本申請是申請日為2013年6月19日、申請人為比托普股份公司、發明名稱為“用于促進損傷的身體組織再生的包含作為活性物質的四氫嘧啶或羥基四氫嘧啶的組合物”的中國專利申請201380041224.0的分案申請。本發明涉及一種組合物，借助于所述組合物可促進損傷的身體組織的再生。
背景技術：
：身體組織可以不同方式受損。具體地講，組織損傷可通過外部影響發生，由創傷性事件引起。這種性質的組織損傷一般來講也被稱為傷口，尤其涉及皮膚或粘膜時。除了外部影響引起的組織損傷外，也知道不可歸因于創傷性事件的以潰瘍形式的其它損傷。一般來說，受損的身體組織以自然方式的再生在損傷發生后就已馬上開始了。在傷口已造成的情況下，血液凝固非常快地開始，使損傷的血管被血凝塊閉合。在隨后的滲出階段，膿水流出，導致外物及細菌從傷口中排出。然后免疫系統攻擊并殺死細菌。新結締組織在隨后的增生階段期間生成以使傷口引起的缺損被填平。傷口最終在再生階段因由創緣區域內存在的完整的上皮組織進展的上皮細胞的過度生長而閉合。而傷口尺寸不太大時，自然傷口愈合一般來說相對沒有問題，并發癥可在嚴重傷口的情況下發生，尤其是因分泌物的過量形成引起。同樣適用于多種類型的潰瘍。而且，慢性傷口如果是因永久壓力(褥瘡)引起的，或因糖尿病導致的遲緩傷口愈合，則被視為特別具有問題。罹患后者的患者甚至可能發展成所謂的糖尿病足綜合癥，其在德國導致全部截肢術中的三分之二。技術實現要素：因此，本發明的目的是提供一種能夠輔助并促進損傷的身體組織的再生的藥劑。如本發明所提出，此目的是通過用于促進損傷的身體組織的再生的包含作為活性劑的四氫嘧啶、羥基四氫嘧啶、甘油葡萄糖苷和/或這些化合物的鹽、酯或酰胺的組合物實現。四氫嘧啶及羥基四氫嘧啶是四氫嘧啶衍生物，其在應力條件下，在極端，尤其嗜鹽微生物中合成。迄今，四氫嘧啶及羥基四氫嘧啶的多種應用或用途記載有，例如作為保濕劑，用于治療血管滲漏綜合癥(vls)(de102006056766a1)或用于治療神經性皮炎(de10330243a1)。從公開號de10006578a1中，已知四氫嘧啶及其衍生物用于防止生物聚合物被降解酶(例如蛋白酶、核酸酶或脂肪酶)分解的用途。四氫嘧啶的學名是2-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸以及羥基四氫嘧啶的學名是5-羥基-2-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸。天然l-四氫嘧啶((s)-2-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸)的結構如下所示：天然羥基四氫嘧啶((4s,5s)-5-羥基-2-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-4-羧酸)的結構如下所示：所示的立體異構體的使用是優選的但非強制性的，也就是說，也可使用其它立體異構體或外消旋體。甘油葡萄糖苷，或更具體的2-o-α-d-甘油葡萄糖苷，是一種(例如)由利用其用于滲透保護目的的性質的藍細菌合成的天然物質。通過此方式，藍細菌可在濃度高達1.5mnacl的鹽水介質中生長。分子以高濃度積聚在細胞質中并以此方式使因高鹽濃度在此環境中存在的現有滲透壓力降低，因此防止細胞水損失。此處實例是藍細菌集胞藻屬pcc6803。并且，該分子也是由香灌木屬的植物合成的。這些植物在濕-干環境中生長。密羅木是一種在非洲的南部地區所見的小型灌木，生長在高達60cm高的石板上。