發(fā)明領域本文公開了使用bcl-2抑制劑，特別是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-異丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，或與地塞米松聯(lián)合，以治療多發(fā)性骨髓瘤的方法。

背景技術：

1、多發(fā)性骨髓瘤(mm)是一種惡性腫瘤，涉及最終分化的漿細胞，這些細胞在骨髓中積聚，導致骨質破壞和骨髓衰竭。骨髓瘤代表了經典的多步驟轉化過程，最初的癌前階段(未定性單克隆丙種球蛋白病(mgus))表現出許多復發(fā)性細胞遺傳學異常以及基因表達變化。最常見的細胞遺傳學異常包括超二倍體、del(13)、亞二倍體、t(11；14)、假二倍體、t(4；14)和del(17)。(sawyer?jr.the?prognostic?significance?of?cytogenetics?andmolecular?profiling?in?multiple?myeloma.cancer?genetics.2011；204(1):p3-12)。t(11；14)mm的分子亞群與高水平的b細胞淋巴瘤-2(bcl-2)和低髓系白血病細胞分化蛋白(mcl-1)/bcl-超大(xl)表達有關(touzeau?c,maciag?p,amiot?m，等人targeting?bcl-2for?the?treatment?of?multiple?myeloma.leukemia.2018；32(9):1899-1907.)。

2、bcl-2家族由多種促凋亡和抗凋亡蛋白組成。抗凋亡蛋白包括bcl-2、bcl-xl、mcl-1、bcl-w和bcl-2相關蛋白a1(bfl-1)。具體而言，促凋亡蛋白通過其bcl-2同源性3(bh3)結構域與抗凋亡蛋白中的疏水溝結合，進而中和激活劑bh3促凋亡蛋白，從而改變抗凋亡和促凋亡蛋白的平衡，有利于抗凋亡并為mm細胞提供生存優(yōu)勢(gong?j-n,khong?t,segal?d，等人hierarchy?for?targeting?pro-survival?bcl2?family?proteins?in?multiplemyeloma:pivotal?role?of?mcl1.blood.2016；128(14):1834-44.；gupta?va,ackley?j,kaufman?jl，等人bcl2family?inhibitors?in?the?biology?and?treatment?of?multiplemyeloma.blood?lymph?cancer:targets?ther.2021；11:11-24)。

3、維奈克拉(abt-199)是一種bcl-2抑制劑，獲批用于治療慢性淋巴細胞白血病(cll)和急性髓系白血病(aml)患者。它也是首創(chuàng)(first?in?class)口服可生物利用bcl-2選擇性bh3類似物，單獨或與其他藥物聯(lián)合均表現出針對mm細胞系的強大臨床活性。一項針對用維奈克拉單一療法治療的復發(fā)性/難治性(r/r)mm患者的初步1期研究表明，總體反應率(orr)為21％(66名患者中的14名)；15％(66名患者中的10名)患者達到非常好的部分反應(vgpr)或更好。在對t(11；14)患者進行亞組分析時，orr為40％(kumar?s、kaufman?jl、gasparetto?c等人efficacy?of?venetoclax?as?targeted?therapy?for?relapsed/refractory?t(11；14)multiple?myeloma.blood.2017；130(22):2401-09)。向硼替佐米和地塞米松添加維奈克拉可顯著提高反應率和無進展生存期(pfs)；然而，安慰劑組的總生存期(os)更佳，這表明在未經選擇的多發(fā)性骨髓瘤患者中風險獲益比不利(kumar?s,harrison?sj,cavo?m，等人venetoclax?or?placebo?in?combination?with?bortezomiband?dexamethasone?in?patients?with?relapsed?or?refractory?multiple?myeloma(bellini):a?randomized,double-blinded,multicentre,phase?3trail.lancetoncol.2020b；21(12):1630-42.)。在美國臨床腫瘤學會2020年會議上，公布了bellini試驗的最新結果，顯示所有患者的中位os為33.5個月，相比之下維奈克拉組和安慰劑組中均未達到所述中位os(風險比[hr]＝1.46(0.91,2.34)。t(11；14)或bcl-2高亞群這兩組均未達到中位總生存期，hr＝0.97(0.43，2.17)(kumar?s，harrison?sj，cavo?m，等人updatedresults?from?bellini，a?phase?iii?study?of?venetoclax?or?placebo?incombination?with?bortezomib?and?dexamethasone?in?relapsed/refractory?multiplemyeloma.j?clin?oncol.2020a；38(15_增刊):8509)。這些發(fā)現導致美國食品與藥品管理局(fda)發(fā)布安全性警告。中期試驗結果顯示，與對照組相比，接受維奈克拉的患者的死亡風險增加。該3期試驗比較了維奈克拉/地塞米松/硼替佐米與安慰劑/地塞米松/硼替佐米，顯示中位無進展生存期(pfs)分別為22.4個月和11.5個月(p＝0.010；風險比[hr]＝0.630；95％?ci：0.443至0.897)(multiple?myeloma?hub.eha?2019|results?of?the?phase?iiibellini?trial:venbd?for?rrmm.https://multiplemyelomahub.com/medical-information/eha-2019-or-results-of-the-phase-iiibellini-trial-venbd-for-rrmm.)。

