本發明屬于中藥
技術領域：
，尤其涉及一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：類風濕性關節炎（RA）是一種以關節組織慢性炎癥性病變為主要表現的全身性疾病，其病因尚未完全闡明，多年研究認為本病系多種因素誘發機體自身免疫反應而致的疾病。因此，RA自身免疫性損傷和治療失宜，是病情纏綿難愈的主要原因，盡早控制風濕活動，則是減少關節結構性破壞的關鍵。RA的治療方法和治療藥物甚多，但至今仍無特效方法，目前仍屬探索性和對癥治療階段。目前認為，藥物治療上，應趨向于應用副作用小、療效好、可多環節調節人體的免疫機能，以及抗風濕作用機制互補、便于攜帶和使用的方案，來應對類風濕性關節炎復雜難治的特點。來氟米特是新一代抗代謝作用的免疫抑制劑，具有選擇性抑制淋巴細胞的增殖、抗體分泌與細胞黏附的作用及副作用相對甲氨蝶呤較少等優點。胸腺肽具有調節和增強人體細胞免疫功能的作用，有利于類風濕病患者免疫紊亂的調節，還在對抗免疫抑制劑抑制體液免疫亢進的同時，給機體帶來免疫力減低的副作用。萘普生和被美國食品藥品管理局頒布為非處方用藥的布洛芬，同屬丙酸類衍生物，該藥半衰期長，副作用小，抗炎鎮痛作用確切，患者的依從性也相對較高，顯然利于治療方案的實施。中醫上。痹病。是包括RA患者在內的發生于骨、關節和部分結體締組織一類疾病的總稱，以關節疼痛、腫脹、僵直拘攣為主證。痹癥的形成首先由于機體的陽氣先虛，外邪乘虛而入，襲踞經隧，氣血為邪阻遏，壅滯經脈，留而不去，痹痛乃作。病初邪在肌表、皮肉、經絡，失治、延治、誤治，病延日久，五臟氣血衰少，濕停為痰，血凝為瘀，痰瘀交阻，膠著難解，風、寒、濕、熱外邪未去，痰瘀等病理產物復生，導致類風濕性關節炎痰瘀互結型的產生。此時多為痹證的慢性期，雖然不象活動期時進展迅速，但是不給予合理有效的治療，仍然會使疾病發展，最終導致關節的永久破壞。該型患者辯證總體看以邪實為主，實中挾虛，非單純驅邪可以速已，非單純扶正所能奏效。這種。在體是虛，在病屬實。虛而挾邪屬實的病況，常規辨治顯然不當，需參用益腎培本、滌痰化瘀、鉆透剔邪之品，方可奏效，不可執一不化。小二仙草:小二仙草科小二仙草屬植物小二仙草Haloragismicrantha(Thunb.)R.Br.exSidb.EtZucc.[GoniocarpusmicranthusThunb.]的全草。夏季采收全草，洗凈，曬干。【性味】味苦；澀；性涼。【歸經】歸肺；大腸；膀胱；無毒。【功能主治】止咳平喘；清熱利濕；調經活血。主咳嗽；哮喘；熱淋；便秘；痢疾；月經不調；跌損骨折；疔瘡；乳癰；燙傷；毒蛇咬傷。【原植物形態】多年生纖弱草本，叢生，高20-40cm。莖四棱形，帶赤褐色，直立，基部匍匐分枝。葉小，具短柄，對生，莖上部葉有時為互生；葉片通常卵形或圓形，長6-10cm，寬4-8mm，先端短尖或鈍，邊緣有小齒，基部圓形，兩面均禿凈，淡綠色或紫褐色。圓錐花序頂生，由細的總狀花序組成；花小，兩性；萼管具棱，裂片4，三角形，宿存；花瓣4，紅色；雄蕊8，花藥紫紅色；雌蕊1；子房下位，具比值棱，花柱4，柱頭密生淡紅色的毛，核果近球形，長約1mm，禿將而亮，有8棱。花期6-7月，果期9-10月。收載于中藥大辭典。小伸筋草：本品為玄參科短冠草屬植物短冠草SopubiatrfidaBuch.-Ham.的全草。夏、秋季采收，曬干。【性味】味苦；澀；性溫。【功能主治】祛風除濕；濕里止痛。主風寒濕痹；胃脘冷痛；腎虛腰痛。【原植物形態】短冠草一年生草本，高40-90cm。根細圓柱形。莖單一或多數，直立，上部多分枝，枝具棱角和條紋，被短柔毛。葉對生或互生；葉片全狀合成圓錐狀；苞生葉狀；花梗長約1cm，近頂處有一對鉆形小苞片；萼錐狀；苞片葉狀；花梗長約1cm，近頂處有一對鉆形小苞片；萼釧狀，管部具肋10條，萼齒5，寬過于長，三角形，內部和邊緣無有綿毛；花冠黃色或紫色，長約1cm，管極短，裂片5，大而開展，倒卵形，圓鈍，近相等；雄蕊4，二強，花絲著生于花冠筒的上部，花藥1室退化而狹窄；花柱單一，宿存。蒴果球形，先端扁平而凹陷，比萼短或等長。種子形狀不齊，有長孔的網紋。花期6-7月，果期9月。收載于中藥大辭典。錦香草：本品為野牡丹科錦香草屬植物錦香草Phyllagathiscaualeriei(Levl.etvan.)Guill.[AllomorphiacaualerieiLevl.Etvan.]的全草或根。春、夏季采收全草，根全年均可采，均洗凈，切碎曬干。【性味】味苦；辛；性寒。【功能主治】清熱涼血；利濕。主熱毒血痢；濕熱帶下；月經不調；血熱崩漏；腸熱痔血；小兒陰囊腫大。【原植物形態】草本，高10-15cm。莖直立或匍匐，逐節生很，近肉質，密被長粗毛，四棱形，通常不分枝。葉對生；葉柄長1.5-9cm，密被長粗毛；葉片紙質，廣卵形、廣橢圓形或圓形，先端廣急尖至近圓形，基部心形，長6-16cm，寬4.5-14cm，兩面綠色或有時背面紫紅色，表面被疏糙伏毛狀長粗毛，背面僅基出脈及側脈被平展的長粗毛；基出脈7-9，表面脈平整，背面脈隆起。傘形花序，頂生，總花梗長4-17cm，被長粗毛，稀幾無毛；苞片倒卵形或近側披針形，被粗毛，通常僅有4枚，長約1cm，或更長；花梗與花萼均被糠秕；花萼漏斗狀四棱形，裂片廣卵形；花瓣粉紅色至紫色，上部略偏斜，先端急尖；雄蕊4，近等長，花藥基部具小瘤或不明顯，藥隔下延呈短距；子房杯形，先端具冠。