本發明屬于中藥
技術領域：
，尤其涉及一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：類風濕性關節炎（RA）是一種以關節組織慢性炎癥性病變為主要表現的全身性疾病，其病因尚未完全闡明，多年研究認為本病系多種因素誘發機體自身免疫反應而致的疾病。因此，RA自身免疫性損傷和治療失宜，是病情纏綿難愈的主要原因，盡早控制風濕活動，則是減少關節結構性破壞的關鍵。RA的治療方法和治療藥物甚多，但至今仍無特效方法，目前仍屬探索性和對癥治療階段。目前認為，藥物治療上，應趨向于應用副作用小、療效好、可多環節調節人體的免疫機能，以及抗風濕作用機制互補、便于攜帶和使用的方案，來應對類風濕性關節炎復雜難治的特點。來氟米特是新一代抗代謝作用的免疫抑制劑，具有選擇性抑制淋巴細胞的增殖、抗體分泌與細胞黏附的作用及副作用相對甲氨蝶呤較少等優點。胸腺肽具有調節和增強人體細胞免疫功能的作用，有利于類風濕病患者免疫紊亂的調節，還在對抗免疫抑制劑抑制體液免疫亢進的同時，給機體帶來免疫力減低的副作用。萘普生和被美國食品藥品管理局頒布為非處方用藥的布洛芬，同屬丙酸類衍生物，該藥半衰期長，副作用小，抗炎鎮痛作用確切，患者的依從性也相對較高，顯然利于治療方案的實施。中醫上。痹病。是包括RA患者在內的發生于骨、關節和部分結體締組織一類疾病的總稱，以關節疼痛、腫脹、僵直拘攣為主證。痹癥的形成首先由于機體的陽氣先虛，外邪乘虛而入，襲踞經隧，氣血為邪阻遏，壅滯經脈，留而不去，痹痛乃作。病初邪在肌表、皮肉、經絡，失治、延治、誤治，病延日久，五臟氣血衰少，濕停為痰，血凝為瘀，痰瘀交阻，膠著難解，風、寒、濕、熱外邪未去，痰瘀等病理產物復生，導致類風濕性關節炎痰瘀互結型的產生。此時多為痹證的慢性期，雖然不象活動期時進展迅速，但是不給予合理有效的治療，仍然會使疾病發展，最終導致關節的永久破壞。該型患者辯證總體看以邪實為主，實中挾虛，非單純驅邪可以速已，非單純扶正所能奏效。這種。在體是虛，在病屬實。虛而挾邪屬實的病況，常規辨治顯然不當，需參用益腎培本、滌痰化瘀、鉆透剔邪之品，方可奏效，不可執一不化。小金發蘚：為金發蘚科小金發蘚屬植物東亞小金發蘚Pogonatuminflexum（Lindb.)Lac.［PolytricuminflexumLindb.］的全草。5-7月采收，洗凈，曬干。【性味】辛；溫。【功能主治】鎮靜安神；散瘀；止血。主心悸怔忡；失眠多夢；跌打損傷；吐血。【化學成份】含牛磺酸。【性狀】本品為數株叢集在一起的團塊，莖長2-8cm，暗綠色或黃褐色。濕潤分離后，每株莖單一，基部密生細假根。葉闊披針形，漸尖，基部圓卵形，內凹，半鞘狀，邊緣有粗鋸齒；中肋粗，長達葉尖，腹面布滿櫛片。有的可見細長蒴柄，橙黃色。孢蒴圓柱形，蒴蓋有長喙，蒴帽密布黃色長毛。氣微，味淡。收載于中藥大辭典。聚藻：本品為小二仙草科狐尾藻屬植物穗狀狐尾藻NtruiogtkkynsoucatynL.的全草。從4月至10月，隔2個月采收1次，每次采收池塘中1/2的聚藻，曬干或烘干。【性味】味甘；淡；性寒。【功能主治】清熱；涼血、解毒。主熱病煩渴；赤白痢；丹毒；瘡癤；燙傷。【化學成份】含大量的脫植基葉綠素(chlorophyllide)。【原形態】穗狀狐尾藻多年生沉水草本。根狀莖匍匐，節上生須根。莖圓柱形，伸長，常分枝，依水的深淺不同而長度不一，節間長3-4cm。葉4枚輪生；無柄；深綠色，長橢圓形至披針形，長2-3cm，羽狀深裂，裂片線形，細密，13-20余對，互生和近對生。穗狀花序頂生，長5-10cm，挺立于水面，果期沉于水中；花單性，4至多數輪生，雌雄花同株；雄花居上部，苞片綠色，邊緣紅色，長圓形，小苞片卵形，萼管鐘狀，花萼4，卵狀三角形，花瓣4，紅色變綠，舟狀匙形，早落，雄蕊8，淡綠色或黃綠色，長2mm；雌花生下部，萼管幾平截或具淺齒，花瓣4，卵圓形，先端鈍，粉紅色，早落，子房下位，4室，柱頭4，羽狀，向外反轉。果球形，直徑1.5-3mm，分成4個分果爿。花期4-10月。收載于中藥大辭典。三鉆風：為樟科山胡椒屬植物三丫烏藥LinderaobtusilobaBl.[L.cercidifoliaHemsl.]的樹皮。四季均可采，曬干。【性味】辛；溫。【歸經】胃；肝經。【功能主治】溫中行氣；活血散瘀。主心腹疼痛；跌打損傷；瘀血腫痛；瘡毒。【化學成份】樹干含谷甾醇、豆甾醇及菜油甾醇(Campesterol)。枝葉含芳香油0.4-0.6%，主要為烏藥醇(Linde-rol)。葉有含碳數從16-33的直鏈烷烴。種子油中含癸酸(Capricacid)、月桂酸(Lauricacid)、肉豆寇酸(十四(烷)酸，Myristicacid)、天臺烏藥酸(Lindericacid，Dodecen-4-oicacid)、癸烯-2-酸(Decenoicacid)、癸烯-4-酸(Decen-4-oicacid，Obtusilicacid)、十四碳烯-4-酸(Tetradecen-4-oicacid，Tsudzuicacid)、油酸(Oleicacid)及亞油酸(Linoleicacid)等。