本發(fā)明涉及包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮和穩(wěn)定劑的皮下可注射組合物。所述組合物表現(xiàn)出改變的cmax，但表現(xiàn)出相似的tmax和相似的曲線下面積(auc)。本發(fā)明還涉及制備包含氯胺酮和穩(wěn)定劑的皮下可注射組合物的方法。

背景技術(shù)：

1、注射形式的鹽酸氯胺酮用作全身麻醉劑，以預(yù)防在醫(yī)療檢查或操作或小型手術(shù)過程中的疼痛和不適。氯胺酮及其鹽的多種應(yīng)用正在嘗試多個臨床試驗。它對患有復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征(即，人經(jīng)歷持續(xù)的嚴(yán)重且使人衰弱的疼痛的知之甚少的病況)和管理疼痛的患者有很大的緩解。疼痛管理專家依靠氯胺酮進(jìn)行姑息治療，以治療腫瘤慢性疼痛和此類其它疼痛。它可用于治療難治性抑郁癥。這種神奇的藥物具有一些其它應(yīng)用。但它也與某些副作用有關(guān)。鹽酸氯胺酮的常見已知副作用包括視線模糊、復(fù)視、夢境般的感覺、眩暈、困倦、肌肉痙攣性運動(jerky?muscle?movements)、食欲喪失、惡心、嘔吐、睡眠問題(例如失眠)。其它副作用包括幻覺、嚴(yán)重意識混亂和極度恐懼異常想法等。

2、住院患者或其它患者通常也被開出一些其它藥物。當(dāng)患者使用這些其它藥物時，這些其它藥物也影響由氯胺酮或其鹽產(chǎn)生的效果。如果施用給患者，氯胺酮會與巴比妥和其它麻醉劑相互作用。注射后血液中氯胺酮的存在或其量在某種程度上是不可預(yù)測的。

3、氯胺酮或鹽酸氯胺酮是強效分子并且在醫(yī)師的監(jiān)督下施用。靜脈內(nèi)施用的氯胺酮的初始劑量從1mg/kg變化至4.5mg/kg。2mg/kg的平均量產(chǎn)生約5分鐘至10分鐘的手術(shù)麻醉。肌內(nèi)(im)施用的氯胺酮的初始劑量從6.5mg/kg變化至13mg/kg。10mg/kg的劑量通常產(chǎn)生約12分鐘至25分鐘的手術(shù)麻醉。氯胺酮注射劑目前可以以10mg堿/ml?50mg堿/ml?100mg堿/ml的強度獲得。氯胺酮在水中的溶解度為200mg/ml。

4、氯胺酮是2種異構(gòu)體的外消旋混合物，并且s(+)氯胺酮已經(jīng)顯示出比外消旋氯胺酮顯著更短的作用，這允許s(+)氯胺酮作為麻醉劑使用后蘇醒更快，并且當(dāng)用于鎮(zhèn)靜和/或鎮(zhèn)痛時更容易調(diào)整劑量。還已知單次全身施用僅具有短期作用。[pediatric?anesthesia2005?15:91–97,charles?lin?md?and?marcel?e.durieux?md?phd,department?ofanesthesiology,university?of?virginia?health?system?charlottesville,charlottesville,va,usa]

5、單次亞麻醉劑量的氯胺酮減輕抑郁癥狀?；颊呓?jīng)歷短暫性解離、擬精神病性副作用以及血液動力學(xué)變化，限制了其臨床應(yīng)用。

6、已知氯胺酮對自由回憶和再認(rèn)記憶具有直接影響。已知氯胺酮在健康志愿者中產(chǎn)生顯著水平的思維障礙和退縮-遲滯。已知氯胺酮引起行為與感知的改變、急性感知與認(rèn)知障礙。

