本公開提供具有改進的溶液穩定性和血漿相容性的兩性霉素b及其衍生物的組合物，以及使用這樣的制劑的方法。更特別地，本公開涉及包含兩性霉素b或其衍生物和不僅穩定活性藥物成分，而且出乎意料地改進該化合物的效力并增加其半衰期的嵌段共聚物的膠束制劑。

背景技術：

1、侵襲性真菌感染的發病率和死亡率是顯著的，并且主要由兩個屬的真菌病原體引起：念珠菌屬和曲霉屬。念珠菌屬物種是在所有血流感染中分離的第四常見的病原體。侵襲性念珠菌病的治療成功率有限(50-70％)，并且這通常只在最健康的患者中。侵襲性念珠菌病的可歸因死亡率相當大(20％-30％)。由煙曲霉(a.fumigatus)引起的侵襲性曲霉病的發生率在過去十年中增加到三倍，并且其死亡率上升超過300％。此外，侵襲性曲霉病的當前療法具有40-50％的較低治療成功率。侵襲性曲霉菌病始終是免疫受損患者的主要殺手，侵襲性霉菌感染(鐮刀菌病、賽多孢子菌病(scedosporosis)和毛霉菌病)具有更高的死亡率并且沒有有效的治療選擇。目前指南推薦的對侵襲性曲霉病以及大多數其它侵襲性霉菌感染的一線治療劑是三唑抗真菌劑伏立康唑。但是，曲霉屬中的泛三唑耐藥性在一些地方和在某些高危患者群體中高達30％。認識到如此缺乏有效的治療，美國傳染病學會(infectious?diseases?society?of?america)強調煙曲霉是“迫切需要實質性突破”的僅六種病原體之一。

2、兩性霉素b(amb)是一個特別有希望的起點，因為該藥物對范圍廣泛的真菌病原體具有高效的和劑量依賴性的殺真菌活性，并且已經逃避耐藥性超過半個世紀。amb的殺真菌活性(而非抑真菌活性)在缺乏強大免疫系統以幫助清除感染的免疫功能不全患者中是至關重要的。當病原體的身份未知并且需要即時的經驗性治療時，廣泛的抗真菌活性在危重患者中尤其重要。一個國際專家小組最近提出，需要以amb為中心的、沒有耐藥性問題的新型治療方法。問題在于amb特別有毒性，這將其使用限制于通常無法根除疾病的低劑量方案。

3、實現了對回避該領域半個世紀的amb的一種新的、范式轉換的機制理解。先前的研究報道了amb與甾醇結合，這被認為主要驅動膜透化孔的形成以殺死真菌和人細胞。在對這一天然產物的10年密集合成實現的原子審查(intensive?synthesis-enabled?atomisticinterrogations)和前沿ssnmr實驗后，發現amb主要通過形成殺細胞的膜外甾醇海綿來殺死真菌和人細胞。這種大的聚集體落在脂質雙層的表面上并快速提取膜甾醇，這導致細胞死亡。不需要膜透化。基于這種新機制和越來越精細化的結構信息，提出基于小分子的配體選擇性變構效應可以使得能夠相對于膽固醇選擇性結合麥角甾醇。在該模型的指導下，發現新的衍生物c2'epiamb消除膽固醇結合并因此消除哺乳動物毒性。

4、但是，c2'epiamb的局限性是對許多臨床相關酵母和霉菌缺乏效力。另一些amb衍生物的血漿相容性和溶液穩定性差。因此，仍然需要開發保留強效、廣譜和逃避耐藥性的殺真菌活性、使劑量限制性毒性最小化并改進這些重要化合物的血漿相容性和溶液穩定性的amb衍生物制劑。

技術實現思路

1、在某些方面，本發明提供一種組合物，其包含：

2、(i)具有式(x)的結構的脂質聚合物賦形劑；

3、

4、其中每次出現的n獨立地選自0-10；并且

5、m選自10-60；和

6、(ii)選自由以下組成的組的化合物或其藥學上可接受的鹽：

7、

8、具有式(i)的結構的化合物：

9、和

10、具有式(ii)的結構的化合物：

11、

12、其中：

13、r1和r2獨立地為氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10碳環基、取代或未取代的3-至10-元雜環基、取代或未取代的c5-10芳基、取代或未取代的5-至10-元雜芳基；或

14、r1和r2與它們連接至的氮一起形成取代或未取代的3-至10-元雜環基；

15、r3是-nr5r6、取代或未取代的氨基、取代或未取代的脲、取代或未取代的氨基甲酸酯或取代或未取代的胍基；

16、r4是氫或取代或未取代的c1-6烷基；

17、r5和r6獨立地為氫、c(o)orf、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10碳環基、取代或未取代的3-至10-元雜環基、取代或未取代的c5-10芳基、或取代或未取代的5-至10-元雜芳基；或

18、r5和r6與它們連接至的氮一起形成取代或未取代的3-至10-元雜環基；和

19、rf選自由2-烯-1-基、叔丁基、芐基和芴基甲基組成的組。

20、在某些實施方案中，該化合物是：

21、

22、本文還提供了治療真菌感染的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的本發明的組合物。

23、在另一個方面，本發明提供本發明的組合物在用于治療真菌感染的藥劑制造中的用途。

24、本發明還提供用于治療真菌感染的組合物。

技術特征：

1.一種組合物，其包含：

2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是amb。

3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是c2′epiamb。

4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)的結構的化合物。

5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有式(ii)的結構的化合物。

6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；并且

7.根據權利要求1或6所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；并且

8.根據權利要求1和6-7任一項所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；并且

9.根據權利要求1和6-8任一項所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；并且

10.根據權利要求1和6-7任一項所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；并且

11.根據權利要求1和6-10任一項所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；r3是-nr5r6；

