含有降糖降脂藥物與阿司匹林及葉酸的藥物組合物的制作方法

文檔序號：12540272閱讀：927來源：國知局

本發明涉及一種含有降糖藥物、降脂藥物、阿司匹林及葉酸的藥物組合物，該組合物用于治療糖尿病及伴隨的血脂紊亂、預防糖尿病血管并發癥。本發明屬于醫藥領域。

背景技術：

糖尿病是一種常見的內分泌代謝性疾病，其特點是慢性高血糖伴隨因胰島素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。據流行病學調查，我國糖尿病患病率高達9.7％，估算全國成年糖尿病患者總數達9240萬人【Yang W,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med.2010；362：1090-1101】，2型糖尿病(T2DM)占90％以上。另外，根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)統計，2010年全球糖尿病患者達2.85億，預計到2030年全球將有近5億人患糖尿病。因此，糖尿病已是一個嚴重的公共衛生問題。

糖尿病隨病程進展常發生血管并發癥，包括大血管病變和微血管病變，導致心、腦、腎、眼等器官的慢性進行性損害，糖尿病的危害主要來自這些并發癥。據中華醫學會糖尿病分會的報道，我國糖尿病血管并發癥的患病率為：高血壓31.9％、腦血管病12.2％、心血管病15.9％、下肢血管病5.0％、腎臟病(腎微血管病變)33.6％、視網膜病變24.3％，總患病率73.2％【中華醫學會糖尿病分會慢性并發癥調查組.全國住院糖尿病患者慢性并發癥及其相關危險因素10年回顧性調查分析.中國糖尿病雜志，2003；11：232-237】。

流行病學研究發現，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者心血管疾病死亡率風險增加2-6倍，冠心病(CHD)是2型糖尿病患者的主要死亡原因之一，至少50％的患者死于CHD。很多因素可增加2型糖尿病CHD發生率，其中高血脂或脂質代謝異常是最重要的危險因素。美國國家健康與營養檢測調查(National Health and Nutrition Examination Survey)報道，40％的2型糖尿病患者低密度脂蛋白(LDL-C)水平高于4.16 mmol/L(160mg/dl)，在中、重度糖尿病患者中LDL-C水平升高(>160mg/dl)的比例更高,而非糖尿病成人LDL-C大于此值者僅為25％。此外，2型糖尿病主要的血脂變化還體現在血清甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白(VLDL)升高，升高幅度一般為50％～100％。

國際上已經進行或正在進行多個大型糖尿病降脂試驗，經長期(5年以上)臨床研究證實，通過調節糖尿病患者的異常血脂，可減少心、腦血管事件的發生，降低冠心病、腦中風的死亡率。從這個觀點來說，除了要關注糖尿病患者的血糖情況，更要留意患者的血脂異常，及早在降糖治療的同時進行調脂治療，去除隱患。對糖尿病患者血脂紊亂的積極治療，主要是降低血中致病很強的LDL水平，使之達到≤2.6mmo1/L。藥物治療首選他汀類，他汀類降脂藥物幾乎可用于所有糖尿病患者，可以肯定的是用于那些有糖尿病且確診CHD的患者，這是他汀類降脂藥物的強適應癥。對TG升高者，宜首先控制血糖，對TG和LDL-C均升高者，則可采用較大劑量的他汀類降脂藥物。

研究表明，糖尿病患者動脈粥樣硬化的發生可能與高胰島素血癥刺激血管平滑肌增生、脂代謝紊亂及低密度脂蛋白的糖基化和氧化型以及高血糖損傷血管內皮細胞有關。美國膽固醇教育計劃已將無冠心病的糖尿病患者的危險水平提高至與冠心病等同。另外，研究證實炎癥反應貫穿了血管粥樣硬化發生發展的整個過程。這一過程中，內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞構成病灶的三要素，三者通過細胞因子等相互作用，構成復雜的網絡，促進血管粥樣硬化的發生發展。綜上所述，糖尿病的發生發展和多種危險因素有關，如血脂異常、血管內皮損害、炎癥因子等，因此在治療糖尿病的同時需全面控制其他危險因素。通過多藥物的聯合應用，早期控制糖尿病并發癥的發生。