蒴果，先端冠4裂，伸出宿存萼，宿存萼具8縱肋，果梗伸長，被糠秕。花期6-8月，果期7-9月。收載于中藥大辭典。胡椒堿（Piperine）：CAS號52646-92-1，分子式C17H21NO5，分子量319.36。【生物活性】抗驚厥；殺蟲劑；鎮靜劑；LD50(大白鼠ip)=348.6mg/kg。【成分來源】蓽茇Piperlongum，蓽茇根Piperlongum，幾內亞胡椒Piperguineense，胡椒Pipernigrum。京尼平苷（Geniposide）：CAS號24512-63-8，分子式C17H24O10，分子量388.37。【生物活性】止痛劑（鼠ip，醋酸誘導的扭體模型）；輕瀉藥（ED50=300mg/kg）。【成分來源】矮梾木Cornussuecicia，杜仲Eucommiaulmoides，干地黃Rehmanniaglutinosa[Syn.Rehmanniaglutinosaf.huechingensis]，五色梅Lantanacamara，水梔Gardeniajasminoidesvar.grandiflora，水梔葉Gardeniajasminoidesvar.grandiflora，梔子Gardeniajasminoides[Syn.Gardeniaflorida]，梔子葉Gardeniajasminoides[Syn.Gardeniaflorida]。2個原料藥化學結構：京尼平苷（Geniposide）胡椒堿（Piperine）。技術實現要素：本發明的目的是克服
背景技術：
的不足，提供一種有效防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法。本發明是采用如下技術方案實現的：制成該防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草262-268重量份小伸筋草234-238重量份胡椒堿13-16重量份京尼平苷5-8重量份錦香草195-200重量份。優選的用于防治類風濕性關節炎的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：小二仙草265重量份小伸筋草236重量份胡椒堿15重量份京尼平苷6重量份錦香草198重量份。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成的防治類風濕性關節炎藥物。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小二仙草262-268重量份小伸筋草234-238重量份胡椒堿13-16重量份京尼平苷5-8重量份錦香草195-200重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒堿、京尼平苷、錦香草，混勻，用重量百分比濃度14%乙醇作為溶劑，39℃溫浸提取，提取次數為16次，每次提取時間為68小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的61倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過HP-2MG大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫HP-2MG大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的39倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.15，濾過，藥液通過SP70大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫SP70大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優選的一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：小二仙草265重量份小伸筋草236重量份胡椒堿15重量份京尼平苷6重量份錦香草198重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒堿、京尼平苷、錦香草，混勻，用重量百分比濃度14%乙醇作為溶劑，39℃溫浸提取，提取次數為16次，每次提取時間為68小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的61倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過HP-2MG大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫HP-2MG大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的39倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.15，濾過，藥液通過SP70大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫SP70大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學的常規方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學藥或中藥組成防治類風濕性關節炎藥物。