本發(fā)明涉及一種藥物組合，其包含a)pcsk9抑制劑，和b)glp-1受體激動(dòng)劑；還涉及所述藥物組合在制備用于治療高血糖癥、糖尿病、肥胖和/或膽固醇相關(guān)疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、高血糖、高血脂目前已經(jīng)是各個(gè)國(guó)家共同面臨的一個(gè)非常嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題之一，在中老年人上體現(xiàn)的尤為明顯。

2、膽固醇是人體生命活動(dòng)必不可少的脂類(lèi)物質(zhì)。血漿中膽固醇水平的升高會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，同時(shí)大大增加心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。人體中60％～70％的血漿膽固醇由低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，ldl)運(yùn)輸，而血漿中75％左右的ldl通過(guò)肝臟細(xì)胞的低密度脂蛋白受體(low-densitylipoproteinreceptor，ldlr)內(nèi)吞進(jìn)入肝臟細(xì)胞被清除，其余25％左右被外周組織器官吸收利用。ldlr介導(dǎo)的ldl內(nèi)吞途徑被認(rèn)為是機(jī)體清除血漿ldl最為重要和高效的方式。目前已上市或在研的用于減輕或治療膽固醇相關(guān)癥狀的蛋白藥物主要包括pcsk9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，proproteinconvertasesubtilisekexin9，pcsk9)抑制劑、angptl3(血管生成素樣蛋白3，angiopoietin-like3)抑制劑、angptl4/8(血管生成素樣蛋白4/8，angiopoietin-likeprotein4/8)抑制劑、apoc3(apolipoproteinc3，載脂蛋白c3)抑制劑和apolipoprotein(a)(脂蛋白a)抑制劑。

3、pcsk9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，proproteinconvertasesubtilisekexin9，pcsk9)蛋白會(huì)通過(guò)與肝細(xì)胞表面的ldl受體結(jié)合介導(dǎo)ldl受體的降解，此時(shí)ldl受體所能介導(dǎo)進(jìn)入肝細(xì)胞降解的ldl數(shù)量減少，導(dǎo)致血漿中的ldl水平升高。pcsk9單抗藥物是目前非常好的一款降血脂的藥物，通過(guò)與pcsk9結(jié)合來(lái)介導(dǎo)pcsk9降解，從而提高肝細(xì)胞表面ldl受體的水平來(lái)降低血漿中l(wèi)dl的水平，達(dá)到降血脂的效果。目前已經(jīng)上市的pcsk9抗體主要有賽諾菲公司的阿利西尤單抗(alirocumab)和安進(jìn)公司的依洛尤單抗(evolocumab)，其他在臨床階段的還有l(wèi)odelcizumab(norvatis)、ralpancizumab(pfizer)、bococizumab(pfizer)、ly3015014(eli?lilly)、lib-003(adenexus?therapeutics?inc)，shr-1209(suzhoushengdiyabiomedical?coltd)，ak-102(akeso?biopharma?inc)，js-002(shanghai?junshibiosciences?co?ltd)，sal-003(shenzhen?salubris?pharmaceuticals?co?ltd)，ak-102(akeeso?biopharma?inc)，ath-06(affiris)等。

4、目前用于降血糖的多肽藥物主要包括glp-1(胰高血糖素樣肽-1，glucagon-likepeptide-1，glp-1)受體激動(dòng)劑、gip(抑胃肽，gastric?inhibitory?polypeptide，gip)受體激動(dòng)劑、gcgr(胰高血糖素受體，glucagon?receptor)受體激動(dòng)劑、fgf21(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21，fibroblast?growth?factor21)激動(dòng)劑，及靶向glp-1、gip、gcgr或fgf21任意兩靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)的受激動(dòng)劑。

5、glp-1(胰高血糖素樣肽-1，glucagon-like?peptide-1，glp-1)是胃腸道粘膜l細(xì)胞對(duì)進(jìn)餐反應(yīng)所分泌，glp-1主要是通過(guò)在胰島β細(xì)胞和δ細(xì)胞(d細(xì)胞)上表達(dá)的glp-1受體(glp-1r)起作用，當(dāng)glp-1與glp-1r結(jié)合后可以介導(dǎo)胰島δ細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素(sms)，sms反過(guò)來(lái)通過(guò)生長(zhǎng)抑素2受體(sstr2)抑制胰島α細(xì)胞的胰高血糖素分泌。另一方面glp-1通過(guò)β細(xì)胞上的glp-1r介導(dǎo)胰島素的合成和分泌增加，通過(guò)這兩方面同時(shí)作用起到降低血糖的作用。目前已經(jīng)上市的glp-1受體激動(dòng)劑主要有艾塞那肽、貝拉魯肽和利拉魯肽，長(zhǎng)效glp-1受體激動(dòng)劑有聚乙二醇洛塞那肽、索馬魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽等。

