn)換，使得第一血液流動路徑與第二血液流動路徑流體連通，

-其中至少一個第一裝置為用于去除血液中的毒性介質(zhì)的膜過濾器，并且至少一個第二裝置適于去除血液中的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，并且

-其中膜過濾器具有外殼、形成于外殼中的內(nèi)部過濾空間以及布置在內(nèi)部過濾空間中的半透膜，半透膜將內(nèi)部過濾空間分成滯留物室和透過液室，

-其中外殼具有與滯留物室流體連通的血液入口裝置和血液出口裝置，并且血液入口裝置、滯留物室和血液出口裝置形成第一血液流動路徑，用于通過第一裝置輸送血液，并且

-其中外殼還具有用于將穿過半透膜的透過液從透過液室排出的透過液出口，并且

-其中膜過濾器具有這樣的分離特征，白蛋白過篩系數(shù)SK_Alb在0.015至0.35的范圍內(nèi)。

在本專利申請中，利用根據(jù)本發(fā)明的血液治療系統(tǒng)完成對流經(jīng)系統(tǒng)的待處理血液的級聯(lián)(即，相互)治療，其中促炎介質(zhì)諸如細(xì)胞因子在至少一個裝置中去除，并且粒細(xì)胞和單核細(xì)胞在第二裝置中去除。因此，血液可以某種方式流經(jīng)根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，使得血液先流動通過至少一個裝置，并因此先去除促炎介質(zhì)，然后流動通過用于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的至少一個第二裝置。同樣地，血液可以某種方式流經(jīng)根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，使得血液先流動通過至少一個第二裝置，并因此在其中先去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，然后流動通過用于去除促炎介質(zhì)的至少一個裝置。

至少一個第一裝置和至少一個第二裝置以某種方式互連，使得用于輸送第一裝置的血液的第一血液流動路徑與第二裝置的第二血液流動路徑流體連通。隨著血液在彼此獨立的兩個步驟中相互流經(jīng)至少一個第一裝置和至少一個第二裝置，這導(dǎo)致使血液被引入正在進行治療的系統(tǒng)中。促炎介質(zhì)去除過程與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞去除過程彼此脫離，并且均針對血液本身進行。脫離的優(yōu)勢在于各個裝置可針對各自的去除過程特異性地取向。

根據(jù)本專利申請，可能的情況是，血液治療系統(tǒng)包括血液流動路徑互連的單個第一裝置和單個第二裝置。然而，也可能的情況是，例如單個第一裝置連接到兩個彼此并聯(lián)的第二裝置，使得離開第一裝置且經(jīng)過凈化去除了促炎介質(zhì)的滯留物分成兩股物質(zhì)流并提供至兩個第二裝置的第二血液流動路徑。也可能的情況是，血液治療系統(tǒng)包括單個第一裝置和單個第二裝置，并且離開第一裝置的滯留物分成兩股物質(zhì)流，其中第一物質(zhì)流流動通過單個第二裝置，并且第二物質(zhì)流導(dǎo)入旁路且不進行進一步治療。離開第二裝置且經(jīng)過凈化去除了粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的物質(zhì)流與引導(dǎo)至旁路內(nèi)的物質(zhì)流可隨后在流經(jīng)第二裝置(根據(jù)流的方向進行觀察)之后合并，并作為一個總流引導(dǎo)至例如待治療的患者體內(nèi)。當(dāng)然，在根據(jù)本發(fā)明的血液治療系統(tǒng)中，單個或多個第一裝置和第二裝置的其它組合也是可能的。

在膜過濾器內(nèi)，待處理的血液在第一血液流動路徑中經(jīng)由血液入口裝置流入內(nèi)部過濾空間，然后流動通過半透膜的滯留物側(cè)上的滯留物室。在流動通過滯留物室的流中，待處理的血液的一部分作為透過液或超濾液流經(jīng)半透膜，其中半透膜根據(jù)其尺寸以某種方式進行設(shè)計，使得待從血液中去除的促炎介質(zhì)可作為透過液或超濾液的部分穿過孔隙輸送到透過液室中。以此方式治療且富含促炎介質(zhì)的血液經(jīng)由血液出口裝置離開第一流動路徑上的膜過濾器，而含有從血液中去除的促炎介質(zhì)的透過液則經(jīng)由透過液出口離開膜過濾器。