藥物組合物防治類風濕性關節炎療效顯著。具體實施方式實施例1：防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草265g小伸筋草236g胡椒堿15g京尼平苷6g錦香草198g；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒堿、京尼平苷、錦香草，混勻，用重量百分比濃度14%乙醇作為溶劑，39℃溫浸提取，提取次數為16次，每次提取時間為68小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的61倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過HP-2MG大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫HP-2MG大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的39倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.15，濾過，藥液通過SP70大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫SP70大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草262g小伸筋草238g胡椒堿13g京尼平苷8g錦香草195g；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒堿、京尼平苷、錦香草，混勻，用重量百分比濃度14%乙醇作為溶劑，39℃溫浸提取，提取次數為16次，每次提取時間為68小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的61倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過HP-2MG大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫HP-2MG大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的39倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.15，濾過，藥液通過SP70大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫SP70大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：防治類風濕性關節炎的藥物組合物及其制備方法防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小二仙草268g小伸筋草234g胡椒堿16g京尼平苷5g錦香草200g；制備方法：（1）按原料藥配比取小二仙草、小伸筋草、胡椒堿、京尼平苷、錦香草，混勻，用重量百分比濃度14%乙醇作為溶劑，39℃溫浸提取，提取次數為16次，每次提取時間為68小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的61倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.07，濾過，藥液通過HP-2MG大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度29%乙醇溶液洗脫HP-2MG大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度29%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度48%乙醇作為溶劑，加熱回流提取18次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的39倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.15，濾過，藥液通過SP70大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度79%乙醇溶液洗脫SP70大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度79%