6、根據(jù)文獻(xiàn)(參見(jiàn)cardiovascular?safety?and?efficacy?ofthe?pcsk9?inhibitorevolocumab?inpatients?with?and?without?diabetes?and?the?effect?ofevolocumabon?glycaemia?and?risk?ofnew-onset?diabetes:aprespecified?analysis?ofthefourier?randomised?controlled?trial,marc?s?sabatine,lawrencealeiter,et?al.,lancet?diabetes?endocrinol.volume?5,issue?12,december?2017,pages?941-950)報(bào)道，患有高血脂的病人，其中約有40％的病人同時(shí)患有高血糖；而患有高血糖的病人，其中也有約40％的病人在服用他汀進(jìn)行降脂治療之后低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)水平仍是不達(dá)標(biāo)的，因此同時(shí)需要控制血脂和血糖的病人數(shù)量非常龐大。

7、medimmune公司為了服務(wù)上述高血脂高血糖的人群，研發(fā)了一款pcsk9單抗和glp-1類(lèi)似肽的融合蛋白medi4166，其目的是使這款融合蛋白medi4166同時(shí)達(dá)到pcsk9單抗的降脂效果和glp-1類(lèi)似肽的降糖效果。而medi4166在進(jìn)入i期臨床的時(shí)，medi4166(最高劑量400mg)只表現(xiàn)出了降ldl-c的效果，而并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有降糖的效果。所以亟需開(kāi)發(fā)一種可以同時(shí)治療高血糖和高血脂的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了包含pcsk9抑制劑和glp-1的藥物組合，在維持了pcsk9抑制劑預(yù)防或治療膽固醇相關(guān)癥狀作用基礎(chǔ)上，出乎預(yù)料地，還在降血糖方面維持了glp-1降血糖功能或具有良好的協(xié)同增效作用。本發(fā)明的藥物組合物對(duì)降血糖、降體重和緩解膽固醇相關(guān)癥狀均具有優(yōu)異的效果。

2、本發(fā)明第一方面提供了藥物組合，其包含：

3、a)含量為50mg/ml～200/ml?mg用于減輕或治療膽固醇相關(guān)癥狀的蛋白藥，優(yōu)選地，所述蛋白藥選自pcsk9抑制劑、angptl3抑制劑、angptl4/8抑制劑、apoc3抑制劑和apolipoprotein(a)抑制劑，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述蛋白藥為pcsk9抑制劑；以及

4、b)含量為2mg/ml-30mg/ml降血糖多肽藥，優(yōu)選地，所述多肽藥選自glp-1受體激動(dòng)劑、gip受體激動(dòng)劑、gccr受體激動(dòng)劑、fgf21激動(dòng)劑及同時(shí)針對(duì)glp-1、gip、gccr或fgf21任意兩靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)的激動(dòng)劑，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述多肽藥為glp-1受體激動(dòng)劑。

5、可選地，所述用于減輕或治療膽固醇相關(guān)癥狀的蛋白藥的含量為60mg/ml-180mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml-160mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml或160mg/ml。

6、可選地，所述降血糖多肽藥的含量為2mg/ml-50mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml-40mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml、30mg/ml、31.5mg/ml、32mg/ml、32.5mg/ml、33mg/ml、33.5mg/ml、34mg/ml、34.5mg/ml、35mg/ml、35.5mg/ml、36mg/ml、36.5mg/ml、37mg/ml、37.5mg/ml、38mg/ml、38.5mg/ml、39mg/ml、39.5mg/ml、40mg/ml。

7、可選地，所述pcsk9抑制劑是特異性結(jié)合pcsk9的抗體或其抗原結(jié)合片段。

8、可選地，所述pcsk9抑制劑選自阿利西尤單抗、依洛尤單抗、lodelcizumab、ralpancizumab、bococizumab、伊努西單抗、ly3015014、lib-003、shr-1209、js-002、sal-003和ath-06中的至少一種；優(yōu)選所述pcsk9抑制劑是阿利西尤單抗或依洛尤單抗。

9、可選地，所述降血糖多肽藥選自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索馬魯肽，阿必魯肽，替西帕肽，艾塞那肽，利拉魯肽，利西那肽，n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷?；被?-4(s)-羧基丁?；被鵠乙氧基)乙氧基]乙?；被?乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)，n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷?；被鵠-4(s)-羧基丁?；被?乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽，cagrilintide，mazdutide，avexitide，ecnoglutide，retatrutide，efpeglenatide，nn-1535，re-4，pb-119，cjc-1134-pc，supalutai或glutazumab。

10、可選地，所述組合包含

11、a)含量為60mg/ml-180mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為60mg/ml-180mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml-160mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml或160mg/ml的pcsk9抑制劑，所述pcsk9抑制劑選自阿利西尤單抗、依洛尤單抗、lodelcizumab、ralpancizumab、bococizumab、伊努西單抗、ly3015014、lib-003、shr-1209、js-002、sal-003和ath-06中的至少一種。