【性狀】樹皮呈細卷筒狀，長16-25cm，寬2cm，厚1.5-2mm。外表面灰褐色，粗糙，具不規則細縱紋和斑塊狀紋理，有突起的類圓形小皮孔，栓皮脫落或刮去后較平滑，棕黃色至紅棕色；內表面紅棕色，平坦，可見細縱紋，劃之略顯油痕。質硬脆，折斷面較平坦。外層棕黃色，內層紅棕色而略帶油質。氣微香，味淡，微辛。收載于中藥大辭典。藜蘆托素（Veratrosine）：CAS號475-00-3，分子式C33H49NO7，分子量571.74。【生物活性】抗高血壓。【成分來源】綠藜蘆Veratrumviride,毛葉藜蘆Veratrumgrandiflorum。遠志酸（Polygalacicacid）：CAS號22338-71-2，分子式C30H48O6，分子量504.70。【成分來源】桔梗Platycodongrandiflorum。松葉菊堿（Mesembrine）：CAS號24880-43-1，分子式C17H23NO3，分子量289.37。【藥理作用】麻醉劑；中樞興奮劑。【成分來源】擴張松葉菊Mesembryanthemumexpansum，明松葉菊Mesembryanthemumanatomtcum，扭曲松葉菊Mesembryanthemumtortuosum。3個原料藥的化學結構：藜蘆托素（Veratrosine）遠志酸（Polygalacicacid）松葉菊堿（Mesembrine）。技術實現要素：本發明的目的是克服
背景技術：
的不足，提供一種有效防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法。本發明是采用如下技術方案實現的：制成該防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發蘚530-540重量份聚藻525-530重量份三鉆風510-520重量份藜蘆托素15-20重量份遠志酸10-13重量份松葉菊堿6-9重量份。優選的用于防治類風濕性關節炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：小金發蘚535重量份聚藻528重量份三鉆風515重量份藜蘆托素18重量份遠志酸12重量份松葉菊堿8重量份。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的防治類風濕性關節炎藥物。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小金發蘚530-540重量份聚藻525-530重量份三鉆風510-520重量份藜蘆托素15-20重量份遠志酸10-13重量份松葉菊堿6-9重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優選的一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小金發蘚535重量份聚藻528重量份三鉆風515重量份藜蘆托素18重量份遠志酸12重量份松葉菊堿8重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成防治類風濕性關節炎藥物。藥物組合物防治類風濕性關節炎作用顯著。具體實施方式實施例1：防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發蘚535g聚藻528g三鉆風515g藜蘆托素18g遠志酸12g松葉菊堿8g；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發蘚530g聚藻530g三鉆風510g藜蘆托素20g遠志酸10g松葉菊堿9g；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小金發蘚540g聚藻525g三鉆風520g藜蘆托素15g遠志酸13g松葉菊堿6g；制備方法：（1）按原料藥配比取聚藻、三鉆風、小金發蘚、藜蘆托素、遠志酸、松葉菊堿，混勻，用重量百分比濃度16%乙醇作為溶劑，在27℃溫浸提取，提取次數為11次，每次提取時間為19小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的43倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過HZ803大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度31%乙醇溶液洗脫HZ803大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度31%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.2小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