按照糖尿病指南，2型糖尿病的治療目標是使血糖達到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發癥，降低病死率【中華醫學會糖尿病學分會主編.中國2型糖尿病防治指南(2010年版).北京大學醫學出版社，2011年9月第1版，21～23頁】。目前治療2型糖尿病的降血糖藥物包括雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等。雙胍類降糖藥物歷史悠久，臨床最常用的為二甲雙胍，其藥物作用機制是通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖和無氧降解，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，對正常人并無降血糖作用?；请孱惤堤撬幬锸且环N促胰島素分泌劑，通過關閉胰島β細胞膜上的鉀ATP通道，促進基礎胰島素和葡萄糖刺激的胰島素分泌，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等。α-糖苷酶抑制劑類降糖藥主要包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，能可逆性的抑制小腸絨毛上的α-糖苷酶的活性，延緩了葡萄糖的吸收，從而使餐后高血糖降低至低于空腹血糖的水平。噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮、吡格列酮等，該類藥物為細胞核過氧化酶體增殖因子活化受體(PPAR-γ)的配體，能增加外周組織清除葡萄糖的能力，降低肝糖輸出，增加糖負荷時的肝糖攝取，從而有效降低血糖，改善胰島素敏感性，不易產生低血糖。DPP-4抑制劑屬于較新的一類降糖藥物，通過抑制DPP-4酶活性而減少胰高血糖素樣多肽1(GLP-1)在體內的失活，GLP-1即以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并且還有延遲胃排空、促進胰島β細胞增殖和分化以及增強飽食感等作用，常用DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀等。

目前調血脂藥物市場的主流品種為他汀類。他汀類降脂藥物是一種3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少內源性膽固醇合成，選擇性降低LDL-C、TG，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，防治動脈粥樣硬化、冠心病等，對原發性高膽固醇血癥等血脂代謝紊亂都有顯著療效，可大大降低冠心病的發病率和死亡率。他汀類降脂藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。

阿司匹林是抗血小板藥物，主要通過抑制環氧酶2減少血栓烷素A2(TXA2)的生成發揮抑制血小板聚集、從而抑制血栓形成的藥理作用。但阿司匹林對血管內皮細胞的環氧化酶作用弱，對前列環素I₂(PGI₂)的生成幾乎沒有影響。由于血小板本身不能合成環氧酶，當環氧酶活性受到抑制時，必須待新生的血小板進入循環血液中才能繼續合成血栓素A₂，而血管內皮細胞具有合成能力，所以應用低劑量的阿司匹林只抑制血小板內環氧化酶的活性，臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等的預防和治療。阿司匹林用于冠心病的二級預防時，推薦劑量在50mg～325mg范圍內，其中又以50～150mg較為常用。一項meta分析表明，阿司匹林與普伐他汀在心血管疾病的二級預防中具有互補放大效應。兩種藥物的聯合應用與單獨應用阿司匹林或單用普伐他汀相比，心肌梗死的危險性分別降低31％和26％，缺血性卒中的危險性相應地分別降低29％和31％。

葉酸是合成核酸、細胞生長和組織修復所必需的元素。近年來的研究發現，它通過減少血液中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)而降低心血管事件發生風險。一項對葉酸預防心血管事件、降低腦卒中風險的臨床試驗結果的薈萃分析【Wang X,et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis.Lancet,2007,369:1876】顯示：補充葉酸能夠降低腦卒中風險。當用于一級預防時，葉酸降低腦卒中風險25％；當應用于未接受食品中添加葉酸的人群時，補充葉酸降低腦卒中風險25％；當補充葉酸能夠將血漿Hcy降低20％以上時，其降低腦卒中風險達到23％。

目前市場上抗糖尿病藥物大多重在糾正糖尿病的血糖異常狀態和代謝紊亂，而在一定程度上忽略了對引發糖尿病并發癥(例如糖尿病血管病變)的復合危險因素的早期干預。如前述，糖尿病治療的重要目標之一即是防止或延緩各種并發癥，從而降低病死率，所以有必要對各種并存的損害因素或臨床疾病進行處理。因此，如何進一步提高降糖藥物對糖尿病患者血管的保護作用，降低糖尿病引發血管并發癥的危險，無論從臨床意義抑或社會意義來說，都是值得研究和需要解決的問題。

技術實現要素：

__我們通過動物實驗研究意外發現，一種降糖藥物與一種他汀類降脂藥，再加上阿司匹林與葉酸，四藥合用不僅可有效控制血糖、血脂紊亂，還可緩解糖尿病患者凝血狀態異常、內皮細胞功能紊亂，延緩動脈粥樣硬化形成，從而產生協同預防糖尿病血管并發癥的極佳效果。