4、wo2019/210828a公開了一系列具有下式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的化合物，或其立體異構體，或其藥學上可接受的鹽，作為bcl-2抑制劑。wo2019/210828a中公開的化合物是有效的和選擇性的bcl-2蛋白抑制劑。

5、

技術實現思路

1、本公開的發(fā)明人發(fā)現，具有式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的bcl2抑制劑，特別是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-異丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺(化合物1)或其藥學上可接受的鹽，與地塞米松聯(lián)合，與作為單藥的各治療劑的功效相比可顯著抑制多發(fā)性骨髓瘤(mm)中的腫瘤生長。此外，組合療法表現出潛在的安全性和功效。

2、在第一方面，本文公開了一種用bcl-2抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤(mm)的方法，其中bcl-2抑制劑是下式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)表示的化合物，

3、

4、或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構體，

5、其中，

6、r2每次出現時均獨立地選自氫、鹵素或任選地被鹵素取代的-c1-8烷基；

7、r1d每次出現時均獨立地為鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧代基、-cn、-no2、-orba、-so2rba、-corba、-co2rba、-conrbarbb、-c(＝nrba)nrbbrbc、-nrbarbb、-nrbacorbb、-nrbaconrbbrbc、-nrbaco2rbb、-nrbasonrbbrbc、-nrbaso2nrbbrbc或-nrbaso2rbb；其中所述的-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立地任選地被1至4個取代基rbd取代；

8、rba、rbb和rbc各自獨立地為氫、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基中的每一個任選地被鹵素、羥基、-nh2或-n(c1-6烷基)2、-c1-8烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代；

9、rbd每次出現時均獨立地為氫、鹵基、氧代基、-cn、-no2、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基中的每一個任選地被鹵素、羥基、-c1-8烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代；

10、m為1-4的整數；

11、r5為–l5-cyc，

12、其中l(wèi)5為直接鍵、-(crarb)t-、-(crarb)t-1-(crc＝crd)-(crarb)v-1-、-(crarb)t-1-(c≡c)-(crarb)v-1-、-o-、-s-、-s(o)-、-so2-、-c(o)-、c(o)o-、-oc(o)-、-nra-、-c(o)nra-、-nrac(o)-、-nrac(o)o-、-nrac(o)nrb-、-so2nra-、-nraso2-、-nras(o)2nrb-、-nras(o)nrb-、-c(o)nraso2-、-c(o)nraso-或-c(＝nra)nrb-，其中，t和v在每次出現時均獨立地為1至7的數字，并且-(crarb)t-、-(crarb)t-1-(crc＝crd)-(crarb)v-1-、-(crarb)t-1-(c≡c)-(crarb)v-1-中的一個或兩個crarb部分未被取代或者被一個或多個選自o、s、so、so2、c(o)和nra的部分取代；