在一個優(yōu)選的實施方案中，半透膜為至少一個具有壁和由壁圍繞的管腔的半透的中空纖維膜。在一個優(yōu)選的實施方案中，至少一個中空纖維膜可經(jīng)由其壁具有非對稱孔隙結(jié)構(gòu)，該孔隙結(jié)構(gòu)在中空纖維膜的壁的面向管腔的一側(cè)上具有分離層。特別優(yōu)選地，多個中空纖維膜作為膜束布置在膜過濾器內(nèi)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，膜過濾器的滯留物室由至少一個中空纖維膜的管腔形成。

膜過濾器的半透膜優(yōu)選地為親水膜。在此情況下，親水膜的特別優(yōu)選的實施方案由與第二親水性聚合物結(jié)合的第一疏水性聚合物制成。可能的第一聚合物包括以下工業(yè)塑料：芳族磺化聚合物諸如聚砜、聚醚砜、聚苯砜或聚芳醚砜、聚碳酸酯、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚醚酮、聚苯硫醚、這些聚合物的共聚物或改性物或這些聚合物的混合物。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，第一疏水性聚合物為具有下式(I)和(II)所示的重復(fù)分子單元的聚砜或聚醚砜

長鏈聚合物在一方面與第一合成聚合物相容并且具有本身為疏水性的重復(fù)聚合物單元，其有利地用作第二親水性聚合物。優(yōu)選地，第二親水性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙二醇單酯、聚山梨醇酯諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、羧甲基纖維素或這些聚合物的改性物或共聚物。特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。

用于去除促炎介質(zhì)的膜過濾器可以例如為標(biāo)準(zhǔn)血液過濾器的形式，其中待處理的血液的供應(yīng)和排出經(jīng)由膜過濾器的端蓋中的血液入口裝置或血液出口裝置來完成，血液入口裝置或血液出口裝置與以膜束布置在膜過濾器中的中空纖維膜的管腔流體連通，其中管腔形成滯留物室。至少一個出口裝置，即含有從血液中去除的促炎介質(zhì)的透過液通過透過液出口離開膜過濾器，通常經(jīng)由外殼壁送入圍繞中空纖維膜的外部空間，即，送入透過液室或濾液室。然而，如果考慮到其中所包含的半透膜，根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器不同于常見的血液過濾器，將在下文中說明。

在本專利申請的至少一個第一裝置中，即在用于去除血液中的毒性介質(zhì)的膜過濾器中，一部分血漿水作為超濾液從滯留物側(cè)流動的血液中去除，其中超濾液含有血液中所含的毒性介質(zhì)，由于毒性介質(zhì)的分子尺寸(被稱為中等分子范圍)并且由于膜的分離特征，毒性介質(zhì)可流經(jīng)半透膜。相比之下，重要血液組分(諸如細(xì)胞組分)、溶于血漿中的較大蛋白質(zhì)(諸如白蛋白、免疫球蛋白、高密度脂蛋白或低密度脂蛋白)、抗體或纖維蛋白原在極大程度上或幾乎完全被膜過濾器中包含的半透膜截住。根據(jù)本發(fā)明，包含該半透膜的根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器的血白蛋白過篩系數(shù)SK_Alb在0.015至0.35的范圍內(nèi)。膜過濾器的血白蛋白過篩系數(shù)SK_Alb優(yōu)選地在0.05至0.3的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選地在0.1至0.25的范圍內(nèi)。因此，根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器的半透膜允許當(dāng)時毒性介質(zhì)可結(jié)合的一定比例白蛋白通過。根據(jù)本發(fā)明的具有此類過篩系數(shù)的膜過濾器表現(xiàn)出在50,000至150,000道爾頓范圍內(nèi)的分離限值。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，分子量為約180,000道爾頓的免疫球蛋白G(IgG)幾乎完全滯留在膜過濾器中或被膜過濾器的半透膜滯留。膜過濾器的IgG過篩系數(shù)SK_IgG優(yōu)選地在0.001至0.1的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選地，IgG過篩系數(shù)SK_IgG在0.003至0.08的范圍內(nèi)。

因此，根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器內(nèi)包含的半透膜或根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器不同于血液純化領(lǐng)域常用的血漿過濾器，常用的血漿過濾器具有超過約兩百萬道爾頓的分離限值，其中經(jīng)由血漿分離，幾乎可完全將溶于血漿中的上述組分從血細(xì)胞中分離出來。因此，與根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器的膜相比，此類血漿過濾器中包含的血漿濾膜具有開放程度大得多的結(jié)構(gòu)。這種更開放的結(jié)構(gòu)同時導(dǎo)致得到較高的血漿過濾膜滲透率，從而得到超過約15,000ml/(h m²mmHg)的水超濾率UFR_水。