本發明的目的是克服單純降糖、降脂藥物存在的不足，提供一種在糾正糖尿病的血糖、血脂異常狀態和防治糖尿病血管并發癥方面顯著優于單方或簡單聯合用藥、而毒副作用不增加的藥物組合物(復方藥物及制劑)。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種降糖降脂藥物組合物，包括

1)藥用劑量的降糖藥或其可藥用鹽的一種；

2)藥用劑量的他汀類降脂藥或其可藥用鹽的一種；

3)藥用劑量的阿司匹林；

4)藥用劑量的葉酸；

5)可藥用載體。

上述的“藥用劑量”是指具有協同、預防或治療效應的藥理作用的量。

本發明所述的降糖藥物選自磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷類抑制劑類或二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑類中的一種，降脂藥物選自他汀類的一種，阿司匹林和葉酸為固定藥物。

本發明提供的藥物組合物中雙胍類降糖藥物為二甲雙胍(metformin)；磺脲類降糖藥物包括格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列奇特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860)、甲磺丙脲(glibornuride)、氯磺丙脲(chlorpropamide)，優選格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮；噻唑烷二酮類降糖藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等，優選羅格列酮、吡格列酮；α-糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)，優選阿卡波糖、伏格列波糖；DPP-4抑制劑包括西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、林格列汀等，優選西格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀。

本發明提供的藥物組合物中的他汀類降脂藥物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和美伐他汀(mevastatin)，優選阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀。

應當認識到，上述說明并非對本發明的限制，凡是以上述降糖藥物和他汀類降脂藥或上述藥物的各種鹽、酯、活性代謝物、藥物前體等中的一種為活性成分，并與阿司匹林和葉酸構成的藥物組合物，都是本發明保護的范圍。

本發明提供的藥物組合物中，雙胍類降糖藥物為二甲雙胍，含量為125mg～2000mg，優選250～500mg。上述藥物的活性代謝產物或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。

本發明提供的藥物組合物中，磺脲類降糖藥物主要選自格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮的一種，各藥物含量分別為：格列本脲1mg～10mg，優選2mg～8mg；格列美脲1mg～6mg，優選2mg～4mg；格列吡嗪1mg～15mg，優選3mg～10mg；格列喹酮15mg～60mg，優選15mg～30mg。上述藥物的活性代謝產物或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。

本發明提供的藥物組合物中，噻唑烷二酮類降糖藥物主要選自吡格列酮，羅格列酮，其中各藥物含量分別為：吡格列酮7.5mg～45mg，優選15mg～30mg；羅格列酮1mg～8mg，優選2mg～6mg。上述藥物的活性代謝產物或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。

本發明提供的藥物組合物中，α-糖苷類抑制劑類降糖藥物主要選自阿卡波糖、伏格列波糖，其中各藥物含量分別為：阿卡波糖25mg～400mg，優選50mg～200mg，伏格列波糖0.1mg～0.5mg，優選0.2mg～0.4mg；上述藥物的活性代謝產物或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。

本發明提供的藥物組合物中，DPP-4抑制劑降糖藥物主要選自西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀，其中各藥物含量分別為：西格列汀25mg～125mg、維格列汀25mg～200mg、沙格列汀2mg～10mg、阿格列汀5mg～40mg，進一步優選劑量：西格列汀50mg～100mg、維格列汀50mg～100mg、沙格列汀2.5mg～5mg、阿格列汀12.5mg～25mg。上述物質藥用前體、活性代謝產物或鹽類的含量與相應的上述物質含量等同。

本發明提供的藥物組合物中，他汀類降脂藥物主要選自匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀，其中各藥物含量分別為：匹伐他汀1mg～4mg、阿托伐他汀5mg～40mg、瑞舒伐他汀5mg～40mg、辛伐他汀5mg～40mg、普伐他汀5mg～40mg，上述藥物的活性代謝產物或鹽類含量與相應的上述物質含量等同。

本發明提供的藥物組合物中，阿司匹林含量為50mg～300mg，優選50mg～150mg，更加優選75mg。

本發明提供的藥物組合物中，葉酸含量為0.1mg～5mg，優選0.2mg～1.2mg，更加優選為0.4mg～0.8mg。

根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一種活性成分來自于上述降糖藥物中的一種藥物或其可藥用鹽，另一種活性成分來自于他汀類降脂藥物中的一種藥物或其可藥用鹽，阿司匹林和葉酸是具有不同生物活性的化合物。該藥物組合物的劑型包括藥學上可以接受的任何劑型，例如將含有雙胍類降糖藥物或其可藥用鹽、同時含有他汀類降脂藥物或其可藥用鹽和阿司匹林及葉酸的組合物制成普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等。