在那發生并持續幾個月的旱期期間，植物存活下來，完全沒有受到傷害并呈現干枯狀態。但是，一旦再次下雨，植物就開始在幾個小時內發芽，也被賦以代名詞“還魂植物”。甘油葡萄糖苷作為保濕劑在化妝品及皮膚病學領域中的應用是已知的(de19540749a1)。并且，如公開號de102008039231a1中所述，也將甘油葡萄糖苷用于增強細胞保護酶的表達。2-o-α-d-甘油葡萄糖苷的結構如下：所用的甘油葡萄糖苷優選地是天然存在的2-o-α-d-甘油葡萄糖苷，其例如通過集胞藻屬的藍細菌積聚。但是，從葡萄糖與甘油分子的β-糖苷鍵或葡萄糖與甘油在1-位的連接也可預料到相當效果。除了使用天然存在的甘油葡萄糖苷，因此，也可想到使用d及l構型的1-o-α甘油葡萄糖苷、1-o-β甘油葡萄糖苷、及2-o-β甘油葡萄糖苷。單個分子(文中僅以d-構型顯示)如下所示：在本發明范圍內，其再生可被包含四氫嘧啶、羥基四氫嘧啶或甘油葡萄糖苷的組合物促進的身體組織可具體地為皮膚或粘膜。損傷可具體地具有創傷性質。此意指，損傷是由外部影響引起的，例如，踢、切割、刺傷、咬傷等。這些以機械的方式造成的傷口可因意外引起或是外科手術造成的。粘膜的損害也可因粘膜炎引起，其治療也應屬于關于促進損傷的身體組織的再生的本發明范圍內。粘膜炎可具有多種起因。因為粘膜細胞的再生速率高的事實，所以粘膜炎例如常作為化療或放射治療期間的癌癥治療的不良反應發生。而且，變弱的免疫系統當例如存在于免疫系統受損的患者中時逐漸導致感染，此隨后可導致粘膜的炎癥。尤其，口腔以及胃腸道的粘膜可受到影響。除了以機械的方式造成的傷口，也有其它性質的組織損傷，其也可利用本發明提出的組合物治療。這包括，例如，由熱、火、燙傷或凍傷造成的熱傷口，燒傷創面，化學燒傷或由電離輻射超聲的傷口。除了傷口以外，挫傷/擦傷也可借助于本發明組合物治療。挫傷因所施加的機械力使器官或身體部位受損，而皮膚本身沒有損傷。尤其當在此情況下，血液從損傷的毛細血管流出并進入周圍組織，引起血腫。除了促進損傷的身體組織的再生以外，在此損傷是由外部影響引起的情況下，由本發明所提出的組合物也適于治療潰瘍。潰瘍可因多種原因形成，例如，因循環障礙、腫瘤或感染引起的。可借助于根據本發明的組合物治療的潰瘍的實例為小腿潰瘍(“患潰瘍的腿”)、褥瘡(壓力性潰瘍)、穿通病(足壓力性潰瘍)、下疳、軟下疳、蠶蝕性潰瘍、角膜潰瘍、以及其它。該組合物具有用于治療慢性損傷(具體地講慢性傷口或慢性潰瘍)的特殊意義。在此上下文中的一個實例是糖尿病足綜合癥(dfs)，通俗地稱為糖尿病足。關于這一點，最初產生輕微的損傷，尤其指足或小腿，此一般將愈合而沒有并發癥，但由于不良的傷口愈合，糖尿病患者傾向于常常具有長期性。在其它因素中，糖尿病患者所患有的循環障礙損害了適宜的傷口愈合過程。糖尿病足綜合癥的特征是潰瘍，其可深入地發展到身體的那部位，具有可發生微生物引起的感染的額外風險。因糖尿病足綜合癥而需每年進行的截肢術數目是相當大的，以使有需要和有必要提供有效的治療可能性。另一個多發的組織損害被稱為術語褥瘡(褥瘡性潰瘍、壓力性潰瘍)。尤其，需要護理并臥病在床的人因壓力永久地施加在身體的某個部位的事實而患有褥瘡。在作用于血管的壓力超出血管的毛細血管血壓的情況下，則不足量的氧及營養物輸送給細胞，最終導致組織損傷。而壓力性潰瘍一般不會在健康人中發生，因為他們有規律地自身改變位置，因此消除了作用于所危及的皮膚區域的壓力，這些本能反應在依賴于護理的人中受限或僅以有限的程度存在。褥瘡可具體地講發生在骨頭緊鄰皮膚表面的皮膚區域。也存在開放性褥瘡性潰瘍允許微生物滲透的危險。鑒于需要護理的人數眾多以及嚴重的后果，褥瘡的發生導致這種適應癥尤其需要有益的治療選項。