另一方面，根據(jù)本發(fā)明的膜過濾器或其中包含的半透膜不同于血液透析儀、血液滲濾器或血液過濾器或它們所用的膜，它們的分離限值(在全血中高達(dá)40,000道爾頓)以某種方式進行設(shè)計使得它們至少將白蛋白和大于白蛋白的分子幾乎完全滯留，并且可實現(xiàn)小于0.005的血白蛋白過篩系數(shù)SK_Alb。

優(yōu)選地，本發(fā)明的膜過濾器的半透膜的水超濾率或透水性UFR_水在500-2000ml/(h m²mmHg)的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選地，透水性在500-1500ml/(h m²mmHg)的范圍內(nèi)。半透膜最合適的UFR_水在800-1200ml/(h m²mmHg)的范圍內(nèi)。這樣，可實現(xiàn)在血液治療期間有效迅速地去除毒性介質(zhì)。

在本專利申請中，可丟棄膜過濾器中產(chǎn)生的透過液或超濾液，其中含有從血液中去除的促炎介質(zhì)。然而，也可以純化透過液或超濾液，即，例如經(jīng)由合適的吸附器去除透過液中的促炎介質(zhì)，然后將純化后的透過液輸送回經(jīng)治療的血流中。

例如，可將離心裝置用作經(jīng)設(shè)計并適于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的第二裝置。然而，用于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的至少一個第二裝置優(yōu)選地為經(jīng)設(shè)計并適于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的過濾器、吸附器或兩者的組合。

在一個優(yōu)選的實施方案中，至少一個第二裝置可以是用于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的過濾器，該過濾器具有過濾器外殼，該外殼具有內(nèi)部空間以及與內(nèi)部空間流體連通的入口裝置和出口裝置，

-其中具有流動通道并且能夠流通血液的過濾材料布置在過濾器外殼的內(nèi)部空間中，

-其中入口裝置、出口裝置和過濾材料的流動通道在內(nèi)部空間內(nèi)形成第二流動路徑，并且

-其中用于分離粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的過濾材料根據(jù)尺寸排阻和/或吸附進行調(diào)整。

過濾材料可為纖維材料，例如非織造材料，或為一層或多層織物形式的材料。此類過濾器描述于例如EP-A 0 155 003、EP-A 1 444 996、EP-A 1 553 113、EP-A 1 582 228、EP-A 1 754 496、US 2011/0031191、WO 2004/018078、WO 2004/039474、WO 2005/002647或WO 2006/061862中。在這些文獻所公開的過濾器中，除了通過尺寸排阻來去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞或代替尺寸排阻來去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，在所用的過濾材料中，也可發(fā)生經(jīng)由過濾材料與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞之間的特異性相互作用(即，經(jīng)由吸附作用)的去除。還已知過濾材料具有表面特性經(jīng)設(shè)計適于吸附白細(xì)胞、粒細(xì)胞或單核細(xì)胞的過濾材料(參見，例如：EP-A 0 478 914、EP-A 0 606 646、EP-A 1 016 426、US-A 4 476 023、WO 2004/064980、WO 2008/028807)。此類用于去除白細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的過濾器也可以商品名Cellsorba^TM(旭化成醫(yī)療器械有限公司(Asahi Medical Co.Ltd.))商購獲得。

過濾材料也可以能夠流通血液的多孔材料的形式呈現(xiàn)，從而去除例如白細(xì)胞。半透膜形式的多孔過濾材料公開于例如EP-A 0 606 646、EP-A 1 666 129或US-A 5 478 470中。

在用于血液治療的系統(tǒng)的另一個優(yōu)選實施方案中，用于去除血液中粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的至少一個第二裝置可為具有外殼的吸附器，外殼具有圍繞內(nèi)部空間的內(nèi)側(cè)以及入口裝置和出口裝置，

-其中多根線布置在內(nèi)部空間中，

-其中線的端部中的至少一個嵌入密封化合物中，密封化合物以某種方式接合到外殼內(nèi)側(cè)，使得形成與入口裝置和出口裝置流體連通的外部空間，血液可圍繞該線流動通過外部空間，由此入口裝置、出口裝置和內(nèi)部空間形成第二流動路徑，

