本發明涉及藥物領域，尤其涉及蓋倫制劑領域。本發明涉及在口中具有特別不愉快的味道和/或感覺的活性成分例如曲唑酮的口腔制劑，尤其是口腔可分散顆粒和片劑。
背景技術：
：：口腔可分散片是僅在與唾液接觸時，通常在少于60秒內在口中崩解或溶解的固體形式。口腔可分散片是完全膨脹的蓋侖形式，其在過去幾年大量開發。事實上，口腔可分散片具有許多優點且尤其適于具有吞咽困難的患者，例如兒童和老年人。然而，這些群體不是具有吞咽問題或吞咽困難的唯一群體，因為大約30％到50％的群體受該問題的影響。患有精神疾病的患者、患有甲狀腺疾病、帕金森病、免疫系統缺陷疾病(aids)和胃腸反流的患者以及患有惡心、嘔吐或運動病的患者也受影響。口腔可分散片還適于尤其在旅行期間不容易獲得水的個體。所述片劑的另一個優點是它們允許實際和謹慎使用。為允許快速崩解，口腔可分散片具有多孔結構且在低于常規片劑的壓力下壓縮，缺點是它們可能更易碎和難操作。過去幾年已經開發了大量獲得口腔可分散片的方法。然而，目前仍然存在某些限制口腔可分散片的工業發展的特征，尤其是它們過度的易碎性和它們在口中有時不愉快的味道和感覺。因此，即使口腔可分散片仍然是受患者喜愛的相當普遍的形式，尤其因為它們的實用和快速使用，申請人進行的研究表明，片劑在口中的味道對于患者而言似乎是最重要的參數，因此，口中味道差是醫學治療的非依從性的主要原因之一。實際上，由于它們的性質，口腔可分散片意欲在口中崩解，換言之，具有非常差的味道的活性成分在口中釋放。因此，對于待被患者接受的片劑而言，重要的是具有足夠的掩味。通常，掩味借助于包衣技術使用溶劑或水來進行。然而，藥物法規越來越要求不存在溶劑痕跡。而且，當在水性介質中進行包衣時，昂貴的干燥步驟是必需的。此外，可以使用的包衣的量是受限的，以確保活性成分的快速釋放，且它們經常不足以獲得掩味質量。在專利申請fr2784895和ep1301176中，掩味無需溶劑通過熱制粒進行。然而，適于掩蓋布洛芬味道的這種技術被證明即使相當大地增加包衣的量，也不足以掩蓋具有明顯得多不愉快味道的活性成分例如曲唑酮的味道。此外，證明了熱制粒技術不適于使用二元組合物的事實。因此，重要的是能夠提供具有非常差的味道的活性成分例如曲唑酮的顆粒，其顯示令人滿意的掩味，無需使用溶劑，不存在過量的掩味劑，且其適于制備口腔可分散片。因此，本發明的目標之一是獲得可用于口腔可分散片的顆粒，其與活性成分尤其是曲唑酮一起在口中時具有愉快的味道，所述活性成分由于其很大的苦味被公認為味道特別差。本發明人已經發現，借助于在活性成分和熱熔融化合物和熱塑性聚合物上進行的雙重掩味，這是可能的。發明簡述因此，根據第一主題，本發明涉及活性成分顆粒，其具有用選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的熱熔融化合物和在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物實現的雙重掩味。根據第二主題，本發明涉及通過進行兩個連續的熱制粒步驟制備本發明顆粒的具體方法。根據第三主題，本發明涉及包含本發明顆粒的口腔可分散片。附圖說明圖1表示根據實施例4和5制備的根據本發明的口腔可分散片的溶出曲線。圖2表示用電子舌頭獲得的根據實施例3、4和22制備的片劑的距離。圖3表示用電子舌頭獲得的具有巧克力風味和草莓風味的根據實施例5制備的片劑的距離。發明詳述根據其第一主題，本發明涉及具有非常差的味道的活性成分例如曲唑酮的顆粒，其具有雙重掩味。在本發明中，術語“活性成分”意欲是指具有治療學活性的任何分子。本發明涉及具有非常差的味道的活性成分。術語“非常差的味道”意欲是指，沒有隱含的區別，口中不愉快的味道和/或感覺。這種活性成分在口中的不愉快至少與布洛芬相同。本發明尤其適于曲唑酮。在本發明中，術語“曲唑酮”意欲是指鹽酸曲唑酮本身、無定形、晶體形式、堿形式、水合物或藥學可接受的鹽形式。根據本發明的活性成分的顆粒具有用選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的熱熔融化合物和在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物實現的雙重掩味。在具有雙重掩味的顆粒中，第一掩味用選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的熱熔融化合物實現，和第二掩味用在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物實現。根據本發明的一個實施方式，所述熱熔融化合物選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物。第一掩味由熱熔融化合物組成，其在環境溫度下是固體且其熔點為35-150℃。該化合物選自蠟，例如巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、蜂蠟、石蠟；氫化植物油，例如氫化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕櫚酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如單甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯級分和游離聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鯨蠟醇和鯨蠟硬脂醇；及其混合物。該第一掩味通過活性成分尤其是曲唑酮和所述熱熔融化合物的熱制粒實現。第二掩味由熱塑性聚合物組成，所述熱塑性聚合物在胃ph高達ph＝5下可溶且向包含熱熔融化合物的顆粒施用。