在本發明中，術語“藥用劑量”是本領域的常用術語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，降糖藥物、他汀類降脂藥物、阿司匹林和葉酸的藥用劑量是現有技術，每種藥物劑量，可以參考《新編藥物學》、《新編醫院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應用手冊》和《新編臨床用藥手冊》等。

在本發明中，術語“可藥用載體或賦形劑”是指在本領域已知的可在片劑、丸劑、膠囊等中充當充填劑或載體原料的那些物質。通常這些物質是獲得衛生行政機構批準用于此目的的，而且作為藥學試劑它們是無活性的?！端帉W賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學會、華盛頓和藥學出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發明組合物活性組分的載體。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸、亞硫酸鈉、淀粉、纖維素衍生物、預膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉，羥丙基淀粉，低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲基淀粉鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一種或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品，乙基纖維素采用內含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內含聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤滑劑、乳化劑、膜材料、發泡劑、助漂劑、溶劑或其他輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料由甘露醇、木糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂、環糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括：蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。

在本發明中，可藥用載體或賦形劑可制成口服液、膜劑、貼劑等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種物質的組合物。

根據本發明，藥物組合物中降糖藥物、他汀類降脂藥物、阿司匹林和葉酸四種活性成分也可以分別制成制劑，做成聯合包裝形式給藥；或者是任意兩個活性成分做成制劑與第三個活性成分做成的制劑的聯合包裝形式。

本發明還提供上述組合物在制備用于治療伴有血脂異常的糖尿病及預防或延緩糖尿病血管并發癥的藥物的用途。其中，糖尿病血管并發癥是指由于糖尿病及伴隨的血脂異常、血小板聚集性增高、血管內皮損害等導致的病變，包括動脈粥樣硬化、冠心病、缺血性腦卒中、糖尿病性腎病、視網膜病變、下肢壞疽。

本發明的有益效果：

本發明提供了含有降糖藥物或其可藥用鹽、他汀類降脂藥物或其可藥用鹽、阿司匹林和葉酸的藥物組合物，上述藥物的聯合效果并不是各個活性物質的各自作用的簡單相加，而是該藥物組合物具有效控制血糖、調節血脂異常、降低Hcy、保護血管內皮細胞功能、減少糖尿病血管并發癥發生等作用，或者說具有藥理協同效果。即本發明提供的藥物組合物在有效治療糖尿病的基礎上，還具有明顯的預防糖尿病并發癥的有益效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物，并為臨床治療糖尿病、預防并發癥提供了一種安全可行的治療方案。

下面結合具體實施方式對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。

具體實施方式

以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質或制劑所用物質的用量不限于文字表述，凡含有本發明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發明的保護范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應用與制備》、《藥劑學》、《生物藥劑學與藥物動力學》等。

實施例1制備復方格列美脲/瑞舒伐他汀/阿司匹林/葉酸片(1000片量)

配方：

制備方法：

將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取處方量的格列美脲、瑞舒伐他汀、阿司匹林、葉酸按照等量遞增法混合均勻，按照處方量分別加入羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按等量遞增法均勻混合，得到粉末A，備用。將磷酸氫鈣、乳糖分別過100目篩后75℃干燥2小時。將粉末A與混好的磷酸氫鈣和乳糖等量遞增法混勻。加入聚維酮K30水溶液粘合劑適量制軟材，20目篩制粒，40～45℃干燥；干顆粒20目篩整粒。干顆粒加入1％硬脂酸鎂后放入V型混合機混和均勻。測定顆粒的含量及干燥失重。根據含量測定結果計算片重。安裝并調試壓片機，裝入顆粒，調節片重及壓力后壓片，定時測定片重并監測片芯的硬度。制成的復方片劑中每片含瑞舒伐他汀10mg、格列美脲2mg，阿司匹林50mg，葉酸0.4mg。

實施例2～17：不同含量配比的復方片劑的制備(1000片量)

實施例2～17的制備方法與實施例1相同，按照表1所示配方獲得的顆粒制成片劑。

表1 實施例2～9片劑配方組成

續表1 實施例10～17片劑配方組成

實施例18制備西格列汀/辛伐他汀/阿司匹林/葉酸膠囊(1000粒量)