12、b)含量為2mg/ml-50mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml-40mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml、30mg/ml、31.5mg/ml、32mg/ml、32.5mg/ml、33mg/ml、33.5mg/ml、34mg/ml、34.5mg/ml、35mg/ml、35.5mg/ml、36mg/ml、36.5mg/ml、37mg/ml、37.5mg/ml、38mg/ml、38.5mg/ml、39mg/ml、39.5mg/ml、40mg/ml的glp-1受體激動(dòng)劑，所述降血糖多肽藥選自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索馬魯肽，阿必魯肽，替西帕肽，艾塞那肽，利拉魯肽，利西那肽，n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁?；被鵠乙氧基)乙氧基]乙?；被?乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)，n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷?；被鵠-4(s)-羧基丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽，cagrilintide，mazdutide，avexitide，ecnoglutide，retatrutide，efpeglenatide，nn-1535，re-4，pb-119，cjc-1134-pc，supalutai或glutazumab。

13、本發(fā)明還提供了一種藥物組合,其包含：

14、a)伊努西單抗,

15、b)降血糖多肽藥，優(yōu)選地，所述多肽藥選自glp-1受體激動(dòng)劑、gip受體激動(dòng)劑、gccr受體激動(dòng)劑、fgf21激動(dòng)劑及同時(shí)針對(duì)glp-1、gip、gccr或fgf21任意兩靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)的激動(dòng)劑，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述多肽藥為glp-1受體激動(dòng)劑。

16、可選地，所述降血糖多肽藥選自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索馬魯肽，阿必魯肽，替西帕肽，艾塞那肽，利拉魯肽，利西那肽，n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷?；被?-4(s)-羧基丁?；被鵠乙氧基)乙氧基]乙?；被?乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)，n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷?；被鵠-4(s)-羧基丁?；被?乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽，cagrilintide，mazdutide，avexitide，ecnoglutide，retatrutide，efpeglenatide，nn-1535，re-4，pb-119，cjc-1134-pc，supalutai或glutazumab。。

17、可選地，所述伊努西單抗的含量為60mg/ml-180mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml-160mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml或160mg/ml。

18、可選地，所述降血糖多肽藥的含量為2mg/ml-50mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml-40mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml、30mg/ml、31.5mg/ml、32mg/ml、32.5mg/ml、33mg/ml、33.5mg/ml、34mg/ml、34.5mg/ml、35mg/ml、35.5mg/ml、36mg/ml、36.5mg/ml、37mg/ml、37.5mg/ml、38mg/ml、38.5mg/ml、39mg/ml、39.5mg/ml、40mg/ml。

19、可選地，所述組合包含

20、a)60mg/ml-180mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml-160mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml、115mg/ml、120mg/ml、125mg/ml、130mg/ml、135mg/ml、140mg/ml、145mg/ml、150mg/ml、155mg/ml或160mg/ml的伊努西單抗，

21、b)2mg/ml-50mg/ml，進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml-40mg/ml，更進(jìn)一步優(yōu)選為3mg/ml、3.5mg/ml、4mg/ml、4.5mg/ml、5mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、6.5mg/ml、7mg/ml、7.5mg/ml、8mg/ml、8.5mg/ml、9mg/ml、9.5mg/ml、10mg/ml、10.5mg/ml、11mg/ml、11.5mg/ml、12mg/ml、12.5mg/ml、13mg/ml、13.5mg/ml、14mg/ml、14.5mg/ml、15mg/ml、15.5mg/ml、16mg/ml、16.5mg/ml、17mg/ml、17.5mg/ml、18mg/ml、18.5mg/ml、19mg/ml、19.5mg/ml、20mg/ml、20.5mg/ml、21mg/ml、21.5mg/ml、22mg/ml、22.5mg/ml、23mg/ml、23.5mg/ml、24mg/ml、24.5mg/ml、25mg/ml、25.5mg/ml、26mg/ml、26.5mg/ml、27mg/ml、27.5mg/ml、28mg/ml、28.5mg/ml、29mg/ml、29.5mg/ml、30mg/ml、31.5mg/ml、32mg/ml、32.5mg/ml、33mg/ml、33.5mg/ml、34mg/ml、34.5mg/ml、35mg/ml、35.5mg/ml、36mg/ml、36.5mg/ml、37mg/ml、37.5mg/ml、38mg/ml、38.5mg/ml、39mg/ml、39.5mg/ml、40mg/ml的glp-1受體激動(dòng)劑所述降血糖多肽藥選自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索馬魯肽，阿必魯肽，替西帕肽，艾塞那肽，利拉魯肽，利西那肽，n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷?；被?-4(s)-羧基丁?；被鵠乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)，n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷酰基氨基]-4(s)-羧基丁?；被?乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽，cagrilintide，mazdutide，avexitide，ecnoglutide，retatrutide，efpeglenatide，nn-1535，re-4，pb-119，cjc-1134-pc，supalutai或glutazumab。

22、可選地，其中，所述pcsk9抑制劑和所述glp-1受體激動(dòng)劑同時(shí)或分開(kāi)施用。

23、可選地，其中，所述組合為藥組合物或試劑盒的形式。

24、本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含第一方面任一項(xiàng)所述的藥物組合。

25、可選地，其中，所述藥物組合進(jìn)一步包含一種或多種可藥用賦形劑；優(yōu)選所述可藥用賦形劑選自緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、和等滲劑中的至少一種。