這種在胃ph高達ph＝5下可溶的熱塑性聚合物可以是陽離子共聚物，尤其是基于甲基丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基胺基酯(alkylaminemethacrylate)的共聚物。例如，可以提及甲基丙烯酸甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，尤其是evonik公司以商品名epo銷售的那些。來自evonik公司的任何其他e可以選擇為第二包衣的成分。該第二掩味通過包含熱熔融化合物的顆粒和所述熱塑性化合物的熱制粒實現。不希望被任何理論束縛，發明人認為，在熱制粒期間，將活性成分顆粒插入熱熔融化合物，后者不形成如常規包衣中圍繞活性成分顆粒的均勻層，然后，在第二熱制粒期間，將具有熱熔融化合物的這些顆粒插入熱塑性聚合物，后者不形成如常規包衣中圍繞具有熱熔融化合物的顆粒的均勻層，但是，完全出乎意料地，雙重掩蓋能夠有效掩蓋活性成分的非常不愉快的味道，盡管熱活性化合物和熱熔融化合物的量比例很低。在本發明中，通過以下來測定掩味的效率：使用用于藥物應用的設置#2的astree電子舌頭(由7個感覺傳感器zz、ab、ga、bb、ca、da、je組成)，比較不含活性成分的制劑(安慰劑)和包含活性成分的相同制劑獲得的值。產生的數據通過多維統計分析利用版本v14.1的alphasoft軟件來處理。它們可以限定各制劑的點坐標從而計算這些點之間的歐幾里德距離。該距離越小，掩味將越好。制劑-安慰劑歐幾里德距離小于300，優選小于260時，獲得足夠的掩味。具有雙重掩味的根據本發明的顆粒不含任何溶劑痕跡。這是因為根據本發明的顆粒通過熱制粒獲得。因此，它僅由活性成分尤其是曲唑酮、選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的熱熔融化合物和在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物組成。本發明顆粒的特征還在于熱熔融化合物和熱塑性聚合物通過2種不同的熱制粒各自單獨地連續施加。根據一個實施方式，100重量份的顆粒由以下組成：-50重量％-95重量％，優選60重量％-90重量％甚至更優選70重量％-85重量％的活性成分，優選曲唑酮；和-2重量％-50重量％，優選5重量％-30重量％甚至更優選8重量％-20重量％的選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的熱熔融組分；和-5重量％-30重量％，優選8重量％-25重量％甚至更優選10重量％-20重量％的在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物。根據一個實施方式，100重量份的根據本發明的顆粒由以下組成：-50重量％-95重量％，優選60重量％-90重量％甚至更優選70重量％-85重量％的活性成分，優選曲唑酮；和-10重量％-25重量％，優選15重量％-20重量％的二硬脂酸甘油酯；和-5重量％-20重量％，優選10重量％-15重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物。根據另一方面，本發明涉及制備上述顆粒的方法。本發明人嘗試制備通過上述熱熔融化合物和聚合物的混合物的熱制粒包衣的顆粒，但這種熱制粒被證明是不可能的(參見比較例2)。為了克服該困難，本發明人開發了根據本發明的方法，其中進行兩個連續的熱制粒步驟。因此，制備具有雙重掩味的顆粒的本方法包括：a)在活性成分、選自蠟，例如巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、蜂蠟、石蠟；氫化植物油，例如氫化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕櫚酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如單甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯級分和游離聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鯨蠟醇和鯨蠟硬脂醇；及其混合物的熱熔融化合物或者在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物存在下的熱制粒的第一步驟；和b)圍繞步驟a)獲得的顆粒或者選自蠟，例如巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、蜂蠟、石蠟；氫化植物油，例如氫化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕櫚酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如單甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯級分和游離聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鯨蠟醇和鯨蠟硬脂醇；及其混合物的熱熔融化合物或者在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物的熱制粒的第二步驟。