-其中線的布置高度有序，其中高度有序理解為線的至少25％份額沿著其長度方向彼此相鄰布置，并且

-其中基于有機聚合物的線導(dǎo)致形成濃度為至少10μg/m²線表面的補體激活產(chǎn)物C5a。

優(yōu)選地，這些裝置中的線為具有管腔和圍繞管腔的壁以及管腔側(cè)內(nèi)表面和外表面的中空線，其中中空線以某種方式布置在外殼中，使得流動通過外部空間的血液只能進入中空線的外表面，但流體不能夠進入中空線的管腔。

此類用于去除白細(xì)胞(諸如粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)的吸附器描述于US 2008/0203024和US 2010/0084331中，據(jù)此明確引用這些專利的公開內(nèi)容。

在另一個優(yōu)選的實施方案中，用于去除血液中粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的至少一個第二裝置可為具有外殼的吸附器，外殼具有圍繞內(nèi)部空間的內(nèi)側(cè)以及入口裝置和出口裝置，其中由顆粒形成的吸附材料布置在內(nèi)部空間中。能夠流通血液的外部空間圍繞吸附材料的顆粒形成，其中外部空間與入口裝置和出口裝置流體連通，由此入口裝置、出口裝置和內(nèi)部空間形成第二流動路徑。在本專利申請的這些吸附器中，血液在第二血液流動路徑上經(jīng)由引入裝置流入內(nèi)部空間，圍繞吸附顆粒流動，然后經(jīng)由出口裝置離開內(nèi)部空間。

優(yōu)選地，將基于醋酸纖維素或苯乙烯的顆粒用作吸附器中的吸附顆粒。然而，經(jīng)受表面改性或設(shè)置有涂層的其它材料(諸如聚酰胺、聚對苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯腈)是已知的。

這類吸附器與適于用作去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的第二裝置一樣，也是多項專利公開的主題(參見例如EP-A 0 319 961、EP-A 1 882 738、WO 2000/55621、US-A 4 370 381)，并且可作為商品以例如商品名(JIMRO有限公司(JIMRO Co.,Ltd.))獲得。

在用于血液治療的系統(tǒng)的一個優(yōu)選實施方案中，用于去除促炎介質(zhì)的至少一個第一裝置為膜過濾器，并且用于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的至少一個第二裝置為具有外殼的吸附器，在外殼的內(nèi)部空間中，多根線如前所述以高度有序的方式布置。特別優(yōu)選地，膜過濾器是其中至少一個半透膜為半透的中空纖維膜的膜過濾器。在此具有膜過濾器和吸附器的優(yōu)選的實施方案中，基于以高度有序的方式布置的線，膜過濾器和吸附器作為第一裝置和第二裝置，這兩個裝置以某種方式互連，使得第一裝置的滯留物室與圍繞第二裝置的線的外部空間流體連通。在膜過濾器具有中空纖維膜的特別優(yōu)選實施方案中，表示滯留物室的半透中空纖維管腔與圍繞第二裝置的外部空間的線流體連通。

在本專利申請中，對于這些實施方案，待處理的血液在第一血液流動路徑上流動通過膜過濾器的血液入口裝置進入膜過濾器的滯留物室，流動通過滯留物室，其中通過過濾，一部分待處理的血液作為透過液穿過半透膜，并且其中在過濾期間去除促炎介質(zhì)。流動通過滯留物室之后，滯留物通過血液出口裝置離開膜過濾器，而含有從血液中去除的促炎介質(zhì)的超濾液經(jīng)由滯留物出口從膜過濾器中被去除。離開膜過濾器之后，滯留物(即，在第一裝置中處理的血液)在第二血液流動路徑上經(jīng)由吸附器的入口裝置流入圍繞吸附器內(nèi)布置的線的外部空間，并貼著線在其外側(cè)上流動。由此經(jīng)由所述線的吸附作用實現(xiàn)對貼著線流動并且待處理的血液中的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的去除。

血液隨后還將在第二裝置中進行處理且在此時經(jīng)過純化去了除促炎介質(zhì)以及粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，然后經(jīng)由其出口裝置離開吸附器。