26、可選地，其中，所述緩沖劑選自檸檬酸、檸檬酸鹽、乙酸鈉、磷酸二氫鈉、谷氨酸鹽、組氨酸，磷酸氫二鈉、和三羥甲基氨基甲烷緩沖劑中的至少一種，優(yōu)選所述緩沖劑選自檸檬酸、乙酸鈉和磷酸氫二鈉中的至少一種；優(yōu)選所述緩沖劑為檸檬酸和磷酸氫二鈉的組合；和/或

27、所述穩(wěn)定劑選自多羥基烴、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一種，優(yōu)選地，選自蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、賴(lài)氨酸、蛋氨酸、?；撬岷透彼嶂械闹辽僖环N；優(yōu)選選自組氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一種；和/或

28、所述表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一種；和/或

29、所述等滲劑選自氯化鈉、丙二醇、和甘油中的至少一種，優(yōu)選為丙二醇。

30、可選地，其中，

31、所述緩沖劑在所述組合中的含量為0.05mm-約100mm，優(yōu)選約0.05mm-約85mm，優(yōu)選約0.05mm-約82mm，優(yōu)選約0.05mm-約40mm，優(yōu)選約0.1mm-約30mm，優(yōu)選約1mm-約20mm，優(yōu)選約5mm-約15mm，優(yōu)選約5mm-約10mm；和/或

32、所述穩(wěn)定劑在所述組合中的含量為約0.1％w/v-約15％w/v，優(yōu)選為約0.5％w/v-約10％w/v，優(yōu)選為約2.5％w/v-約10％w/v；和/或

33、所述表面活性劑在所述組合中的含量為約0.001％w/v-約10％w/v，優(yōu)選為約0.01％w/v-約1％w/v；和/或

34、所述藥物組合的ph為約4.0-約8.0，優(yōu)選為約4.5-約7.5,優(yōu)選為約4.5-約7.0,優(yōu)選為約4.5-約6.5,優(yōu)選為約5.6-約6.2,優(yōu)選為約4.5-約5.5，優(yōu)選為約5.0-約5.5。

35、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：

36、第一方面所述的藥物組合；

37、緩沖劑，所述緩沖劑選自檸檬酸、檸檬酸鹽、乙酸鈉、磷酸二氫鈉、谷氨酸鹽、磷酸氫二鈉、和三羥甲基氨基甲烷緩沖劑中的至少一種，優(yōu)選所述緩沖劑選自檸檬酸、乙酸鈉和磷酸氫二鈉中的至少一種，優(yōu)選所述緩沖劑為檸檬酸和磷酸氫二鈉的組合；

38、穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自多羥基烴、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一種，優(yōu)選地，選自蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、賴(lài)氨酸、蛋氨酸、?；撬帷⒔M氨酸和脯氨酸中的至少一種；優(yōu)選所述穩(wěn)定劑選自組氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一種；和

39、表面活性劑，所述表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一種。

40、可選地，其中，所述藥物組合物的ph為約4.0-約8.0，優(yōu)選為約4.5-約7.5,優(yōu)選為約4.5-約7.0,優(yōu)選為約4.5-約6.5,優(yōu)選為約4.5-約6.2，優(yōu)選為約5.6-約6.2,優(yōu)選為約6.0-約6.2，優(yōu)選為約4.5-約5.5，優(yōu)選為約5.0-約5.5。

41、本發(fā)明第三方面提供了一種凍干藥物制劑，其通過(guò)如權(quán)利要求1-20所述的藥物組合或藥物組合物制備。

42、本發(fā)明第三方面提供了一種試劑盒，所述試劑盒包含：

43、(1)第一治療劑：其包含第一方面所定義的glp-1受體激動(dòng)劑；

44、(2)第二治療劑：其包含第一方面所定義的pcsk9抑制劑。

45、可選地，其中，所述降血糖多肽藥選自聚乙二醇洛塞那肽，度拉糖肽，索馬魯肽，阿必魯肽，替西帕肽，艾塞那肽，利拉魯肽，利西那肽，n-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一烷酰基氨基)-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙?；被?乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[gly8，arg34]glp-1-(7-37)，n-ε26-[2-(2-[2-(4-[19-羧基十九烷?；被鵠-4(s)-羧基丁?；被?乙氧基]乙氧基)乙酰基][gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽，cagrilintide，mazdutide，avexitide，ecnoglutide，retatrutide，efpeglenatide，nn-1535，re-4，pb-119，cjc-1134-pc，supalutai或glutazumab。

46、可選地，其中所述pcsk9抑制劑是阿利西尤單抗、依洛尤單抗或伊努西單抗。

47、可選地，所述第一治療劑為凍干粉末制品。

48、可選地，其中所述第二治療劑進(jìn)一步包含：

49、緩沖劑，所述緩沖劑選自一水合檸檬酸、檸檬酸鹽、乙酸鈉、磷酸二氫鈉、谷氨酸鹽、磷酸氫二鈉、和三羥甲基氨基甲烷緩沖劑中的至少一種，優(yōu)選所述緩沖劑選自一水合檸檬酸、乙酸鈉和磷酸氫二鈉中的至少一種；