根據一個具體的實施方式，所述方法包括：a)在活性成分優選曲唑酮、選自蠟，例如巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、蜂蠟、石蠟；氫化植物油，例如氫化棉籽油、蓖麻油或大豆油；脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸和山俞酸；脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯，例如乙二醇二硬脂酸酯；甘油三酯，例如三棕櫚酸甘油酯和硬酯酸甘油酯；甘油酯，例如單甘油酯-甘油二酯-甘油三酯的混合物；聚氧基甘油酯，例如聚乙二醇酯、甘油酯級分和游離聚乙二醇的混合物；脂肪醇，例如鯨蠟醇和鯨蠟硬脂醇；及其混合物的熱熔融化合物存在下的熱制粒的第一步驟；和b)在ph小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物圍繞步驟a)獲得的顆粒的熱制粒的第二步驟。根據本發明的方法在高剪切制粒機例如diosnap-vac10型中進行，其包含兩個連續的熱制粒步驟。各熱制粒步驟根據登記的溫度/功率耦合分成3個階段：-混合階段：登記的功率保持穩定，而混合物的溫度逐漸升高；-制粒階段：混合物的溫度保持穩定，而功率增加；-冷卻階段：混合物的溫度和功率降低。可以控制工藝期間混合物的功率和溫度的制粒機的定點參數是：槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套的定點溫度。在本發明中，槳葉速度和塊料破碎機速度以轉/分(rpm)表示。因此，根據本發明，所述方法包含兩個連續的熱制粒步驟：第一步驟a)包含：在恒定的槳葉速度500rpm-200rpm和恒定的塊料破碎機速度1300rpm-800rpm下混合活性成分優選曲唑酮和熱熔融組分，同時將材料的溫度從環境溫度升高到熱熔融組分的熔點(mp)+/-10℃，優選+/-5℃；在熱熔融組分的熔點(mp)+/-10℃，優選+/-5℃和在相對于混合步驟增加的恒定的槳葉速度500rpm-200rpm和相對于混合步驟增加的恒定的塊料破碎機速度1500rpm-1000rpm下制粒；冷卻，在此期間將溫度降低到環境溫度和相對于制粒步驟將槳葉速度降低至300rpm-100rpm和相對于制粒步驟將塊料破碎機速度降低至1500轉/分-1000轉/分；熱制粒的第二步驟b)包含：將步驟a)獲得的顆粒與在ph小于或等于5下可溶的聚合物混合；在低于步驟a)的混合和制粒期間使用的溫度、和等于熱塑性組分的玻璃轉變溫度(tg)+/-10℃，優選+/-5℃的溫度下，和相對于步驟a)的混合步驟降低的恒定槳葉速度200rpm-100rpm和相對于步驟a)的混合步驟降低的恒定塊料破碎機速度1000rpm-800rpm下制粒，然后將獲得的顆粒冷卻到環境溫度，其中槳葉速度降低到100rpm和恒定塊料破碎機速度與步驟b)的混合步驟相同。通過干燥激光衍射(例如在配備有scirocco2000模塊的mastersizer2000上)測量的最終獲得的顆粒的平均尺寸d[4,3]為50μm-500μm，優選100μm-300μm，優選約200μm。本發明還涉及包含根據本發明的顆粒或根據本發明制備的顆粒的口腔可分散片。為本發明的目的，口腔可分散片是僅在與唾液接觸而無需提供水和無需咀嚼且在少于60秒、優選少于40秒和更優選少于30秒在口中崩解或溶解，同時形成易于吞咽的懸浮液的片劑。在口中的崩解(或解聚)時間對應于以下分離的持續時間：一方面，片劑置于口中與唾液接觸的時刻，另一方面，吞咽由與唾液接觸的片劑崩解(或解聚)而產生的懸浮液的時刻。該崩解時間對應于體內崩解時間。還可測量根據本發明的口腔可分散片的體外崩解時間。根據歐洲藥典2.9.1在erwekazt31儀器或對應于歐洲藥典2.9.1的用于測量片劑崩解時間的任何其他儀器上測量崩解時間。根據本發明的片劑的體外崩解時間為10到30秒。本發明的口腔可分散片包含如上定義的活性成分的包衣顆粒和壓縮賦形劑的混合物，所述賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、保濕劑、潤滑劑、調味劑、染料及其混合物。它也可以包含粘合劑和/或潤濕劑。稀釋劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇及其混合物。崩解劑選自聚維酮、羧甲基纖維素鈉羧甲基淀粉鈉及其混合物。甜味劑選自阿斯巴特、乙酰磺胺酸鉀、糖精鈉、三氯蔗糖及其混合物。保濕劑選自二氧化硅(優選以名稱244fp銷售的)、疏水膠體二氧化硅(優選以名稱r972銷售的)、沉淀二氧化硅(優選以名稱200銷售的)，及其混合物。潤滑劑選自疏水性潤滑劑，例如硬脂酸鎂，或選自硬脂酰富馬酸鈉和月桂醇硫酸鈉的親水性潤滑劑。可以構成口腔可分散片的調味劑和染料選自藥學可接受的那些。它們根據口腔可分散片期望的感官特征，尤其根據它們意欲的患者種類來選擇。調味劑的實例是香蕉調味劑、什錦水果調味劑、薄荷調味劑、草莓調味劑、越橘調味劑、黑醋栗調味劑、焦糖調味劑、古柯調味劑、巧克力調味劑。特別適合的調味劑是草莓調味劑和巧克力調味劑。當存在時，粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、低取代度的羥丙基纖維素、阿拉伯膠、玉米淀粉、預膠凝淀粉、麥芽糊精及其混合物。當存在時，潤濕劑選自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯和聚山梨酸酯，所述潤濕劑優選以名稱44/14銷售的聚乙二醇甘油酯。根據本發明的口腔可分散片可以通過直接壓縮，即通過干燥壓縮活性成分的包衣顆粒和任選預顆粒化的壓縮賦形劑來制備。根據另一個實施方式，根據本發明的口腔可分散片可以通過如在本申請人名下的專利申請fr2999432所描述的壓縮-模鑄來制備，在這種情況下賦形劑混合物也可以包含潤濕劑和/或粘合劑。根據一個具體的實施方式，壓縮賦形劑為顆粒形式的賦形劑。賦形劑顆粒的中值粒徑為相對于活性成分包衣顆粒的粒徑的+30％到-30％，優選+10％到-10％。因此，賦形劑顆粒的粒徑為70μm-650μm，優選180μm-440μm。