7、鹽酸氯胺酮(ketalar)注射劑的標(biāo)簽注明，其被配制為弱酸性(ph3.5-5.5)無菌溶液，用于靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射，其濃度包含10mg、50mg或100mg氯胺酮堿/毫升的等同物，并且注明其包含不超過0.1mg/ml添加的(芐索氯銨)作為防腐劑。10mg/ml溶液已經(jīng)用氯化鈉制成是等滲的。

8、存在特別注意，其聲明“大約12％的患者發(fā)生了特別注意事項反應(yīng)。心理表現(xiàn)的嚴(yán)重程度在愉悅的夢境般的狀態(tài)、生動的意象、幻覺和蘇醒期讒妄之間有所不同。在一些情況下，這些狀態(tài)伴隨著意識模糊、激越和非理性行為，少數(shù)患者回憶為不愉快的經(jīng)歷。持續(xù)時間通常不超過幾個小時；然而，在少數(shù)情況下，在手術(shù)后至多24小時發(fā)生復(fù)發(fā)。已知使用鹽酸氯胺酮(ketalar)沒有產(chǎn)生殘余的心理影響。這些蘇醒現(xiàn)象的發(fā)生率在老年(年齡在65歲以上)患者中最低。此外，當(dāng)藥物被肌內(nèi)給藥時，它們發(fā)生的頻率較低，并且隨著用藥經(jīng)驗累積，發(fā)生率降低。在麻醉的誘導(dǎo)和維持過程中，通過使用較低推薦劑量的鹽酸氯胺酮(ketalar)結(jié)合靜脈內(nèi)地西泮，可以降低在蘇醒過程中，特別是夢境般的觀察和蘇醒期譫妄的心理表現(xiàn)的發(fā)生率。(參見劑量和施用部分(dosage?and?administration?section))。此外，如果在恢復(fù)期間使患者的言語、觸覺和視覺刺激最小化，則可以減少這些反應(yīng)。這不排除對生命體征的監(jiān)測。為了終止嚴(yán)重的蘇醒反應(yīng)，可能需要使用小催眠劑量的短效或超短效的巴比妥酸鹽。當(dāng)基于門診患者使用鹽酸氯胺酮(ketalar)時，患者不應(yīng)該被釋放，直到從麻醉中恢復(fù)完成，然后應(yīng)該由負(fù)責(zé)的成人伴隨。

9、wo2020232274公開了用于皮下注射的氯胺酮制劑，描述了與β-環(huán)糊精的絡(luò)合。wo/2022/109050也描述了氯胺酮與環(huán)糊精的絡(luò)合。

10、ep3932393要求保護(hù)液體藥物制劑，包含i).選自氯胺酮和艾司氯胺酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的活性成分；ii).纖維素醚；iii).甘油；以及iv).水。

11、常規(guī)和目前可用的注射劑通常表現(xiàn)出諸如視線模糊、復(fù)視、夢境般的感覺、眩暈、困倦、肌肉痙攣性運動(jerky?muscle?movements)、食欲喪失、惡心、嘔吐、睡眠問題(例如失眠)的副作用中的一種或多種，因此氯胺酮或其鹽(例如鹽酸鹽)的最充分的藥物潛力沒有完全實現(xiàn)。這些副作用是由于在施用可注射組合物后血液中氯胺酮水平突然升高。不存在一種或多種副作用或不希望的作用的氯胺酮或其鹽(例如鹽酸鹽)的注射不可獲得。因此，迫切需要提供氯胺酮或其鹽(例如鹽酸鹽)的可注射組合物，所述可注射組合物安全且有效，并且應(yīng)當(dāng)具有一些可預(yù)測的血液水平。僅減少可注射組合物中氯胺酮的量將導(dǎo)致亞治療濃度，因此不會引起所需的藥物效果，同時試圖消除不希望的效果。因此，沒有皮下可注射組合物，其在施用可注射組合物后不會引起不希望的氯胺酮的突然升高或尖峰，但是會產(chǎn)生氯胺酮濃度以確保患有抑郁癥的患者的治療效果，所述患者表現(xiàn)出治療效果所需的高于cmax的濃度。