同樣可能的情況是，待處理的血液首先流動通過第一裝置，然后流動通過第二裝置。對于上述優(yōu)選的實施方案，這意味著在本專利申請中，待處理的血液隨后在第二血液流動路徑上經(jīng)由吸附器的入口裝置流入圍繞吸附器中布置的線的外部空間，并貼著線在其外側(cè)流動。由此經(jīng)由所述線的吸附作用實現(xiàn)對貼著線流動并且待處理的血液中的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的去除。在第二裝置中進行處理且經(jīng)過純化去除了粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的血液隨后經(jīng)由其出口裝置離開吸附器。

離開吸附器之后，在第二裝置中經(jīng)處理的該血液在第一血液流動路徑上經(jīng)由膜過濾器的血液入口裝置流入膜過濾器的滯留物室，流動通過滯留物室，其中通過過濾，一部分待處理的血液作為透過液穿過半透膜，并且其中在過濾期間去除促炎介質(zhì)。流動通過滯留物室之后，滯留物(即，也在第一裝置中進行處理且此時經(jīng)過純化去除了促炎介質(zhì)以及粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的血液)經(jīng)由其血液出口裝置離開膜過濾器。含有促炎介質(zhì)的透過液經(jīng)由透過液出口從膜過濾器中被去除。

用于去除促炎介質(zhì)的至少一個第一裝置以及用于去除粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的至少一個第二裝置可作為根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)的獨立裝置串聯(lián)連接，其中如已經(jīng)說明的那樣，可根據(jù)血液治療要求對裝置的順序以及待處理血液流經(jīng)這些裝置的順序進行調(diào)整。然而在此情況下，裝置必須以某種方式互連，使得至少一個第一裝置的第一血液流動路徑與至少一個第二裝置的第二血液流動路徑彼此流體連通，并且使得待處理的血液可相互流動通過兩條血液流動路徑(即，待處理的血液可根據(jù)所應(yīng)用的血液治療方式相互流動通過兩條血液流動路徑)。第一裝置和第二裝置可經(jīng)由例如合適的軟管連接部、連接嘴或銜接頭進行連接。

第一裝置和第二裝置也可具有通過例如粘合、焊接接合、螺紋接合或凸緣接合彼此直接接合的圓柱形式。第一裝置可為中空纖維膜模塊，其中中空纖維膜在圓柱形外殼的縱向軸線方向上基本上彼此平行地布置在圓柱形外殼中，物質(zhì)流可從外殼端部進入中空纖維膜的管腔。第二裝置也具有可包含例如用于吸附粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的線的排列、纖維過濾材料或微粒吸附材料的圓柱形外殼，第二裝置可隨后在其一個外殼端部處凸緣連接到第一裝置的一個外殼端部，或例如可通過帽蓋粘附、焊接或螺栓連接到第一裝置的一個外殼端部。

用于血液治療的系統(tǒng)的其它一體設(shè)計也是可能的。第二裝置可設(shè)計成具有填充了吸附材料的腔室并且螺栓連接到圓柱形第一裝置的一個端部的端蓋。同樣地，用于血液治療的系統(tǒng)可以某種方式進行設(shè)計，使得第二裝置可以鞘管的形式圍繞圓柱形第一裝置的外殼同心布置，第一裝置和第二裝置通過這種方式形成一體單元。

用于表征第一裝置的膜過濾器的半透膜的參數(shù)基于以下測量方法進行測定：

測定膜過濾器的過篩系數(shù)：

測定以下項的過篩系數(shù)SK：α₁酸性糖蛋白(M_W＝44,000道爾頓)的過篩系數(shù)SK_Gp、白蛋白(M_W＝68,000道爾頓)的過篩系數(shù)SK_Alb以及免疫球蛋白G(M_W＝180,000道爾頓)的過篩系數(shù)SK_IgG。根據(jù)DIN EN ISO 8637:2014-03(具體地為第5.6.2節(jié)和圖5)，用新鮮捐獻的人體肝素血液(10IU/ml)在透析機(Nikkiso DBB-03)上測定過篩系數(shù)，其中在測量期間進行全血再循環(huán)。在實驗前，將血液的血細(xì)胞比容設(shè)定為32％，將總蛋白濃度設(shè)定為60g/L。用細(xì)胞計數(shù)裝置(例如，ABC Pentra 60，Axon Lab Ag公司)測定血細(xì)胞比容，用臨床分析儀(例如，Cobas c 111，羅氏診斷(Roche Diagnostics))測定總蛋白濃度。