可施用本發明所提出的組合物的身體組織的其它損傷為痔瘡損傷或肛裂，在大多數情況中，它們是因機械應力引起的。如所述，促進損傷的身體組織的再生迄今也是有利的，因為瘢痕的形成可以此方式消除。已發現，通過施用本發明組合物，傷口(尤其皮膚傷口)的愈合可得到改善，使得可避免因視覺原因而不合乎需要的瘢痕形成。具體地講，應將本發明所提出的組合物施用到損傷的身體組織，此意指具體地講應局部施用或外用。因此，該組合物可以軟膏劑、霜劑、洗劑、乳液、液體、乳劑、微乳劑、噴霧劑、懸浮液、糊劑、粉劑或其它固體物質的形式提供。該組合物可包含常見輔助物質，例如載劑、防腐劑、殺菌劑、增溶劑、維生素、穩定劑、消泡物質、增稠劑、著色劑、表面活性劑、乳化劑、濕潤物質或類似物。軟膏劑、糊劑、霜劑、以及凝膠可包含常見載體物質，諸如，例如，動物及植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石以及氧化鋅或這些物質的混合物/摻和物。雖然該組合物可包含其它活性劑，但是，具體地講，使用僅包含作為活性物質的四氫嘧啶、羥基四氫嘧啶和/或甘油葡萄糖苷或它們的鹽、酯或酰胺的組合物也是可能的并足以促進以及利于身體組織再生。例如，四氫嘧啶、羥基四氫嘧啶、甘油葡萄糖苷或分別相關的衍生物可與選自下列的一種物質或多種物質組合：右泛醇或衍生物、蒙大拿山金車提取物(山金車)、辣椒素、辣椒提取物、貫葉金絲桃提取物(金絲桃(stjohn’swort))、倒地鈴(氣球株)、北美金縷梅提取物(金縷梅(witchhazel))、生育酚、尿囊素、紅沒藥醇、可可提取物、銀、納米銀、微米銀、無定形銀、銀鹽、鋅、氧化鋅、金盞花提取物(萬壽菊)、蜂蜜及蜂蜜提取物、蜂膠、草木犀提取物、紫草科植物提取物(聚合草屬)、藍薊提取物、蒔蘿、當歸提取物、阿魏酸、透明質酸、蘆薈提取物、母菊(洋甘菊)提取物、洋蔥(蔥頭(onion))鱗莖提取物、蓍提取物(西洋蓍草)、脹果甘草提取物(歐亞甘草)、甘草查爾酮a、硅酮、尿素、松果菊(紫松果菊(purpleconeflower))提取物、菊苣酸。四氫嘧啶/羥基四氫嘧啶、甘油葡萄糖苷和/或各自的鹽、酯或酰胺的濃度可具體地講在0.01與50％w/w之間，尤其在0.5與20％w/w之間，以及特別地優選在1與10％w/w之間。附圖說明圖1表示多種物質對傷口愈合的影響-參照pbs。圖2表示多種物質對傷口愈合的影響-參照pbs。具體實施方式實施例1：四氫嘧啶對體外傷口閉合的作用將hacat細胞(人皮膚細胞)在涂覆了膠原蛋白-i的24-孔平板上接種。利用完全培養基(10％fcs＝胎牛血清)，在24h內，細胞共同生長成單層。在此細胞層閉合后，利用平均0.68mm的定義直徑的無菌尖端(0.363mm2)，對中心造成環狀損傷。造成損傷時，將完全培養基變成只包含0.5％w/wfcs(胎牛血清)而非10％w/wfcs的饑餓培養基。然后，將以下測試溶液吸移到細胞上(每種溶液：n＝4)：0.5％fcs+pbs(磷酸鹽緩沖鹽水)，對照溶液0.5％fcs+1mm四氫嘧啶0.5％fcs+10mm四氫嘧啶0.5％fcs+100mm四氫嘧啶在48h的時間段內，使細胞與測試溶液一起孵育，期間借助于數碼相機記錄了傷口閉合。在每種情況下，在開始以及隨后以24-h間隔拍照。測量或計算在每種情況下仍空白的區域并以mm2表示。可從下表中看到結果(sd：標準差，mw：平均值)：利用與1mm或10mm四氫嘧啶一起孵育的溶液，與所用的對照溶液相比，可確定對細胞層造成的環狀損傷有顯著更快的閉合趨勢。