根據本發明的一個實施方式，任選為顆粒形式的賦形劑混合物包含：-65％-90％，優選70％-80％的稀釋劑，優選以名稱mannitol200銷售的甘露醇，-2％-25％，優選10％-20％的崩解劑，優選以名稱xl銷售的聚維酮，-1％-8％，優選3％-5％的甜味劑，優選三氯蔗糖，-0％-5％，優選0.5％-3％的保濕劑，-0％-5％的潤滑劑，-0％-8％，優選0.5％-4％的調味劑和/或染料，所述百分比是相對于片劑總重量的重量百分比。根據本發明另一個實施方式，所述片劑通過施加1-20kn(千牛頓)，優選2-6kn的壓縮力來制備。例如，本發明口腔可分散片具有：-100-600mg，優選200-400mg的重量，-1-8mm，優選4-6mm的厚度，-7-14mm，優選8-12mm的直徑。因此，這種片劑可以容易地置于口腔中，在舌頭上它們由于唾液和當口再次關閉時舌頭和腭之間施加的天然壓力的存在而崩解。根據另一個實施方式，所述片劑可以包含至少一個切口，其使得它們能夠折斷以施用較小量的活性成分。根據本發明的口腔可分散片的硬度為20-80n，優選30-65n。硬度的測量方法是歐洲藥典2.9.8的那些。作為指示，本發明口腔可分散片的易碎性為0.0％-0.6％，優選0.1％-0.4％。易碎性在erwekata10儀器上根據歐洲藥典(第7版，第2.9.7.章)描述的方法測量。由于該易碎性令人滿意，可以使用常規的工業方法來運輸和包裝片劑，其不需要特定的預防措施且其允許非常快速的執行。將根據隨后的非限制性和純說明性的實施例以及附圖來更清晰地理解本發明。具體實施方式以下描述中，使用以下商品：ato5：二硬脂酸甘油酯，由gattefossé銷售；114：三肉豆蔻酸甘油酯，c14脂肪酸取代的甘油酯，由cremeroleodivision銷售；154：源自氫化棕櫚油，甘油三酯(棕櫚酸和硬脂酸)和鏈長為c10到c18的脂肪酸的混合物，由cremeroleodivision銷售；3350：聚乙二醇，以商品名例如macrogols、peg或carbowax已知，由sasol銷售；hd5ato：聚乙二醇-8山崳酸甘油酯，peg和單甘油酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，由gattefossé銷售；60pha：失水山梨醇硬脂酸酯，源自山梨醇和硬脂酸，由seppic銷售；cs50：鯨蠟硬脂醇，包含16個碳原子的鏈和包含18個碳原子的鏈的混合物，由croda公司銷售；s95：硬脂醇，具有18個碳原子鏈長的脂肪醇，由croda公司銷售；c95：鯨蠟醇，具有16個碳原子鏈長的脂肪醇，由croda公司銷售；bitrex：地那銨苯甲酸鹽，迄今為止發現的最苦的物質，用作苦味劑以模擬活性成分的苦味；epo：基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物-(cas號24938-16-7)，由evonik銷售；羧甲基纖維素鈉，由fmcbiopolymer銷售；polyplasdonexl：聚維酮，由isppharmaceutical銷售；mannitolsd200：甘露醇，由roquette銷售；244fp：二氧化硅，由gracedavison銷售。實施例1：步驟1：使用precirolato5熱制粒將活性成分和precirolato5以表1所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。作為信息，本發明給出的百分比是重量和重量之比(w/w)。表1根據實施例1，所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表2所示。表2一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于precirolato5和eudragitepo的熱制粒將根據上述步驟1獲得的顆粒以表3所示的比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總質量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表3所使用的定點參數如表4所示。表4一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過借助于在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例2(比較例)：借助于precirolato5/eudragitepo混合物的熱制粒將活性成分、precirolato5和eudragitepo以表5所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表5根據實施例2，所使用的定點參數如表6所示。表6precirolato5和eudragitepo的混合物的熱制粒方法不是技術上可控的：制粒步驟的過度制粒在冷卻時引起主要的過度制粒。然后獲得的顆粒是硬質糊狀物形式，其可導致高剪切制粒機被破壞且使得不可能將其以與工業工藝相適應的產量來校準。實施例3：實施例1步驟1顆粒的壓縮，30mg劑量用在實施例1步驟1結束時制備的顆粒來制備包含30mg鹽酸曲唑酮的片劑。然后根據表7所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表7將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑8mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是200mg并調節壓縮力以獲得60n的目標硬度。實施例4：實施例1顆粒的壓縮，30mg劑量用根據實施例1制備的顆粒來制備包含30mg劑量的鹽酸曲唑酮的口腔可分散片劑。