50、穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自多羥基烴、二糖、苯甲醇、氨基酸、多元醇、和苯酚中的至少一種，優(yōu)選地，選自蔗糖、乳糖、果糖、麥芽糖、海藻糖、山梨糖醇、甘露醇、精氨酸、賴(lài)氨酸、蛋氨酸、?；撬?、組氨酸和脯氨酸中的至少一種；優(yōu)選所述穩(wěn)定劑選自組氨酸、脯氨酸和蔗糖中的至少一種；和

51、表面活性劑，所述表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、和泊洛沙姆188中的至少一種。

52、本發(fā)明第四方面提供了第一方面、第二方面、第三方面所述的藥物組合、組合物或試劑盒在制備用于治療高血糖癥、糖尿病、肥胖和/或膽固醇相關(guān)疾病的藥物中的用途。

53、本發(fā)明還提供了第一方面、第二方面、第三方面所述所述的藥物組合、組合物或試劑盒，其用于治療高血糖癥、糖尿病、肥胖和/或膽固醇相關(guān)疾病。

54、本發(fā)明還提供了治療高血糖癥、糖尿病、肥胖和/或膽固醇相關(guān)疾病的方法，包括施用治療有效量的第一方面、第二方面、第三方面所述所述的藥物組合、組合物或試劑盒。

55、定義：

56、本文所用的某些術(shù)語(yǔ)在以下進(jìn)行描述。還應(yīng)當(dāng)理解，除非另外定義，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員通常所理解的具有相同的含義。還應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方案的目的，而不是意圖用于限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅用所附權(quán)利要求限定。

57、在本技術(shù)中，當(dāng)涉及具體列舉的數(shù)值或數(shù)值范圍時(shí)，本文使用的術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”通常意指給定的值或范圍的20％內(nèi)、優(yōu)選10％內(nèi)、更優(yōu)選5％內(nèi)。

58、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“w/v”是濃度單位，表示克/毫升(g/ml)。

59、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“藥物組合”是指呈一個(gè)劑量單位形式的固定組合、或非固定組合、或兩種或更多種治療劑可同時(shí)施用或分開(kāi)施用的試劑盒。

60、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“固定組合”或“固定劑量”是指配制用于向患者遞送一定量的兩種治療劑的單一劑型，所述量對(duì)于治療疾病來(lái)說(shuō)是聯(lián)合治療有效的。單一劑型被設(shè)計(jì)成遞送一定量的每種藥劑連同任何藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，即兩種藥劑一起，以一種劑型，同時(shí)施用至待治療的患者。

61、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“非固定組合”意指活性成分例如glp-1受體激動(dòng)劑和pcsk9抑制劑作為分開(kāi)的實(shí)體同時(shí)、并發(fā)或順序地但無(wú)具體時(shí)間限制地施用至患者。

62、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“試劑盒”意指一套產(chǎn)品或組合產(chǎn)品包，即本發(fā)明第一治療劑glp-1受體激動(dòng)劑和第二治療劑pcsk9抑制劑以同一包裝形式出售，例如，具體的一個(gè)實(shí)施方案中，其包含裝有治療劑的容器(所述容器包括例如瓶、小瓶、注射器、注射筆、發(fā)泡包裝等)，同時(shí)其還可包含關(guān)于兩種治療劑同時(shí)、先后、分開(kāi)或混合后施用的說(shuō)明，如標(biāo)簽或說(shuō)明書(shū)，其還可包含基于商業(yè)和使用者立場(chǎng)而期望的其他物質(zhì)，包括稀釋劑、針頭、注射器等。在另一種實(shí)施方案中，試劑盒可包含在其中含有第一治療劑glp-1受體激動(dòng)劑的第一容器，和在其中含有第二治療劑pcsk9抑制劑的第二容器；在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒可包含兩腔或多腔的容器，第一治療劑glp-1受體激動(dòng)劑和第二治療劑的pcsk9抑制劑分開(kāi)地容納于不同腔體中。

63、在本技術(shù)中，“藥物組合物”或“制劑”包含至少一種活性成分，如a)glp-1受體激動(dòng)劑，和/或b)pcsk9抑制劑，以及可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。

64、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“賦形劑”是指添加至制劑中的任何非治療性物質(zhì)，以提供期望的稠度、粘度或穩(wěn)定性等。

65、以最寬泛的意義使用本文中的術(shù)語(yǔ)“抗體和其抗原結(jié)合部分”，其包括各種抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)、和抗體片段，只要它們顯示所希望的抗原-結(jié)合活性即可。

