本發明屬于醫藥，涉及一種穩定的藥物組合物，具體而言，涉及活性成分為依達拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)和右旋莰醇的藥物組合物。

背景技術：

1、在過去的15年中腦卒中是世界范圍內第二位、中國第一位導致死亡和引發長期且嚴重的神經系統疾病的原因。腦卒中醫療質量評估研究調查了我國急性腦卒中治療現狀的流行病學情況。研究表明，我國缺血性腦卒中患者從發病到醫院時間平均為20.1小時，有相當數量的患者到醫院時間在24小時之后，這部分患者尚未得到有效的藥物治療，在臨床上廣泛用于治療急性缺血性腦卒中的依達拉奉注射液，其說明書的用法用量部分明確記載了在發病后24小時內開始給藥。

2、同時，對藥品質量的控制也逐漸成為藥物開發中的重點和難點。

3、因此，提供一種治療時間窗長、治療效果顯著、穩定性好、用藥安全性高的依達拉奉藥物組合物成為本領域亟待解決的技術問題。

技術實現思路

1、本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含依達拉奉、右旋莰醇、焦亞硫酸鈉和溶劑，所述焦亞硫酸鈉的含量為0.95～1.05毫克/毫升。

2、在一些實施方案中，所述藥物組合物包含依達拉奉、右旋莰醇、焦亞硫酸鈉、助溶劑和溶劑，所述焦亞硫酸鈉的含量為0.95～1.05毫克/毫升。

3、在一些實施方案中，焦亞硫酸鈉的含量為0.95～1.05毫克/毫升，例如為0.97～1.03毫克/毫升，示例性為0.95毫克/毫升、0.96毫克/毫升、0.97毫克/毫升、0.98毫克/毫升、0.99毫克/毫升、1.0毫克/毫升、1.01毫克/毫升、1.02毫克/毫升、1.03毫克/毫升、1.04毫克/毫升、1.05毫克/毫升。在一些實施方案中，所述焦亞硫酸鈉的含量為1.0毫克/毫升。

4、在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉和右旋莰醇的重量比為1∶1～4∶1，例如為2∶1、2.5∶1、3∶1或3.5∶1。

5、在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉和右旋莰醇的重量比為4∶1。

6、在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉、右旋莰醇和焦亞硫酸鈉的重量比為4∶1∶2。

7、根據本發明的技術方案，所述藥物組合物中依達拉奉的含量為1.0-3.0毫克/毫升，例如為1.5-2.5毫克/毫升。在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉的含量為2.0毫克/毫升。

8、根據本發明的技術方案，所述藥物組合物中右旋莰醇的含量為0.2-1.0毫克/毫升，例如0.3-0.8毫克/毫升。在一些實施方案中，所述藥物組合物中右旋莰醇的含量為0.5毫克/毫升。

9、在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉的含量為2.0毫克/毫升，右旋莰醇的含量為0.5毫克/毫升，焦亞硫酸鈉的含量為1.0毫克/毫升。

10、在一些實施方案中，所述助溶劑選自丙二醇、乙醇或叔丁醇。

11、在一些實施方案中，所述溶劑選自注射用水。

12、在一些實施方案中，所述助溶劑和溶劑分別為丙二醇和注射用水。

13、根據本發明的技術方案，所述藥物組合物中助溶劑的含量為0.01-0.15毫升/毫升，例如為0.03-0.12毫升/毫升，示例性為0.05毫升/毫升、0.08毫升/毫升、0.1毫升/毫升。

14、在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉的含量為2.0毫克/毫升，右旋莰醇的含量為0.5毫克/毫升，焦亞硫酸鈉的含量為1.0毫克/毫升，丙二醇的含量0.08毫升/毫升。

15、在一些實施方案中，所述藥物組合物中依達拉奉的含量為2.0毫克/毫升，右旋莰醇的含量為0.5毫克/毫升，焦亞硫酸鈉的含量為1.0毫克/毫升，丙二醇的含量0.08毫升/毫升，余量為注射用水。

16、根據本發明示例性的實施方案，所述藥物組合物的劑量(單劑量)為5毫升溶液，其中含有依達拉奉10毫克，右旋莰醇2.5毫克，焦亞硫酸鈉的含量為5毫克，丙二醇0.4毫升，其余為注射用水。