然后根據表8所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表8將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑8mm的圓沖頭和1個分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是200mg并調節壓縮力以獲得35n的目標硬度。根據實施例4，所使用的調味劑可以是草莓或巧克力調味劑(由firmenich供應調味劑，藥用等級)。實施例5：實施例1顆粒的壓縮，90mg劑量用根據實施例1制備的顆粒來制備包含90mg劑量的鹽酸曲唑酮的口腔可分散片劑。然后根據表9所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表9將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑11mm的圓沖頭的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是400mg并調節壓縮力以獲得30n的目標硬度。實施例6：步驟1：借助于dynasan114+曲唑酮的熱制粒將活性成分和dynasan114以表10所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表10所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表11所示。表11一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于dynasan114和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表12所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表12所使用的定點參數如表13所示。表13一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并借助于在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例7：實施例6顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例6制備的顆粒來制備包含60mg劑量的鹽酸曲唑酮的片劑。然后根據表14所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表14將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得22n的目標硬度。實施例8：步驟1：借助于softisan154+曲唑酮的熱制粒將活性成分和softisan154以表15所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表15所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表16所示。表16一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于softisan154和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表17所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表17所使用的定點參數如表18所示。表18一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例9：實施例8顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例8制備的顆粒來制備包含60mg劑量的鹽酸曲唑酮的片劑。然后根據表19所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表19將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得25n的目標硬度。實施例10：步驟1：借助于lipoxol3350+曲唑酮的熱制粒將活性成分和lipoxol3350以表20所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表20所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表21所示。表21一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于lipoxol3350和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表22所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表22所使用的定點參數如表23所示。表23一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例11：實施例10顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例10制備的顆粒來制備包含60mg劑量的鹽酸曲唑酮的片劑。然后根據表24所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表24將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得18n的目標硬度。