的32倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.04，濾過，藥液通過SP-850大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度69%乙醇溶液洗脫SP-850大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度69%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物445g，加入淀粉500g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素213g，硬脂酸鎂21g，混勻，壓制成4800片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物350g，加入淀粉460g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊2500粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000230g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物11g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為3℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分56滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實驗例1：防治類風濕性關節炎的試驗研究1資料與方法1.1一般資料主要依據美國風濕病學會1987年的分類標準和我國2012年推出的早期類風濕性關節炎的分類標準：（1）晨僵≥30min；（2）多關節炎；（3）手關節炎；（4）抗CCP抗體陽性；（5）類風濕因子陽性,以上5項中占3項和3項以上者可分類為類風濕關節炎。患者50例均已確診為類風濕性關節炎。其中男性25例,女性25例。年齡22-57。大多數為中年人,患者病程都>1年,均為門診病例。1.2分組與治療方法觀察臨床常規治療下的藥效情況。將50例患者按隨機數字平均分為兩組,治療組服用藥物組合物（實施例1藥物組合物）隨證加減,對照組服用地塞米松。兩組的情況一般情況,臨床癥狀和檢查結果均相近,具有可比性。治療組服用藥物組合物隨證加減，其組方:藥物組合物10g；隨證加減：腎虛型加山茱英5g、肉從蓉15g、鹿角膠10g；關節腫大或變形疼痛較甚者,加全蝎6g、三棱6g、五靈脂1g、白花蛇草10g、紅花10g；若頑痹日久加水蛙3g、土鱉蟲6g、穿山甲1g等藥物。方中藥物用量臨床應用時,要根據患者的體質,病情的輕重適當增減。用法:每日一劑,水煎400mL分早晚兩次溫服；對照組:口服地塞米松片o.75mg,每日2次。以上兩組均用藥一個月后觀察療效。1.3療效觀察療效標準參照類風濕性關節炎緩解標準。顯效:晨僵時間<15mni,關節腫脹疼痛消失,功能活動恢復,類風濕因子轉陰,血沉指標正常,隨訪3個月無復發；有效:自覺癥狀及體征都明顯好轉,類風濕因子轉陰,血沉降低,隨訪3個月內有復發現象,但經原方治療后又有好轉；無效:經過1個月的治療后,關節腫脹疼痛,實驗室檢查指標均無明顯改變。表1治療前后各類指標的比較治療前后各類指標見表1。2治療結果治療組和對照組均服藥治療1個月后。晨僵時間、疼痛關節數和腫脹關結數變化,關節功能握力的改變,實驗室檢查的類風濕指標的變化,藥物組合物的治療作用強度遠高于地塞米松。按以上療效標準評定治療結果如下表2。表2療效標準評定治療結果的比較組別例數顯效例有效例無效例總有效率(%)治療組25158292.00對照組2599772.00兩組療效觀察有明顯的差異,用藥物組合物的25例患者治療后,臨床癥狀緩解顯效及總有效率優于服用地塞米松顯效及總有效率。3典型病例患者，賈某某，女性,40歲,小學教師。手足雙側小關節腫痛2年,關節僵硬,握力減弱,遇陰冷天氣癥狀加重。曾先后多次在其他醫院治療,均確診為類風濕性關節炎,服用藥物雷公藤多試,來氟米特,地塞米松等,用藥后關節疼痛,腫脹略有減輕,但因自身體質弱不能承受藥物的毒副作用而停藥,隨之癥狀明顯加重,2012年8月13日就診。檢查雙側手足小關節腫脹,局部發熱,活動受限有晨僵現象,關節有壓痛,但無變形,患者面色稍紅,小便黃赤,苔黃膩,脈滑數。實驗室檢查提示:類風濕因子陽性。血沉:59mm/h。中醫診斷:痹證(濕熱型)治法:清熱祛濕,通絡止痛。方藥:藥物組合物10g，加黃柏15g,蒼術巧5g,忍冬藤3g,全蝎3g。用法:水煎400mL分早晚兩次溫服,每日一劑,連用一個月后,復診檢查,關節腫脹消失,疼痛關節減少,癥狀減輕,血沉:16mm/h,類風濕因子轉陰,繼用原方治療一療程(一個月)以鞏固其療效,隨訪半年無復發。當前第1頁1 2 3