66、在本技術(shù)中，“抗體”通常是指包含通過(guò)二硫鍵互相連接的四個(gè)多肽鏈即兩個(gè)重(h)鏈和兩個(gè)輕(l)鏈的免疫球蛋白分子，及其多聚體(例如，igm)；然而，僅由重鏈組成(即，缺乏輕鏈)的免疫球蛋白分子也包含在術(shù)語(yǔ)“抗體”的定義之內(nèi)。每一重鏈包含重鏈可變區(qū)(本文簡(jiǎn)寫(xiě)為hcvr或vh)和重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)包含三個(gè)結(jié)構(gòu)域：ch1、ch2和ch3。每一輕鏈包含輕鏈可變區(qū)(本文簡(jiǎn)寫(xiě)為lcvr或vl)和輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定區(qū)包含一個(gè)結(jié)構(gòu)域(cl1)。vh和vl區(qū)可進(jìn)一步細(xì)分為高可變區(qū)，稱(chēng)為互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，其與稱(chēng)為框架區(qū)(fr)的更保守的區(qū)域互相交替。每一個(gè)vh和vl包含3個(gè)cdr和4個(gè)fr，從氨基端至羧基端以以下順序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。

67、本文使用的術(shù)語(yǔ)抗體的“抗原結(jié)合部分”或“抗原結(jié)合片段”(或簡(jiǎn)稱(chēng)“抗體部分”或“抗體片段”)是指保持了與pcsk9特異性結(jié)合能力的抗體的一個(gè)或多個(gè)片段。本文所用的術(shù)語(yǔ)抗體的“抗原結(jié)合部分”(或簡(jiǎn)稱(chēng)“抗體部分”或“抗體片段”)指抗體中保留了與抗原(如rsv-f蛋白)特異性結(jié)合能力的一個(gè)或多個(gè)片段。業(yè)已證明，抗體的抗原結(jié)合功能可由全長(zhǎng)抗體的某些片段來(lái)實(shí)現(xiàn)?？贵w的“抗原結(jié)合部分”這一術(shù)語(yǔ)所涵蓋的結(jié)合片段包括(i)fab片段，即由vl、vh、cl1和ch1結(jié)構(gòu)域組成的單價(jià)片段；(ii)f(ab’)2片段，即由鉸鏈區(qū)的二硫鍵連接的兩個(gè)f(ab)’片段組成的二價(jià)片段；(iii)由vh和ch1結(jié)構(gòu)域組成的fd片段；(iv)由抗體的單臂vl和vh結(jié)構(gòu)域組成的fv片段；(v)由vh結(jié)構(gòu)域組成的dab片段；以及(vi)cdr。此外，盡管，fv片段的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域vl和vh是由不同的基因編碼的，但它們可通過(guò)重組方法，由一種合成的接頭連接在一起而成為單獨(dú)的相連的鏈，其中vl和vh區(qū)配對(duì)而形成單價(jià)分子(稱(chēng)為單鏈fv(scfv))。這樣的單鏈抗體也涵蓋在抗體的“抗原結(jié)合部分”的術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)。其他形式的單鏈抗體，如雙特異抗體也涵蓋在內(nèi)。

68、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“特異性結(jié)合”等是指抗體或其抗原結(jié)合片段與抗原形成在生理?xiàng)l件下相對(duì)穩(wěn)定的復(fù)合物。特異性結(jié)合可通過(guò)至少約1x10-6m或更大的解離常數(shù)來(lái)表征。用于確定兩個(gè)分子是否特異性結(jié)合的方法是本領(lǐng)域公知的，并且例如包括平衡透析法、表面等離激元等。

69、glp-1類(lèi)似物、和glp-1衍生物

70、本文所用的術(shù)語(yǔ)“glp-1類(lèi)似物”或“glp-1的類(lèi)似物”是指作為人胰高血糖素樣肽-1(glp-1(7-37))變體的肽或化合物，其中g(shù)lp-1(7-37)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被替換、和/或其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基被缺失、和/或其中增加了一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。具體地，glp-1(7-37)的序列如序列表中的seq?id?no：1所示。具有seq?id?no：1所示序列的肽也可稱(chēng)為“天然”glp-1或“天然”glp-1(7-37)。

71、在序列表中，seq?id?no：1的第一個(gè)氨基酸殘基(組氨酸)編號(hào)為1。然而，在下文中，依據(jù)本領(lǐng)域已建立的習(xí)慣，該組氨酸殘基編號(hào)定為7，并且其后的氨基酸殘基也隨之編號(hào)，結(jié)尾是37號(hào)甘氨酸。因此，通常，本文所涉及到的glp-1(7-37)序列的氨基酸殘基編號(hào)或位置編號(hào)是開(kāi)始于位置7的his和結(jié)束于位置37的gly的序列。

72、[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽，是在對(duì)應(yīng)于glp-1(7-37)(seq?id?no：1)位置8和位置34的位置處分別具有g(shù)ly和arg的glp-1類(lèi)似物，

73、[arg34]glp-1-(7-37)肽，是在對(duì)應(yīng)于glp-1(7-37)(seq?id?no：1)位置34的位置處具有arg的glp-1類(lèi)似物。具體地，[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽和[arg34]glp-1-(7-37)肽的氨基酸序列分別如序列表中的seq?id?no：2和seq?id?no：3所示。