13、cyc為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自可任選地被一個或兩個取代基r5a取代；

14、r5a每次出現時均獨立地選自氫、鹵素、氰基、氧代基、-no2、-or5b、-sr5b、-nr5br5c、-cor5b、-so2r5b、-c(＝o)or5b、-c(＝o)nr5br5c、-c(＝nr5b)nr5cr5d、-n(r5b)c(＝o)r5c、-n(r5b)c(＝o)or5c、-n(r5b)c(o)nr5cr5d、-n(r5b)s(o)nr5cr5d、-n(r5b)s(o)2nr5cr5d、-nr5bso2r5c、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自任選地被一個或兩個取代基r5e取代；

15、其中r5b、r5c和r5d各自獨立地為氫、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基中的每一個任選地被一個或兩個取代基r5e取代；

16、r5e每次出現時均獨立地選自氫、鹵素、氰基、氧代基、-no2、-or5f、-sr5f、-nr5fr5g、-cor5f、-so2r5f、-c(＝o)or5f、-c(＝o)nr5fr5g、-c(＝nr5f)nr5gr5h、-n(r5f)c(＝o)r5g、-n(r5f)c(＝o)or5g、-n(r5f)c(o)nr5gr5h、-n(r5f)s(o)nr5gr5h、-n(r5f)s(o)2nr5gr5h、-nr5fso2r5g、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

17、r5f、r5g和r5h各自獨立地為氫、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；

18、或者，苯環(huán)上兩個相鄰的r5與苯環(huán)一起形成苯并環(huán)，所述苯環(huán)可任選地被鹵素、氧代基、氰基、-no2、-or5i、-sr5i、-nr5ir5j、-c?or5i、-so2r5i、-c(＝o)or5i、-c(＝o)nr5ir5j、-c(＝nr5i)nr5jr5k、-n(r5i)c(＝o)r5j、-n(r5i)c(＝o)or5j、-n(r5i)c(o)nr5jr5k、-n(r5i)s(o)nr5jr5k、-n(r5i)s(o)2nr5jr5k、-nr5iso2r5k、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代；

19、r5i、r5j和r5k獨立地為氫、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基中的每一個任選地被鹵基、羥基或-c1-8烷氧基取代；

20、ra、rb、rc和rd每次出現時均獨立地為氫、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基或-cn，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立地被–cn、鹵基、-no2、-nrerf、氧代基、-ore或–sre取代；并且

21、其中re和rf各自獨立地為氫、c1-8烷基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、c2-8烯基、c2-8炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。

22、在第二方面，本文公開了一種用bcl-2抑制劑與地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤(mm)的方法，其中bcl-2抑制劑是下式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)表示的化合物，或其立體異構體，或其藥學上可接受的鹽。

23、在第三方面，本文公開了一種用bcl-2抑制劑與蛋白酶體抑制劑和地塞米松聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤(mm)的方法，其中bcl-2抑制劑是下式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)表示的化合物，或其立體異構體，或其藥學上可接受的鹽。

24、在第四方面，本文公開了式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的bcl-2抑制劑或其立體異構體，或其藥學上可接受的鹽，或與地塞米松聯(lián)合，或與蛋白酶體抑制劑和地塞米松聯(lián)合，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

25、在第五方面，本文公開了一種治療受試者的多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的bcl-2抑制劑或其立體異構體，或其藥學上可接受的鹽，或與地塞米松聯(lián)合，或與蛋白酶體抑制劑和地塞米松聯(lián)合，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

26、在第六方面，本文公開了藥物組合物在制造用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途，所述藥物組合包括式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的bcl-2抑制劑或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及地塞米松。

27、在第七方面，本文公開了藥物組合物在制造用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的用途，所述藥物組合包括式(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)或(iii-e)的bcl-2抑制劑或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、蛋白酶體抑制劑，以及地塞米松。

28、在以上方面中每一個的實施方案中，bcl-2抑制劑是2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-n-((4-((((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(2-((s)-2-(2-異丙基苯基)吡咯烷-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯甲酰胺(化合物1)或其藥學上可接受的鹽。

29、在以上方面中每一個的實施方案中，蛋白酶體抑制劑是卡非佐米或硼替佐米。

30、在以上方面中每一個的一個實施方案中，多發(fā)性骨髓瘤為復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤(r/r?mm)。

