本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
功能性消化不良是指源自胃十二指腸區(qū)域，以餐后飽脹不適、早飽、上腹部疼痛或上腹部燒灼感為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，屬功能性胃腸病范疇。該病是臨床上的常見病和多發(fā)病，在胃病中所占比例最高，病程長(zhǎng)，易反復(fù)。國(guó)外流行病學(xué)研究顯示：功能性消化不良的患病率在20%~40%之間，在我國(guó)以消化不良癥狀就診者約占消化門診的25%~40%，且其發(fā)病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)，因此功能性消化不良一直是消化病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
鹽酸阿替考胺片，英文名或拉丁名：Acofide (Acotiamide Hydrochloride Hydrate Tablets)；CAS：403651-06-9；中文化學(xué)名：N-【2-（異丙氨基）乙基】-2-（2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰氨基）噻唑-4-甲酰胺鹽酸鹽三水合物。其結(jié)構(gòu)式：C21H30N4O5S·HCl·3H2O；分子量：541.06。由日本安斯特萊斯制藥公司與澤里新藥株式會(huì)社聯(lián)合開發(fā)，于2013年6月6日率先在日本上市。上市劑型為普通片劑，規(guī)格100mg/片，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：餐后的飽脹感，功能性消化不良，上腹部飽脹，早飽。
鹽酸阿替考胺片是全球第一個(gè)功能性消化不良治療用藥，主要是通過抑制乙酰膽堿酯酶起作用，可促進(jìn)胃動(dòng)力、改善胃容納障礙、增強(qiáng)胃底擴(kuò)張。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，口服鹽酸阿考替胺片需要每天給藥3次才能維持有效血藥濃度。因此，現(xiàn)有的鹽酸阿考替胺制劑用法用量為一日三次，，每次100mg，飯前服用?；颊咝枰l繁服藥，并且需要控制在飯前服用，非常容易遺忘，順應(yīng)性較差。而將藥物設(shè)計(jì)制備成緩釋制劑能夠解決這個(gè)問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑及其制備方法，具有良好的緩釋效果，且制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備無特殊要求。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構(gòu)成；包括以下重量份原料：鹽酸阿考替胺10-30wt%，潤(rùn)滑劑0-10wt%，輔料40-90wt%。
其中，所述鹽酸阿考替胺中間體是以鹽酸阿考替胺溶于1-2.5倍體積乙醇中，加入熔融的水溶性材料載體，混合均勻后迅速冷卻并真空干燥或冷凍干燥制得的鹽酸阿考替胺固體分散劑；鹽酸阿考替胺與水溶性材料載體的質(zhì)量比為1:0.5-3。
所述水溶性材料載體為聚氧乙烯硬脂酸酯，聚乙二醇中的一種或其混合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑的方法，其含藥片芯、載藥微丸具體制作步驟為：
（1）含藥片芯的制備：將制得的高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體加入潤(rùn)滑劑研磨，過篩后與輔料混合均勻，將混勻后的粉末經(jīng)過制軟材、制粒、干燥、過篩、整粒、壓片制成含藥片芯，用包衣材料進(jìn)行包衣即可；
（2）載藥微丸的制備：將制得的高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體加入潤(rùn)滑劑研磨，過篩后與輔料混合均勻，將混勻后的粉末制軟材后采用擠出滾圓法制備載藥微丸，用包衣材料進(jìn)行包衣即可。
其中，所述包衣材料為乙基纖維素及其水分散體，占包衣液總重的0.1%~20%；所用包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或幾種。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：難溶性藥物制備成緩釋制劑經(jīng)常難以在預(yù)期時(shí)間內(nèi)完全釋放，因此本品首先通過固體分散技術(shù)改善鹽酸阿考替胺的溶解性及溶出度，再制備成緩釋制劑，能保證藥物在預(yù)期時(shí)間內(nèi)釋放符合要求。
附圖說明
圖1 鹽酸阿考替胺緩釋制劑體外釋放曲線。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構(gòu)成；包括以下重量份原料：
表1 制備1000片含藥片芯的配方
其制備工藝為：
（1）高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體的制備：將鹽酸阿考替胺溶解于2.5倍體積乙醇溶液中，加入60~70℃水浴中熔融的聚氧乙烯硬脂酸酯，混合攪拌均勻，置于40℃ 真空干燥箱內(nèi)干燥24h；
（2）含藥片芯的制備：取出步驟（1）所得高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體，加入處方量微粉硅膠研磨（微粉硅膠作為潤(rùn)滑劑，可以減少固體分散體在研磨過程中的損失），過80目篩后，與乳糖混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液適量，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。
實(shí)施例二：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構(gòu)成；包括以下重量份原料：
表2 制備1000片載藥微丸的配方
其制備工藝為：
（1）高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體的制備：將鹽酸阿考替胺溶解于1.5倍體積乙醇溶液中，加入60~70℃水浴中熔融的聚乙二醇，混合攪拌均勻，置于40℃ 真空干燥箱內(nèi)干燥24h；
（2）載藥微丸的制備：取出步驟（1）所得高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體，加入處方量微粉硅膠研磨，過80目篩后，與乳糖、微晶纖維素，采用等量遞加法混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液適量，制軟材，擠出滾圓法制備載藥微丸。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。
實(shí)施例三：
一種鹽酸阿考替胺膜控型緩釋制劑，由高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體及包衣成分構(gòu)成；包括以下重量份原料：
表3 制備1000片載藥微丸的配方
其制備工藝為：
將微晶纖維素加入粘合劑適量，制軟材，采用擠出滾圓法，制備空白丸芯（或直接采用市售的空白丸芯）；將鹽酸阿考替胺溶解于1倍體積的乙醇溶液中，待聚乙二醇于60~70℃水浴中加熱至熔融后，混勻，攪拌均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液中攪拌均勻，采用流化床包衣法，將藥液噴于空白丸芯表面，制備載藥微丸；干燥后，再用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。
對(duì)比例：
一種常規(guī)鹽酸阿考替胺制劑，其成分如下：
表4 制備1000片鹽酸阿考替胺的配方
其制備工藝為：
將鹽酸阿考替胺微粉后，與乳糖、微晶纖維素，采用等量遞加法混合均勻，加入2%羥丙甲纖維素水溶液適量，制軟材，擠出滾圓法制備載藥微丸。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。即得緩釋微丸，直接裝入膠囊。
釋放度測(cè)定：
按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XC第一法測(cè)定，取鹽酸阿考替胺緩釋膠囊，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r/min，分別于1、2、4、6、8、10、12h，取溶液5ml，同時(shí)補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即離心，取上清液測(cè)定。取對(duì)照品適量，按外標(biāo)法計(jì)算釋放度。其釋放曲線如圖1所示；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的累計(jì)釋放度高于常規(guī)鹽酸阿考替胺制劑，說明先將鹽酸阿考替胺制備成高溶解度的鹽酸阿考替胺中間體有助于提升其溶解度。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。