74、在glp-1肽或其類(lèi)似物的情況下，本文所用的術(shù)語(yǔ)“衍生物”是指經(jīng)化學(xué)修飾的glp-1肽或類(lèi)似物，其中一個(gè)或多個(gè)取代基已與所述肽共價(jià)連接。取代基也可稱(chēng)為側(cè)鏈。

75、除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)提及與賴(lài)氨酸殘基?；瘯r(shí)，理解為與其ε-氨基進(jìn)行。

76、本發(fā)明的式(b)的glp-1衍生物可存在不同的立體異構(gòu)體形式，其具有相同分子式和所連接的原子序列，但僅在其原子空間的三維方向上不同。除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明涉及要求保護(hù)的衍生物的所有立體異構(gòu)體形式。

77、術(shù)語(yǔ)“肽”當(dāng)用于例如本發(fā)明的glp-1類(lèi)似物時(shí)，是指包含通過(guò)酰胺(或肽)鍵相互連接的一系列氨基酸的化合物。

78、在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，肽很大程度上或主要由通過(guò)酰胺鍵相互連接的氨基酸組成(例如摩爾質(zhì)量的至少50％、60％、70％、80％或至少90％)。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，肽由通過(guò)肽鍵相互連接的氨基酸組成。

79、氨基酸是含有氨基和羧酸基的分子，任選含有一個(gè)或多個(gè)額外基團(tuán)，通常稱(chēng)為側(cè)鏈。

80、術(shù)語(yǔ)“氨基酸”包含蛋白質(zhì)性的氨基酸(由遺傳密碼所編碼，包括天然氨基酸和標(biāo)準(zhǔn)氨基酸)、以及非蛋白質(zhì)性(在蛋白質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)，和/或在標(biāo)準(zhǔn)遺傳密碼中未編碼)、和合成氨基酸。非蛋白質(zhì)源性氨基酸是可以通過(guò)肽鍵整合進(jìn)肽的部分，但不是蛋白質(zhì)源性氨基酸。合成的非蛋白質(zhì)源性氨基酸包括通過(guò)化學(xué)合成產(chǎn)生的氨基酸，即通過(guò)遺傳密碼編碼的氨基酸的d-異構(gòu)體例如d-丙氨酸和d-亮氨酸、aib(α-氨基異丁酸)、abu(α-氨基丁酸)、3-氨甲基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、脫氨基-組氨酸、氨基酸的β類(lèi)似物例如β-丙氨酸等、d-組氨酸、脫氨基-組氨酸、2-氨基-組氨酸、β-羥基-組氨酸、和高組氨酸(homohistidine)等。

81、不由遺傳密碼所編碼的氨基酸的非限制性實(shí)例是γ-羧基谷氨酸、鳥(niǎo)氨酸、d-丙氨酸、d-谷氨酰胺和磷酸絲氨酸。合成氨基酸的非限制性實(shí)例是氨基酸的d-異構(gòu)體，例如d-丙氨酸和d-亮氨酸、aib(α-氨基異丁酸)、β-丙氨酸和des-氨基-組氨酸(desh，替代名稱(chēng)咪唑丙酸，縮寫(xiě)imp)。

82、在下文中，并未標(biāo)明旋光異構(gòu)體的所有氨基酸都理解為是指l-異構(gòu)體(除非另有說(shuō)明)。

83、本發(fā)明的glp-1(7-37)的肽和glp-1類(lèi)似物的制備方法是本領(lǐng)域公知的。例如，可以通過(guò)經(jīng)典的肽合成，例如使用t-boc或fmoc化學(xué)法的固相肽合成或其他完善的技術(shù)，來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明衍生物的glp-1肽部分(或其片段)以及本發(fā)明的glp-1類(lèi)似物，參見(jiàn)，例如，greene和wuts,“protective?groups?in?organic?synthesis”,johnwiley&sons,1999，florenciozaragoza“organic?synthesis?on?solid?phase”,wiley-vch?verlag?gmbh,2000，以及由w.c.chan和p.d.white編著的“fmoc?solid?phasepeptide?synthesis”,oxforduniversity?press,2000。

84、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的完整glp-1類(lèi)似物例如[gly8，arg34]glp-1-(7-37)肽可以通過(guò)重組方法產(chǎn)生，即通過(guò)培養(yǎng)宿主細(xì)胞，該宿主細(xì)胞含有編碼該類(lèi)似物的dna序列并能夠在允許該肽表達(dá)的條件下在合適的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中表達(dá)該肽。適合表達(dá)這些肽的宿主細(xì)胞的非限制性實(shí)例是：大腸桿菌(escherichia?coli)、釀酒酵母(saccharomycescerevisiae)以及哺乳動(dòng)物bhk或cho細(xì)胞系。在一些實(shí)施方案中，生產(chǎn)工藝方法的這種完全重組發(fā)酵步驟是滿(mǎn)足需要的，例如出于生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性方面的考慮。

85、將含有g(shù)pl-1化合物主鏈的融合蛋白包涵體經(jīng)過(guò)變性、復(fù)性，得到含有正確構(gòu)象的融合蛋白，經(jīng)酶切、調(diào)沉、離心等一系列處理后，得到含量較高的glp-1化合物主鏈。通過(guò)離子交換層析純化，處理后得到純度較高的glp-1化合物主鏈。