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物162g，加入淀粉214g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素134g，硬脂酸鎂5g，混勻，壓制成1200片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物260g，加入淀粉321g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1200粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000311g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物17g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為6℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分53滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實施例7：防治類風濕性關節炎的藥物組合物防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：小伸筋草250重量份京尼平苷5重量份錦香草260重量份。實施例8：防治類風濕性關節炎的藥物組合物防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：胡椒堿15重量份京尼平苷10重量份錦香草250重量份。實施例9：防治類風濕性關節炎的藥物組合物防治類風濕性關節炎的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：胡椒堿10重量份京尼平苷5重量份錦香草150重量份。實驗例1：防治類風濕性關節炎的試驗研究1資料與方法1.1一般資料主要依據美國風濕病學會1987年的分類標準和我國2012年推出的早期類風濕性關節炎的分類標準：（1）晨僵≥30min；（2）多關節炎；（3）手關節炎；（4）抗CCP抗體陽性；（5）類風濕因子陽性,以上5項中占3項和3項以上者可分類為類風濕關節炎。患者52例均已確診為類風濕性關節炎。其中男性26例,女性26例。年齡22-58。大多數為中年人,患者病程都>1年,均為門診病例。1.2分組與治療方法觀察臨床常規治療下的藥效情況。將52例患者按隨機數字平均分為兩組,治療組服用藥物組合物（實施例1藥物組合物）隨證加減,對照組服用地塞米松。兩組的情況一般情況,臨床癥狀和檢查結果均相近,具有可比性。治療組服用藥物組合物隨證加減，其組方:藥物組合物10g；隨證加減：腎虛型加山茱英5g、肉從蓉15g、鹿角膠10g；關節腫大或變形疼痛較甚者,加全蝎6g、三棱6g、五靈脂1g、白花蛇草10g、紅花10g；若頑痹日久加水蛙3g、土鱉蟲6g、穿山甲1g等藥物。方中藥物用量臨床應用時,要根據患者的體質,病情的輕重適當增減。用法:每日一劑,水煎400mL分早晚兩次溫服；對照組:口服地塞米松片o.75mg,每日2次。以上兩組均用藥一個月后觀察療效。1.3療效觀察療效標準參照類風濕性關節炎緩解標準。顯效:晨僵時間<15mni,關節腫脹疼痛消失,功能活動恢復,類風濕因子轉陰,血沉指標正常,隨訪3個月無復發；有效:自覺癥狀及體征都明顯好轉,類風濕因子轉陰,血沉降低,隨訪3個月內有復發現象,但經原方治療后又有好轉；無效:經過1個月的治療后,關節腫脹疼痛,實驗室檢查指標均無明顯改變。表1治療前后各類指標的比較治療前后各類指標見表1。2治療結果治療組和對照組均服藥治療1個月后。晨僵時間、疼痛關節數和腫脹關結數變化,關節功能握力的改變,實驗室檢查的類風濕指標的變化,藥物組合物的治療作用強度遠高于地塞米松。按以上療效標準評定治療結果如下表2。表2療效標準評定治療結果的比較組別例數顯效例有效例無效例總有效率(%)治療組26168292.31對照組26910773.08兩組療效觀察有明顯的差異,用藥物組合物的26例患者治療后,臨床癥狀緩解顯效及總有效率優于服用地塞米松顯效及總有效率。3典型病例患者，賈某某，女性,45歲,小學教師。手足雙側小關節腫痛2年,關節僵硬,握力減弱,遇陰冷天氣癥狀加重。曾先后多次在其他醫院治療,均確診為類風濕性關節炎,服用藥物雷公藤多試,來氟米特,地塞米松等,用藥后關節疼痛,腫脹略有減輕,但因自身體質弱不能承受藥物的毒副作用而停藥,隨之癥狀明顯加重,2012年8月12日就診。檢查雙側手足小關節腫脹,局部發熱,活動受限有晨僵現象,關節有壓痛,但無變形,患者面色稍紅,小便黃赤,苔黃膩,脈滑數。實驗室檢查提示:類風濕因子陽性。血沉:59mm/h。中醫診斷:痹證(濕熱型)治法:清熱祛濕,通絡止痛。方藥:藥物組合物10g，加黃柏15g,蒼術巧5g,忍冬藤3g,全蝎3g。用法:水煎400mL分早晚兩次溫服,每日一劑,連用一個月后,復診檢查,關節腫脹消失,疼痛關節減少,癥狀減輕,血沉:16mm/h,類風濕因子轉陰,繼用原方治療一療程(一個月)以鞏固其療效,隨訪半年無復發。當前第1頁1 2 3