實施例12：步驟1：借助于compritolhd5ato+曲唑酮的熱制粒將活性成分和compritolhd5ato以表25所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表25所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表26所示。表26一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于compritolhd5ato和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表27所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表27所使用的定點參數如表28所示。表28一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例13：實施例12顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例12制備的顆粒來制備包含60mg劑量的鹽酸曲唑酮的片劑。然后根據表29所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表29將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得27n的目標硬度。實施例14：步驟1：借助于montane60pha+bitrex的熱制粒將代表活性成分的bitrex和200m乳糖的混合物以及montane60pha以表30所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表30所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表31所示。表31一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于montane60pha和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表32所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表32所使用的定點參數如表33所示。表33一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例15：實施例14顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例14制備的顆粒來制備包含60mg劑量的200m乳糖和bitrex的混合物的片劑。然后根據表34所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表34將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得18n的目標硬度。實施例16：步驟1：借助于crodacolcs50+bitrex的熱制粒將代表活性成分的bitrex和200m乳糖的混合物以及crodacolcs50以表35所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表35所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表36所示。表36一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于crodacolcs50和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表37所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表37所使用的定點參數如表38所示。表38一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例17：實施例16顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例16制備的顆粒來制備包含60mg劑量的200m乳糖和bitrex的混合物的片劑。然后根據表39所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表39將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得19n的目標硬度。實施例18：步驟1：借助于crodacols95+bitrex的熱制粒將代表活性成分的bitrex和200m乳糖的混合物以及crodacols95以表40所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表40所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表41所示。表41一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于crodacols95和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表42所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表42所使用的定點參數如表43所示。