先用1升鹽水沖洗膜過濾器一遍，然后再用1升鹽水循環(huán)沖洗膜過濾器(20分鐘，200ml/分鐘)。在第二沖洗步驟中，用外部泵(MPC，Ismatec公司)經(jīng)由膜過濾器將沖洗液抽入濾液室中(60ml/分鐘)。鹽水完全被血液取代，實驗起始溫度為37℃，血流量Q_B＝300ml/分鐘，濾液流量Q_F＝60ml/分鐘(為血流量的20％)。60分鐘之后，抽取血液輸入樣本和血液輸出樣本以及濾液樣本，通過離心法從這些樣本中提取血漿，通過激光濁度法(BN ProSpec，西門子診斷(Siemens Diagnostics))測定α₁酸性糖蛋白、白蛋白和IgG的濃度。過篩系數(shù)如DIN EN ISO 8637:2014-03第5.6.2.4節(jié)中所述。

分離限值：

為了測定分離限值，繪制了隨分子量變化的過篩系數(shù)圖，根據(jù)前述方法測定以下項的過篩系數(shù)：α₁酸性糖蛋白(M_W＝44,000道爾頓)的過篩系數(shù)SK_Gp；白蛋白(M_W＝68,000道爾頓)的過篩系數(shù)SK_Alb；免疫球蛋白G(M_W＝180,000道爾頓)的過篩系數(shù)SK_IgG。通過整合10,000道爾頓處過篩系數(shù)SK＝1的假定頂點以及1百萬道爾頓處過篩系數(shù)SK＝0的假定頂點，補償曲線貫穿這些點。作為分離限值，分子量在滯留率為95％或過篩系數(shù)SK為0.05的情況下進行測定。

水超濾率UFR_水(透水性)：

中空纖維膜：

為了測定膜過濾器所包含半透膜的透水性或水超濾率UFR_水，用待測試的中空纖維膜制備具有限定數(shù)目中空纖維和長度的測試單元。為此，將中空纖維嵌入其端部兩側(cè)上的熱蠟中。蠟硬化后，切割出嵌入物，使得中空纖維膜的管腔通過切割而打開。必須檢查嵌入物中的中空纖維管腔的連續(xù)性。測試單元的長度通常為300+/-5mm。中空纖維膜的數(shù)目一般介于160-240之間。

測試單元的有效表面如下定義：

A＝n·l·d_i·π·f_dim [m²]

其中

A＝有效面積[m²]

n＝毛細(xì)血管的數(shù)目

l＝毛細(xì)血管的自由長度[mm]

d_i＝毛細(xì)血管的內(nèi)徑[μm]

f_dim＝維度因子[1·10^-9m²/(mm·μm)]

測量之前，在室溫下將測試單元于去離子水中保存至少15分鐘(潤濕)，然后整合進測試設(shè)備。用溫度控制在37℃的經(jīng)超濾和去離子的水執(zhí)行測量。在測量期間將測試單元完全浸入溫度受控的水中。將測試單元的上游測試壓力設(shè)定為200±2mbar。用死端法進行測量。首先將測試單元置于測試壓力下調(diào)理900秒。實際測量時間為60秒，其中在測量期間生成的透過液以定容方式進行測定。

根據(jù)下式測定UFR_水：

其中：

V_W＝測量期間流動通過膜樣本的水量[ml]

Δt＝測量時間[s]

A＝有效面積[m²]

P₀＝測試壓力[mbar](測試單元的上游壓力)

P_E＝端部壓力[mbar](測試單元的下游壓力)

f_torr＝1/1.33322；[mbar]轉(zhuǎn)換為[mmHg]

平膜：

從待測試的平膜上沖壓出直徑為15cm的盤狀膜樣本，并將其夾到合適的周邊不透流體的樣本架上，使得形成43.20cm²的開放式測量表面。樣本架位于外殼上，當(dāng)施加壓力時，水可流動通過外殼。首先使夾緊的膜樣本浸泡在溫度控制在37℃的去離子水中，然后在介于0.4bar和1.0bar之間的限定壓力下使膜樣本經(jīng)受溫度控制為37℃的去離子水流。經(jīng)歷50秒的前置期，直至壓力變得恒定，在60秒的測量期內(nèi)流動通過膜樣本的水體積以定量或定容方式進行測定。

根據(jù)下式測定超濾率UFR_水：

其中：

V_W＝測量期間流動通過膜樣本的水體積[ml]

Δt＝測量時間[分鐘]

A＝經(jīng)受水流的膜樣本面積(43.20cm²)

p_O＝測量期間設(shè)定的壓力[bar]。