12.根據權利要求11所述的組合物，其中r5和r6獨立地為氫、c(o)orf、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10碳環基、取代或未取代的3-至10-元雜環基、取代或未取代的c5-10芳基、或取代或未取代的5-至10-元雜芳基。

13.根據權利要求12所述的化合物，其中r5和r6獨立地為氫或c(o)orf，任選其中rf是芴基甲基。

14.根據權利要求11所述的組合物，其中r5和r6的至少一個是氫。

15.根據權利要求11所述的組合物，其中r5和r6都是氫。

16.根據權利要求1和6-15任一項所述的組合物，其中所述化合物是具有式(i)或式(ii)的結構的化合物；并且

17.根據權利要求16所述的組合物，其中r4是氫、鹵代c1-6烷基或未取代的c2-6烯基。

18.根據權利要求17所述的組合物，其中r4是氫。

19.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組：

20.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組：

21.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物選自由以下組成的組：

22.根據權利要求21所述的組合物，其中所述化合物是：

23.根據權利要求21所述的組合物，其中所述化合物是：

24.根據權利要求1-23任一項所述的組合物，其中所述化合物是藥學上可接受的鹽的形式。

25.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是：

26.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是：

27.根據權利要求1-26任一項所述的組合物，其中每次出現的n獨立地選自1-9。

28.根據權利要求1-26任一項所述的組合物，其中每次出現的n獨立地選自2-8。

29.根據權利要求1-26任一項所述的組合物，其中每次出現的n獨立地選自3-7。

30.根據權利要求1-26任一項所述的組合物，其中每次出現的n獨立地選自4-6。

31.根據權利要求1-26任一項所述的組合物，其中每次出現的n是5。

32.根據權利要求1-31任一項所述的組合物，其中m選自20-60。

33.根據權利要求1-31任一項所述的組合物，其中m選自30-50。

34.根據權利要求1-31任一項所述的組合物，其中m選自40-50。

35.根據權利要求1-31任一項所述的組合物，其中m是44。

36.根據權利要求1-35任一項所述的組合物，其中所述脂質聚合物賦形劑在水溶液中形成膠束。

37.根據權利要求1-36任一項所述的組合物，其進一步包含用于控制血漿滲透壓的試劑。

38.根據權利要求1-37任一項所述的組合物，其進一步包含用于控制ph的試劑。

39.根據權利要求1-38任一項所述的組合物，其進一步包含用于控制氧化的試劑。

40.根據權利要求1-39任一項所述的組合物，其中所述脂質聚合物賦形劑與所述化合物的摩爾比為大約1:1至大約10:1。

41.根據權利要求1-39任一項所述的組合物，其中所述脂質聚合物賦形劑與所述化合物的摩爾比為大約1:1至大約5:1。

42.根據權利要求1-39任一項所述的組合物，其中所述脂質聚合物賦形劑與所述化合物的摩爾比為大約2:1至大約4:1。

43.根據權利要求1-39任一項所述的組合物，其中所述脂質聚合物賦形劑與所述化合物的摩爾比為大約3:1。

44.根據權利要求1所述的組合物，其包含以下這些、基本由以下這些組成或由以下這些組成：

45.根據權利要求1-44任一項所述的組合物，其中所述組合物的抗真菌效力高于所述化合物單獨的抗真菌效力。

46.根據權利要求45所述的組合物，其中所述組合物的體外抗真菌效力高于所述化合物單獨的體外抗真菌效力。

47.根據權利要求45所述的組合物，其中所述組合物的體內抗真菌效力高于所述化合物單獨的體內抗真菌效力。

48.根據權利要求1-47任一項所述的組合物，其中所述組合物的體內半衰期長于所述化合物單獨的體內半衰期。

49.根據權利要求1-48任一項所述的組合物，其中所述組合物是緩釋組合物。

50.根據權利要求1-49任一項所述的組合物，其中所述組合物是靜脈內劑型。

51.一種治療真菌感染的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的根據權利要求1-50任一項所述的組合物，由此治療真菌感染。

52.根據權利要求51所述的方法，其中所述組合物是靜脈內施用的。

53.根據權利要求51或52所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物；或靈長類動物、犬科動物、貓科動物或牛科動物；或人類；或人類。

54.根據權利要求1-50任一項所述的組合物在用于治療真菌感染的藥劑制造中的用途。

55.根據權利要求54所述的用途，其中所述藥劑是靜脈內劑型。

56.根據權利要求1-50任一項所述的組合物，其用于治療真菌感染。

技術總結
公開了包含脂質聚合物賦形劑和AmB或AmB衍生物的組合物。所述脂質聚合物賦形劑在與AmB或AmB衍生物一起配制時可以形成膠束，并且可以增溶和穩定該藥物。還公開了治療真菌感染的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的組合物。

技術研發人員：M·D·伯克,A·馬吉,J·G·韋爾斯
受保護的技術使用者：伊利諾伊大學評議會
技術研發日：
技術公布日：2025/4/28