配方：

制備方法：將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取50g西格列汀、30g辛伐他汀、75g阿司匹林、0.8g葉酸按照等量遞增法混合均勻，分別加入磷酸氫鈣、乳糖、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，40℃干燥約2h，18目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與微粉硅膠混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。制備過程中注意避光，制成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的膠囊中每粒含西格列汀50mg、辛伐他汀30mg、阿司匹林75mg、葉酸0.8mg。

實施例19制備阿卡波糖/辛伐他汀/阿司匹林/葉酸膠囊的制備(1000粒量)

配方：

制備方法同實施例18。

實施例20制備羅格列酮/瑞舒伐他汀鈣/阿司匹林/葉酸顆粒劑(1000袋量)

配方：

制備方法：將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取羅格列酮6g、瑞舒伐他汀鈣10g、阿司匹林75g和葉酸0.4g按照等量遞增法混合均勻，加入850～950g乳糖、10～20g羧甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調整)，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60℃干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2％以下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過程中注意避光。制成的復方顆粒劑中每袋含羅格列酮6mg、瑞舒伐他汀鈣10mg、阿司匹林75mg和葉酸0.4mg。

實施例21制備二甲雙胍/阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸顆粒劑(1000袋量)

配方：

制備方法同實施例20。

實施例22二甲雙胍、阿托伐他汀、阿司匹林和葉酸組合物對糖尿病伴脂質紊亂大鼠的藥效作用

[摘要]目的：觀察二甲雙胍、阿托伐他汀、阿司匹林和葉酸組合物對糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、內皮細胞功能和腎功能的影響。方法：雄性SD大鼠，高脂飼料喂養4周，腹腔快速注射鏈脲佐菌素STZ(30mg/kg)，分別于注射1周、兩周后檢測空腹血糖值，篩選出血糖升高且穩定(血糖值高于11.1mmol/L)的大鼠，實驗動物共分成7組，分別為正常對照組、模型組、二甲雙胍+阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組(簡稱GASY，50+4+7.5+0.08mg/kg)、二甲雙胍+阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組(簡稱GASY，25+4+7.5+0.08mg/kg)、二甲雙胍+阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組(簡稱GASY，12.5+2+7.5+0.08mg/kg)、二甲雙胍+阿司匹林+葉酸組(簡稱GSY，25+7.5+0.08mg/kg)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組(簡稱ASY，4+7.5+0.08mg/kg)，灌胃給藥，每天1次，連續8周，各組均喂以高脂飼料，每組10只動物，于給藥8周后進行血糖、血脂、血漿ET-1、NO、尿微量白蛋白、尿蛋白等的測定。

