本發明屬于醫藥，特別的涉及一種包含抗癲癇藥物的藥物組合物及其制備方法。

背景技術：

1、癲癇是一種神經系統多發病，其特征在于大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙。根據統計學資料顯示，目前我國癲癇的發病率為7％，已成為神經科僅次于頭痛的第二大病癥。

2、目前治療癲癇相關病癥的常用藥物有左乙拉西坦、布立西坦、卡馬西平等，其中布立西坦為西坦類衍生物，具有廣泛的抗癲癇活性和較高的安全性。歐洲醫藥管理局(ema)和美國食品藥品管理局(fda)分別于2016年1月14日和2016年2月18日批準其用于治療16歲及以上部分性發作型的癲癇患者，伴或不伴隨繼發全身性發作的輔助治療藥，商品名為

3、現有技術針對布立西坦速釋制劑進行了大量研究，如：原研專利cn102292071a公開了采用環糊精減少布立西坦速釋制劑壓制過程中的粘結問題。然而，因低熔點的布立西坦在壓片中接觸沖模比表面積大，連續工業化生產使低熔點的布立西坦易軟化而發生粘沖現象，導致活性成分的穩定性差。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種不粘結和/或穩定性好且在30分鐘內即可釋放完全的布瓦西坦制劑。

2、本申請發明人意外發現，特定的乳糖選擇能增加本申請組合物的穩定性，因此本發明第一方面提供了一種藥物組合物，其包含布立西坦或其鹽、乳糖，其中所述乳糖d85≦300微米。其中，d85代表一個樣品的累積粒度分布百分數達到85％時所對應的粒徑。

3、進一步的，所述乳糖為無水乳糖和一水乳糖，其中所述一水乳糖d85≦200微米。進一步的，所述無水乳糖d85≦300微米。

4、進一步的，本發明提供了一種藥物組合物，其包含內加部分和外加部分，所述內加部分包含布立西坦或其鹽、內加乳糖，所述內加乳糖d85≦200微米；外加部分包含外加乳糖，所述外加乳糖d85≦300微米。

5、進一步的，本發明所述內加乳糖選自一水乳糖、無水乳糖中的一種或多種，優選一水乳糖。

6、進一步的，本發明所述外加乳糖選自一水乳糖、無水乳糖中的一種或多種，優選無水乳糖。

7、進一步的，所述布瓦西坦或其鹽的含量以重量計為10-30％，優選18.5％-30％，優選18.5％。

8、進一步的，所述內加乳糖的含量以重量計為20-60％，優選30-50％，優選35-45％，優選36.5％；所述外加乳糖的含量以重量計為20-60％，優選20-50％，優選24-36％，優選32-36％，優選35.8％。

9、本發明所述藥物組合物進一步包含其他輔料，所述其他輔料包含粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，進一步的，所述內加部分包含布立西坦或其鹽、內加乳糖、內加崩解劑和/或粘合劑，所述外加部分包含外加乳糖、外加崩解劑、潤滑劑。

10、進一步的，所述崩解劑選自于交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮等一種或多種，優選交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉。

11、進一步的，所述粘合劑選自于低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種或多種，優選低取代羥丙纖維素、淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，優選低取代羥丙纖維素、淀粉，優選低取代羥丙纖維素。

12、所述潤滑劑選自于吐溫、硬脂酸鎂、硬脂醇磺酸鈉中的一種或多種。

13、進一步的，所述粘合劑的含量以重量計為1.85-10％，在某些實施例中，所述粘合劑含量以重量計為1.85-6.85％，在某些實施例中，所述粘合劑含量以重量計為1.85-5％，在某些實施例中，所述粘合劑含量以重量計為5-6.85％，優選5％或者6.85％；所述崩解劑的含量以重量計為1-10％，3.7-8.7％，優選3.7-6.85％，優選6.85-8.7％，優選1.85-6.85％，1.85-5％、5-6.85％，優選1.85％、3.7％或者6.85％、8.7％，進一步的，所述內加崩解劑的含量以重量計為1.85％-6.85％，1.85-5％、5-6.85％，優選1.85％、5％或者6.85％，所述外加崩解劑以重量計為1.85％。所述潤滑劑的含量以重量計為0-1％，優選0.5％。