31、在以上方面中每一個的一個實施方案中，多發(fā)性骨髓瘤表現出細胞遺傳學異常和/或基因表達變化。在一些實施方案中，多發(fā)性骨髓瘤是t(11；14)陽性多發(fā)性骨髓瘤。

32、在以上方面中每一個的一個實施方案中，bcl-2抑制劑口服施用。在一些實施方案中，bcl-2抑制劑以21天周期每天與地塞米松聯(lián)合施用。在一些實施方案中，bcl-2抑制劑以28天周期與地塞米松和卡非佐米一起施用。

33、在以上方面中每一個的一個實施方案中，bcl-2抑制劑以每日一次(qd)40至640mg的劑量口服施用。在一些實施方案中，bcl-2抑制劑以40mg?qd、80mg?qd、160mg?qd、320mgqd或640mg?qd的劑量施用。

34、在一些實施方案中，地塞米松以每周一次40mg/m2的劑量施用。在一些實施方案中，地塞米松與bcl-2抑制劑同時施用。

35、在一些實施方案中，地塞米松是卡非佐米以每周一次56mg/m2或70mg/m2的劑量施用。在一些實施方案中，卡非佐米與bcl-2抑制劑同時施用。

36、定義

37、除非本文件中其他地方有明確定義，否則本文所用的所有其他技術和科學術語都具有本領域普通技術人員通常所理解的含義。

38、如本文(包括所附權利要求書)所用，除非上下文另有明確規(guī)定，否則諸如“一個”、“一種”和“所述”的詞語的單數形式包括它們相應的復數指代物。

39、除非上下文另有明確指出，否則術語“或”用于意指術語“和/或”，并且與術語“和/或”可互換使用。

40、如本文所用的術語“抗癌劑”是指任何可用于治療細胞增殖性病癥例如癌癥的藥劑，包括但不限于細胞毒性劑、化療劑、放射療法和放射治療劑、靶向抗癌劑和免疫治療劑。

41、當應用于動物、人類、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，本文中的術語“施用(administration)”、“施用(administering)”、“治療/處理(treating)”和“治療/處理(treatment)”意指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人類、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。細胞的治療涵蓋使試劑與細胞接觸，以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。術語“施用”和“治療/處理”還意指例如通過試劑、診斷劑、結合化合物或通過另一細胞對細胞的體外和離體處理。本文中的術語“受試者”包括任何生物體，優(yōu)選動物，更優(yōu)選哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓、兔)，并且最優(yōu)選人類。治療任何疾病或病癥一方面是指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減少疾病或其臨床癥狀中的至少一種的發(fā)展)。在另一方面，“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別的那些參數。在又一方面，“治療”是指在身體上(例如，可辨別的癥狀的穩(wěn)定)、生理上(例如，身體參數的穩(wěn)定)或兩者上調控疾病或病癥。在又一方面，“治療”是指預防或延緩疾病或病癥的發(fā)作或發(fā)展或進展。

42、本公開的上下文中的術語“受試者”是哺乳動物，例如靈長類動物，優(yōu)選高等靈長類動物，例如人(例如患有或處于患有本文所述病癥的風險中的患者)。在一些實施方案中，受試者是人或患者。

43、術語“癌癥”和“腫瘤”在本文中具有如本領域所理解的最廣含義，并且是指哺乳動物中通常以失調的細胞生長為特征的生理狀況。在本公開的上下文中，癌癥不限于某種類型或部位。

44、如本文所用的術語“治療有效量”是指bcl-2抑制劑當施用于受試者以治療疾病，或疾病或病癥的至少一種臨床癥狀時，足以影響針對所述疾病、病癥或癥狀的治療的量的量。術語“治療有效量”可能隨藥劑、疾病、病癥和/或疾病或病癥的癥狀、疾病、病癥和/或疾病或病癥的癥狀的嚴重程度、待治療的受試者的年齡和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下，適當量對于本領域技術人員來說可以是顯而易見的，或者可通過常規(guī)實驗來確定。在組合療法的情況下，“治療有效量”是指用于有效治療疾病、病癥或疾患的組合對象的總量。