1.實驗試劑

鏈脲佐菌素(STZ)，Sigma公司提供

檸檬酸一水及檸檬酸三鈉二水，上海偉進生物科技有限公司

微量白蛋白試劑盒、低密度脂蛋白試劑盒、TC試劑盒、TG試劑盒，上?？迫A生物科技有限公司提供

ET-1、NO試劑盒，上海卒瑞生物科技有限公司提供

尿蛋白試劑盒，南京建成生物工程研究所提供

HCY試劑盒，深圳奧薩醫藥有限公司提供

苦味酸，廣州化學試劑廠提供

戊巴比妥鈉，Sigma公司

2.實驗動物

SD大鼠，雄性，體重200-250g，由廣東省醫學動物實驗中心提供，許可證號：SCXK(粵)2008－0002。

3.儀器

強生血糖儀豪穩倍易型：強生(中國)醫療器材有限公司。

血糖試紙：豪穩型，LifeScan Inc

稱量供試品天平型號：sartorius BSA223S電子天平；感量：0.001g；賽多利斯科學儀器(北京)有限公司；

稱量大鼠體重、攝食量天平型號：YP20001型電子天平；感量：0.1g；常州市衡正電子儀器有限公司；

稱量大鼠臟器天平型號：sartorius BSA223S電子天平；感量：0.01g；賽多利斯科學儀器(北京)有限公司；

稱量戊巴比妥鈉天平sartorius BSA223S電子天平；感量：0.01g；賽多利斯科學儀器(北京)有限公司；

卓越450半自動生化分析儀：上海科華集團；

Thermo Multiskan Scientific FC酶標儀：賽默飛世爾科技(中國)有限公司；紫外分光光度計：北京普析通用TU-1901；

SPX-150B-Z型生化培養箱：上海博迅實業有限公司醫療設備廠；

XW-80A漩渦混合器：上海醫科大學儀器廠；

Centrifuge 5415D臺式高速離心機：eppendorf公司；

MAGLUMI 800全自動化學發光免疫分析儀：深圳新產業生物；

動物籠具：EVC大鼠獨立通氣籠，蘇州猴皇。

4.方法

4.1試劑的配制

4.1.1檸檬酸溶液(PH 4.2-4.5)：檸檬酸一水(FW:210.14)4.2g加入雙蒸水200mL中配成A液，檸檬酸三鈉二水(FW:294.10)5.88g加入雙蒸水200mL中配成B液。檸檬酸鈉緩沖液：用時將A、B液按一定比例混合，PH計測定ph值，調節PH＝4.4(范圍4.2-4.5)，即是所需配置STZ的檸檬酸緩沖液。

4.1.2鏈脲佐菌素溶液：避光稱取鏈脲佐菌素(STZ)0.38g，加入檸檬酸緩沖液253.3ml中配成所需溶液。

4.2高脂飼料的配制

脂肪45％，糖9％；飼料代碼：TP 0861(低葉酸)。

4.3 2型糖尿病模型的制備

選用經檢疫后合格的100只SD大鼠，雄性，按體重進行隨機分組。實驗動物每籠3-4只，裝在EVC的PSU籠盒中標好號后對大鼠進行標記稱重記錄。隨機選取10只大鼠為正常組大鼠，除正常組外，其余各組大鼠連續喂飼低葉酸高脂高糖飼料4周，大鼠禁食20-24h，腹腔注射STZ(35 mg/kg)(溶媒為0.1mmol/L檸檬酸鈉緩沖液內，pH＝4.0-4.5)，正常對照組注射等體積的溶媒，一周后檢測空腹血糖水平，根據血糖結果決定是否補充再次注射STZ(10～30mg/kg)。末次注射藥物1周后，大鼠尾部取血測血糖，選擇空腹血糖水平≥11.1mmol/L2型糖尿病大鼠造模成功大鼠。

4.4給藥方法與途徑

取2型糖尿病造模成功的大鼠按照血糖兼顧體重分層隨機分成7組，分別為模型組、GASY高劑量組(50+4+7.5+0.08mg/kg)、GASY中劑量組(25+4+7.5+0.08mg/kg)、GASY低劑量組(12.5+2+7.5+0.08mg/kg)、ASY組(4+7.5+0.08mg/kg)、GSY組(25+7.5+0.08mg/kg)，每組10只。各組每日均按1ml/100g給藥體積灌胃給予相應藥物1次，正常對照組和模型對照組給予等體積生理鹽水。同時除正常對照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實驗期間動物飲水及飼料不加限制。連續給藥8周后，尾靜脈采血測血糖和NO含量；代謝籠法接取24h尿液，測定24h尿蛋白量、微量白蛋白。

5.檢測指標

(1)空腹血糖測定：采用強生血糖儀進行測定；(2)HCY、TC、TG、LDL-C、微量白蛋白的測定：按照試劑盒說明書的要求，利用科華卓越450半自動生化儀進行檢測；(3)ET-1、NO的測定：按照ELISA試劑盒說明書進行操作，利用酶標儀進行測定；(4)尿蛋白的測定：按照試劑盒說明書的介紹，利用紫外分光光度計進行測定。

6.統計方法

計量資料用表示，數據統計學處理采用SPSS10.0統計軟件包，兩均數比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。

7.結果

7.1復方藥物對大鼠血糖及Hcy水平的影響

動物給藥8周末，麻醉后檢測空腹血糖水平，結果如下表1所示。模型組血糖及Hcy水平明顯升高，與正常組相比具有顯著性差異(P<0.01)。與模型組相比，二甲雙胍+阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸不同劑量組、二甲雙胍+阿司匹林+葉酸組血糖水平顯著降低，具有顯著性差異，并且呈現明顯的劑量依賴關系；阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組大鼠血糖水平給藥后降低，但不具有統計學意義；與二甲雙胍+阿司匹林+葉酸組相比，4聯復方藥物高劑量組效果顯著優于3聯給藥組，具有統計學意義。

表1 復方藥物灌胃給藥8周后大鼠血糖水平的變化