86、術(shù)語(yǔ)“氨基酸殘基”包含從其中氫原子已從氨基中去除和/或羥基已從羧基中去除和/或氫原子已從巰基中去除的氨基酸。不精確地，氨基酸殘基可以叫做氨基酸。

87、除非另有說(shuō)明，本文提及的氨基酸都是l-氨基酸。

88、術(shù)語(yǔ)亞烷基二醇包含寡和聚亞烷基二醇部分以及單亞烷基二醇部分。單亞烷基二醇和聚亞烷基二醇包括例如基于單和聚乙二醇、基于單和聚丙二醇、和基于單和聚丁二醇的鏈，即基于重復(fù)單位-ch2ch2o-、-ch2ch2ch2o-或-ch2ch2ch2ch2o-的鏈。亞烷基二醇部分可以是單分散(具有定義明確的長(zhǎng)度/分子量)以及多分散(具有定義較不明確的長(zhǎng)度/平均分子量)。單亞烷基二醇部分包括在每個(gè)末端處包含不同基團(tuán)的-och2ch2o-、-och2ch2ch2o-或-och2ch2ch2ch2o-。

89、術(shù)語(yǔ)“脂肪酸”包括直鏈或支鏈脂族羧酸，其具有至少兩個(gè)碳原子并為飽和或不飽和的。脂肪酸的非限定實(shí)例為例如肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和二十烷酸。

90、此處，術(shù)語(yǔ)“脂肪族二酸”包括直鏈或支鏈脂族二羧酸，其具有至少兩個(gè)碳原子并為飽和或不飽和的。脂肪族二酸的非限定實(shí)例為己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸、十四烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸、二十烷二酸、二十二烷二酸和二十四烷二酸。

91、在本文中，glp-1化合物的命名按照以下原則進(jìn)行：按相對(duì)天然glp-1(7-37)的突變和修飾(例如?；?給予名稱(chēng)。對(duì)于酰基部分的命名，按照iupac命名法和在其它情況下按肽命名法進(jìn)行命名。例如，命名下述酰基部分：

92、

93、可例如命名為“二十烷二酰基-γglu-oeg-oeg”、“二十烷二?；?γglu-2xoeg”或“二十烷二?；?gglu-2xoeg”、“19-羧基十九烷酰基-γglu-2xoeg”或“19-羧基十九烷酰基-γglu-oeg-oeg”，其中oeg表示基團(tuán)-nh(ch2)2o(ch2)2och2co-(即，2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙?；?的簡(jiǎn)寫(xiě)，γglu(以及gglu)是呈l構(gòu)型的氨基酸γ谷氨酸的簡(jiǎn)寫(xiě)表示?；蛘?，?；糠挚砂凑読upac命名法(openeye,iupac格式)命名。根據(jù)該命名法，本發(fā)明的上述?；糠直环Q(chēng)為以下名稱(chēng)：“[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(4s)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-氨基]-乙氧基]-乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠”或“[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九烷?；被?-4(s)-羧基丁?；被鵠乙氧基)乙氧基]乙?；被?乙氧基]乙氧基)乙?；鵠”。

94、在本技術(shù)中，術(shù)語(yǔ)“協(xié)同作用”可用金正均q值進(jìn)行判定，其中q值由以下的公式求得：q＝ea+b/(ea+eb-ea×eb)；其中ea+b表示兩藥聯(lián)用或混合施用的檢測(cè)指標(biāo)下降率，ea、eb表示兩藥單用各自的檢測(cè)指標(biāo)下降率。若q在0.85～1.15表示兩藥為相加作用；q＞1.15兩藥為協(xié)同作用；q＜0.85兩藥為拮抗作用。

95、“透析法置換緩沖液”是利用半透膜將蛋白質(zhì)溶液包裹，沉浸在透析緩沖液中，由于緩沖液濃度低于膜內(nèi)部的濃度，因此在半透膜上會(huì)發(fā)生物質(zhì)交換；但蛋白質(zhì)不能透過(guò)半透膜，只有鹽離子等小分子物質(zhì)可以通過(guò)。

96、本發(fā)明提供的藥物組合/藥物組合物具有如下優(yōu)勢(shì)：

97、1)本發(fā)明所述的藥物組合/藥物組合物/凍干制劑在降低血脂作用上維持了pcsk9抑制劑的效果，而在降低血糖作用上維持了glp-1功能或出乎意料的展示出協(xié)同作用。

98、2)本發(fā)明所述的藥物組合/組合物/凍干制劑彌補(bǔ)了同時(shí)患有高血糖癥和膽固醇相關(guān)癥狀病人治療領(lǐng)域的空白。

99、3)本發(fā)明所述的藥物組合/組合物/凍干制劑與單藥無(wú)明顯藥代動(dòng)力學(xué)特性的差異，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。

100、4)本發(fā)明所述的藥物組合/組合物/凍干制劑具有良好的穩(wěn)定性，放置數(shù)月后，其中各成分滿(mǎn)足內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。