12、需要提供合適的注射形式，例如皮下注射，用于治療難治性抑郁癥和治療或管理慢性疼痛。

13、發(fā)明目的

14、鑒于上述內(nèi)容，本發(fā)明的目的是提供包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮的可注射組合物，該組合物更安全且沒有在施用常規(guī)可注射劑型后由于血液中氯胺酮濃度的突然升高而引起的副作用。

15、本發(fā)明的另一個目的是提供包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮的皮下可注射組合物，其應(yīng)表現(xiàn)出與目前市售的可注射組合物相似的auc，盡管它可以具有不同的cmax(優(yōu)選較低的cmax)和相似的tmax。

16、本發(fā)明的又一個目的是提供用于治療難治性抑郁癥和/或疼痛管理的氯胺酮組合物。

17、本發(fā)明的另一個目的是提供制備包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮的組合物的方法，所述組合物更安全且沒有在施用常規(guī)可注射劑型后由于血液中氯胺酮濃度的突然升高而引起的副作用。

18、本發(fā)明的又一個目的是提供包含氯胺酮和穩(wěn)定劑的可注射組合物，所述組合物表現(xiàn)出一些可預(yù)測的血液水平。

19、本發(fā)明的另一個目的是提供包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮的皮下可注射組合物，其表現(xiàn)出遠(yuǎn)高于抑郁癥患者的治療功效所需的濃度的平均cmax(0.5mg/kg；40min輸注；185ng/ml)，盡管它表現(xiàn)出比目前市售的組合物更低的cmax。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了可注射組合物，所述可注射組合物包含相當(dāng)于以50mg/ml存在的氯胺酮堿的氯胺酮，所述可注射組合物表現(xiàn)出與目前市售的可注射組合物所表現(xiàn)出的auc相似的auc，盡管所述可注射組合物可以具有不同的cmax(優(yōu)選較低的cmax)和相似的tmax。所述組合物出乎意料地控制施用后血液中氯胺酮的突然升高。所述組合物組合物是水性組合物。

2、本發(fā)明的組合物沒有在施用常規(guī)可注射劑型后由于血液中氯胺酮濃度突然升高而引起的副作用。所述組合物是皮下可注射組合物。

3、所述組合物具有cmax(其是皮下使用的市售的可注射組合物的cmax的80％至100％)，并且auc0-t是市售的可注射組合物的80％至100％，但是tmax是相似的，其中相似的tmax意指目前市售的皮下可注射組合物的tmax的100％±10％。

4、本發(fā)明提供了包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮鹽、穩(wěn)定劑和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。所述組合物表現(xiàn)出與常規(guī)氯胺酮可注射組合物相比較低的cmax，但表現(xiàn)出相似的tmax和相似的auc。

5、所述組合物包含選自但不限于吡咯烷酮鉀(pvpk)、二甘醇單乙醚或其烷基衍生物、聚乙二醇(peg)、羧甲基纖維素鈉的穩(wěn)定劑。在一個實施方案中，穩(wěn)定劑是pvpk。在又一個實施方案中，穩(wěn)定劑是pvpk-12或pvpk-30。

6、在一個實施方案中，所述組合物包含比率為12:1至2:1的氯胺酮和穩(wěn)定劑。在一個實施方案中，氯胺酮與穩(wěn)定劑的比率為10:1至3:1。在另一個實施方案中，氯胺酮與穩(wěn)定劑的比率為7:1至3:1。

7、在另一個實施方案中，氯胺酮與穩(wěn)定劑的比率為12.5:1至2.5:1，優(yōu)選10:1至3.33:1，并且更優(yōu)選7.14:1至3.33:1。

8、所述組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述賦形劑選自但不限于水性和/或非水性的溶劑、共溶劑、增溶劑、抗氧化劑、緩沖劑/ph調(diào)節(jié)劑、螯合劑、防腐劑、抗微生物劑和張力調(diào)節(jié)劑。