只有當施用100mm的四氫嘧啶溶液時，才發現損傷組織的愈合遲緩。實施例2：當與四氫嘧啶/羥基四氫嘧啶一起孵育時的再上皮化利用處于無血清以及含血清的培養基中的0、0.1、0.5、1、2.5及5mm的四氫嘧啶/羥基四氫嘧啶的孵育24小時后，從arpe-19細胞(粘附的視網膜色素上皮細胞)的匯合細胞層中移除(劃痕試驗)定義的細胞區域。在預先標記的位置，通過顯微鏡確定所施用間隙的寬度。在每種情況中，24及48小時后，利用在各個位置再次確定的間隙寬度制得圖像資料。針對每個濃度，進行6次測試。在頭兩天內，可觀察到再上皮化的最高生長速率，發現利用四氫嘧啶/羥基四氫嘧啶處理的細胞培養物中的間隙寬度消失較快。利用羥基四氫嘧啶比利用四氫嘧啶的再上皮化稍微更有效。雖然血清一般來講促進間隙的閉合，但尤其在無血清培養物中觀察到可通過添加四氫嘧啶/羥基四氫嘧啶達到的陽性結果。未經四氫嘧啶處理的樣品的24h后的間隙寬度的平均值被確定為100％。可檢測到以下間隙寬度百分比：c(四氫嘧啶)/mm間隙寬度％01000.1100.6870.596.434191.6322.593.012588.418實施例3：根據豬離體皮膚穿刺，通過四氫嘧啶及甘油葡萄糖苷促進傷口愈合使用離體豬傷口愈合模型，因為其已在專利公開號de10317400b4中描述過。樣品：從清洗并消毒的豬耳朵皺襞樣品中，制成直徑6mm的穿孔。從穿孔中心處，移除3mm區域內的表皮及上部真皮。在模型產生后，立刻將5μl測試物質引入傷口中，而將5μlpbs施加到對照模型中。48h(t48h)后，模型快速冷凍并在-80℃儲存。各進行14個測試系列以使每個樣品可得到8到11個可評價的模型。來自模型的切片的制備：將模型完全地埋入組織冷凍培養基(companyofleica,nussloch)中，并利用低溫保持器，制備6μm薄切片。應注意注意力要一直集中在各個模型的中心處。將切片放在superfrost載玻片上，空氣干燥，在-20℃冷丙酮中固定10min，并在-80℃保存。利用蘇木精/伊紅(各2片切片)對所有模型染色。染色方法的順序如下：1)與蘇木精一起孵育6分鐘2)在自來水中簡單沖洗3)在hcl醇中簡單沖洗4)在流動的自來水中沖洗15分鐘5)在蒸餾水中簡單沖洗6)在伊紅(0.2％)中孵育1分鐘7)在自來水中簡單沖洗8)在蒸餾水中孵育20秒9)在遞升的醇系列(50％、50％、96％、2x100％)中每次孵育20秒10)在二甲苯中孵育20秒11)按照以下：干燥切片并利用eukitt固封利用leica光學顯微鏡dmls和olympuscamedia數碼相機評價染色情況。統計評價(傷口愈合得分)：0:無傷口愈合過程1:小傷口舌2:大傷口舌3:閉合片4:多層閉合片在創緣都可評價的情況下，確定左與右創緣之間的平均值。利用學生配對t-檢驗進行統計評價。評價：1)完全傷口愈合進展(所有14個模型都可評價，也就是說，沒有模型的傷口或大坑具有2個毛囊)，he：羥基四氫嘧啶；gg：甘油葡萄糖苷；mw：平均值；σ：標準差：mwσsemhei1.920.960.30he高滲2.080.720.23ggi2.120.810.31gg高滲1.660.930.30pbs高滲1.600.840.28pbs等滲1.840.810.26圖1以條形圖形式顯示結果。將標準差表示成棒條上的破折號(pbs＝pbs等滲)。2)基于pbs對照的傷口愈合進展；做此評價以考慮利用pbs得到的值所確定的單個豬的傷口愈合潛能：圖2以條形圖形式顯示結果。將標準差表示成棒條上的破折號(pbs＝pbs等滲)。發現羥基四氫嘧啶及甘油葡萄糖苷提供改善的傷口愈合潛能。當前第1頁12