表43一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例19：實施例18顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例18制備的顆粒來制備包含60mg劑量的200m乳糖和bitrex的混合物的片劑。然后根據表44所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表44將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得16n的目標硬度。實施例20：步驟1：借助于crodacolc95+bitrex的熱制粒將代表活性成分的bitrex和200m乳糖的混合物以及crodacolc95以表45所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，由本領域技術人員將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表45所使用的定點參數，即槳葉速度、塊料破碎機速度和夾套定點溫度如表46所示。表46一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。步驟2：借助于crodacolc95和eudragitepo的熱制粒將步驟1獲得的顆粒以表47所示比例引入diosnap-vac10型高剪切制粒機。取決于混合物密度，將引入的總重量調節至制粒機槽的填充體積，以確保熱制粒過程的均質化(理想地，2/3體積)。表47所使用的定點參數如表48所示。表48一旦回到環境溫度，排出所得顆粒并通過在500μm格柵上配備有fgs型振動校準器的erwekaar402驅動裝置以10cpm的速度來校準。實施例21：實施例20顆粒的壓縮，60mg劑量用根據實施例20制備的顆粒來制備包含60mg劑量的200m乳糖和bitrex的混合物的片劑。然后根據表49所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表49將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑10mm的圓沖頭和分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是300mg并調節壓縮力以獲得14n的目標硬度。實施例22：沒有掩味的活性成分的壓縮用活性成分來制備包含30mg劑量的鹽酸曲唑酮的片劑。根據表50所示比例通過配備有適合尺寸的槽的立方形攪拌器或確保良好混合物均勻性的任何其他設備來進行混合然后潤滑。表50將混合物在配備有重力噴灑機和3組基質/直徑8mm的圓沖頭和1個分離條的fette102i回轉式壓力機上壓縮。目標單位重量是200mg并調節壓縮力以獲得60n的目標硬度。實施例23：片劑的物理表征測量片劑重量片劑重量在mettlertoledoag245天平(精確度0.1/0.01mg)上測量代表性的10個片劑樣品。測量硬度硬度根據歐洲藥典8.0(第2.9.8.章“resistancetocrushingoftablets”)所描述的方法測量。測量易碎性易碎性根據歐洲藥典8.0(第2.9.7.章“friabilityofuncoatedtablets”)所描述的方法測量。測量崩解時間崩解時間根據歐洲藥典8.0(2.9.1.章“friabilityofuncoatedtablets”)所描述的方法測量。實施例3實施例4實施例5實施例7目標劑量30mg30mg90mg60mg壓縮力4.4kn2.6kn4.2kn5.2kn硬度63±2n32±1n31±0.7n22±0.6n崩解時間35秒12秒19秒25秒實施例9實施例11實施例13實施例15目標劑量60mg60mg60mg60mg壓縮力5.5kn4.8kn5kn4.3kn硬度25±0.5n18±0.5n27±0.1n18±0.1n崩解時間25秒24秒21秒32秒實施例17實施例19實施例21實施例22目標劑量60mg60mg60mg30mg壓縮力5.5kn4.8kn5.8kn5.2kn硬度19±0.6n16±0.8n14±0.5n60±3n崩解時間31秒23秒24秒17秒表51實施例24：測量活性成分的溶出通過以下來測量鹽酸曲唑酮的溶出：將片劑引入歐洲藥典8.0(2.9.3.章“dissolutiontestforsolid劑量forms”)所描述的配備有槳葉(攪拌速度50rpm)的2型溶出儀器后連續攪拌。所使用的溶出介質由500ml0.01nhcl組成并保持37℃(±0.5℃)的恒溫。活性成分的連續劑量通過在λ＝311nm(10mm小杯)的uv檢測來測量。根據實施例5和6制備的片劑獲得的結果報告于圖1。實施例25：通過電子舌頭測量掩味使用用于藥物應用的設置#2的astree電子舌頭(由7個感覺傳感器zz、ab、ga、bb、ca、da、je組成)測量掩味。將各片劑溶于去離子水(50ml中2個片劑)中。磁力攪拌下完全崩解后，將懸浮液通過紙(孔隙度為10-20μm)過濾。將過濾的溶液倒入25ml燒杯中并置于48位轉盤自動進樣器上用于立即分析。分析條件如下：樣品體積為25ml，采集時間為120秒，分析時間為180秒。通過電子舌頭測量的信號在平衡時(在平均100-120秒獲得)在7個傳感器上測量。各樣品進行三次測量，且在各測量間用去離子水沖洗傳感器。測量實施例3、4和22的片劑。用如實施例3、4和22的片劑一樣的方法制備安慰劑片劑，但是不含活性成分。還通過電子舌頭測量這些安慰劑片劑三次。產生的數據通過多維統計分析使用版本v14.1的alphasoft軟件來處理。對于各片劑-安慰劑對，軟件計算由包含活性成分的制劑獲得的值和由相應的安慰劑獲得的值之間的歐幾里德距離。該值越低，hcl曲唑酮的掩味越有效。實施例3、4和22獲得的結果報告于圖2和3。當前第1頁12當前第1頁12