9、在一個實施方案中，所述組合物包含螯合劑。所述螯合劑選自但不限于edta二鈉、edta鈉、edta二鈉鈣、維塞胺(versetamide)、卡特利多鈣(calteridol?calcium)和二乙烯三胺五乙酸。在一個優(yōu)選實施方案中，螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。

10、所述組合物中穩(wěn)定劑與螯合劑的比率優(yōu)選地為40:1至250:1。在一個優(yōu)選實施方案中，比率為50:1至160:1。在另一個優(yōu)選實施方案中，比率為50:1至150:1。

11、在又一個實施方案中，所述組合物包含等滲劑。在一個優(yōu)選實施方案中，等滲劑是氯化鈉。所述組合物中穩(wěn)定劑與等滲劑的比率優(yōu)選為2.5:1至14.29:1。在一個優(yōu)選實施方案中，比率為2.94:1至9.38:1。在另一個優(yōu)選實施方案中，比率為3.68:1至9.38:1。

12、在另一個優(yōu)選實施方案中，所述組合物還包含防腐劑。所述防腐劑選自但不限于芐索氯銨、苯甲醇、苯扎氯銨、氯丁醇(chlorobutanol)、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯酚。在一個優(yōu)選實施方案中，所述防腐劑是芐索氯銨。所述組合物中防腐劑的量為0.1mg/ml。

13、在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮鹽、穩(wěn)定劑、螯合劑和等滲劑的組合物。在一個實施方案中，所述組合物包含4-20mg/ml的穩(wěn)定劑、0.05mg/ml-0.2mg/ml的螯合劑和1.2-2mg/ml的等滲劑。在另一個實施方案中，穩(wěn)定劑選自聚維酮k12和/或聚維酮k30，螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉，以及等滲劑是氯化鈉。在另一個實施方案中，所述組合物還包含0.10mg/ml芐索氯銨。

14、在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了水性可注射組合物，其包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮鹽、15mg/ml聚維酮k12、0.10mg/ml乙二胺四乙酸二鈉、1.6mg/ml氯化鈉和0.10mg/ml芐索氯銨。

15、在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物以比目前市售的氯胺酮可注射組合物更慢的速率消除。

16、在又一個實施方案中，本發(fā)明的組合物通過肌內(nèi)途徑和靜脈內(nèi)途徑施用。

17、在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含相當(dāng)于50mg/ml氯胺酮堿的氯胺酮鹽、穩(wěn)定劑和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物用于難治性抑郁癥和管理疼痛的用途。

18、在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療難治性抑郁癥和管理疼痛的方法，其中所述方法包括施用前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物。

19、在又一個實施方案中，本發(fā)明中提供的組合物是皮下可注射組合物。所述組合物以50mg氯胺酮堿/ml的包裝尺寸提供。所述包裝尺寸相當(dāng)于諸如在0.6ml中的30mg氯胺酮堿、在0.7ml中的35mg氯胺酮堿和在0.8ml中的40mg氯胺酮堿的包裝尺寸。

20、與目前市售的組合物相比，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出更小或更低的cmax，這表明本發(fā)明的組合物具有更小的濃度依賴性副作用的風(fēng)險。

21、在一個實施方案中，所述組合物表現(xiàn)出454.911ng/ml的平均cmax，其遠(yuǎn)高于抑郁癥患者的治療功效所需的濃度(0.5mg/kg；40min輸注；185ng/ml)。

22、在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備如任一前述權(quán)利要求所要求保護(hù)的組合物的方法，其中所述方法包括獲得在具有0.5mg/ml溶解氧含量的水中溶解特定量的螯合劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、任選的防腐劑以及氯胺酮鹽的溶液；以及將溶液的ph調(diào)節(jié)至3.0至5.5，優(yōu)選3至5。

23、在又一個實施方案中，所述組合物的cmax是皮下使用的市售的可注射組合物的cmax的80％-100％，并且auc0-t是市售的可注射組合物的80％-100％，其中tmax是目前市售的可注射組合物的tmax的100％±10％。