14、進一步的，本發明藥物組合物包含以重量計：

15、布立西坦???????????????10-30％

16、內加乳糖???????????????20-60％

17、外加乳糖???????????????20-60％

18、其中所述內加乳糖的d85≦200微米，所述外加乳糖的d85≦300微米，優選所述內加乳糖為一水乳糖，所述外加乳糖為無水乳糖。

19、進一步的，本發明所述藥物組合物包含以重量計：

20、

21、其中所述內加乳糖為一水乳糖，d85≦200微米；所述外加乳糖為無水乳糖，d85≦300微米；所述崩解劑選自于交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮等一種或多種，優選交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉；所述粘合劑選自于低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種或多種，優選低取代羥丙纖維素、淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，優選淀粉、低取代羥丙纖維素，優選低取代羥丙纖維素；所述潤滑劑選自于吐溫、硬脂酸鎂、硬脂醇磺酸鈉中的一種或多種，進一步的，所述崩解劑包含內加崩解劑和外加崩解劑，所述內加崩解劑和外加崩解劑的比例：1:0.27-1:1，在某些實施例中，所述內加崩解劑和外加崩解劑的比例：1:0.27-1:0.37，在某些實施例中，所述內加崩解劑和外加崩解劑的比例：1:1-1:0.37。

22、進一步的，本發明所述藥物組合物包含以重量計：

23、

24、進一步的，本發明所述藥物組合物包含以重量計：

25、

26、

27、本發明第二方面提供了一種制劑，所述制劑為片劑、顆粒劑、口崩片、丸劑等藥學上可接受的口服劑型，優選片劑。

28、本發明第三方面，提供一種制備上述組合物的制備方法，所述制備方法包含稱取原輔料，過篩，取內加原輔料布瓦西坦、內加乳糖、崩解劑和/或粘合劑混合，得到混合粉，將混合粉用干法制粒機制粒，取外加輔料外加乳糖、崩解劑混合，再加入潤滑劑混合，壓片，包衣。

1.一種藥物組合物，包含布立西坦或其鹽和乳糖，其特征在于所述乳糖d85≦300微米。

2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述乳糖為一水乳糖和無水乳糖，所述一水乳糖d85≦200微米，優選所述無水乳糖d85≦300微米。

3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含內加部分和外加部分，所述內加部分包含布立西坦或其鹽、內加乳糖,所述內加乳糖d85≦200微米；外加部分包含外加乳糖，所述外加乳糖d85≦300微米。

4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述內加乳糖選自一水乳糖、無水乳糖中的一種或多種，優選一水乳糖；所述外加乳糖選自一水乳糖、無水乳糖中的一種或多種，優選無水乳糖；所述內加乳糖的含量以重量計優選為20-60％，優選30-50％，優選35-45％，優選36.5％；所述外加乳糖的含量以重量計優選為20-60％，優選20-50％，優選24-36％，，優選32-36％，優選35.8％。

5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述布瓦西坦或其鹽的含量以重量計為10-30％，優選18.5％-30％，優選18.5％。

6.根據權利要求1-5任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物所述內加部分包含布立西坦或其鹽、內加乳糖、內加崩解劑和/或粘合劑；所述外加部分包含外加乳糖、外加崩解劑、潤滑劑；其中崩解劑選自于交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、聚維酮等一種或多種，優選交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮，優選交聯羧甲基纖維素鈉；所述粘合劑選自于低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉中的一種或多種，優選低取代羥丙纖維素、淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，優選淀粉、低取代羥丙纖維素，優選低取代羥丙纖維素；所述潤滑劑選自于吐溫、硬脂酸鎂、硬脂醇磺酸鈉中的一種或多種。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述粘合劑的含量以重量計為1.85-10％，優選1.85-6.85％，優選1.85-5％，優選5-6.85％，優選5％或者6.85％；所述崩解劑的含量以重量計為1-10％，優選3.7-8.7％，優選3.7-6.85％，優選6.85-8.7％，優選1.85-6.85％，1.85-5％，優選5-6.85％，優選1.85％、3.7％或者6.85％、8.7％；優選所述內加崩解劑的含量以重量計為1.85％-6.85％，優選1.85-5％、優選5-6.85％，優選1.85％、5％或者6.85％；優選所述外加崩解劑以重量計為1.85％；所述潤滑劑的含量以重量計為0-1％，優選0.5％。

8.根據權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含以重量計的以下組分：

9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含以重量計的以下組分：

10.一種包含上述權利要求1-9任一項所述藥物組合物的制劑，其特征在于所述制劑為片劑。

11.一種權利要求10所述藥物組合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包含稱取原輔料，過篩，取內加原輔料布瓦西坦、內加乳糖、內加崩解劑和/或粘合劑混合，得到混合粉，將混合粉用干法制粒機制粒，取外加輔料外加乳糖、外加崩解劑混合，再加入潤滑劑混合，壓片，包衣。