17、根據本發明的技術方案，所述藥物組合物的活性成分為依達拉奉和右旋莰醇。

18、根據本發明的技術方案，所述藥物組合物中還可以含有式i化合物或其藥學上可接受的鹽，

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20、進一步的，所述式i化合物或其藥學上可接受的鹽與所述依達拉奉的重量比在0.3％以下，例如在0.29％以下、0.28％以下、0.27％、0.26％以下、0.25％以下、0.2％以下、0.15％以下、0.1％以下。

21、根據本發明的技術方案，所述藥物組合物中還可以含有式ii化合物或其藥學上可接受的鹽，

22、

23、進一步的，所述式ii化合物或其藥學上可接受的鹽與所述依達拉奉的重量比在0.3％以下，例如在0.29％以下、0.28％以下、0.27％、0.26％以下、0.25％以下、0.2％以下、0.15％以下、0.1％以下。

24、另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含依達拉奉、右旋莰醇、焦亞硫酸鈉、助溶劑和溶劑，所述焦亞硫酸鈉的含量為0.95～1.05毫克/毫升，所述藥物組合物還含有與所述依達拉奉的重量比在0.3％以下的式i化合物或其藥學上可接受的鹽，

25、

26、另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含依達拉奉、右旋莰醇、焦亞硫酸鈉、助溶劑和溶劑，所述焦亞硫酸鈉的含量為0.95～1.05毫克/毫升，所述藥物組合物還含有與所述依達拉奉的重量比在0.3％以下的式ii化合物或其藥學上可接受的鹽，

27、

28、另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含依達拉奉、右旋莰醇、焦亞硫酸鈉、助溶劑和溶劑，所述焦亞硫酸鈉的含量為0.95～1.05毫克/毫升，所述藥物組合物還包含與所述依達拉奉的重量比在0.3％以下的所述式i化合物或其藥學上可接受的鹽，和與所述依達拉奉的重量比在0.3％以下的所述式ii化合物或其藥學上可接受的鹽。

29、本發明還提供了式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

30、

31、本發明還提供了式ii所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，

32、

33、根據本發明的技術方案，所述藥學上可接受的鹽為堿金屬鹽，例如鉀鹽、鈉鹽或鋰鹽。

34、本發明還提供上述藥物組合物在制備治療腦卒中藥物制劑中的應用。

35、本發明還提供上述藥物組合物在治療腦卒中方面的用途。

36、本發明還提供治療腦卒中的上述藥物組合物。

37、本發明還提供上述藥物組合物在制備治療肌萎縮性側索硬化癥或相關障礙的藥物中的應用。

38、本發明還提供上述藥物組合物在治療肌萎縮性側索硬化癥或相關障礙的用途。

39、本發明還提供治療肌萎縮性側索硬化癥或相關障礙的上述藥物組合物。

40、本發明還提供一種預防和/或治療腦卒中的方法，包括將治療有效量的藥物組合物或藥物制劑給予治療對象，例如人。

41、本發明還提供一種預防和/或治療肌萎縮性側索硬化癥或相關障礙的方法，包括將治療有效量的藥物組合物或藥物制劑給予治療對象，例如人。

42、本發明還提供上述式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在所述藥物組合物或藥物制劑質量控制中的應用。

43、本發明還提供上述式ii所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在所述藥物組合物或藥物制劑質量控制中的應用。

44、本發明還提供式i化合物或其互變異構體的制備方法，其特征在于，中間體2經還原反應得到式i化合物或其互變異構體，

45、

46、本發明還提供式ii化合物或其互變異構體的制備方法，其特征在于，中間體2經還原反應得到式ii化合物或其互變異構體，

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48、根據本發明的技術方案，中間體2在還原劑和溶劑的存在下，經反應得到式i化合物或其互變異構體。

49、根據本發明的技術方案，中間體2在還原劑和溶劑的存在下，經反應得到式ii化合物或其互變異構體。

50、在一些實施方案中，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和/或氰基硼氫化鋰。

51、在一些實施方案中，所述還原劑選自硼氫化鈉。

52、在一些實施方案中，所述溶劑選自質子性溶劑。

53、在一些實施方案中，所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種或多種。

54、在一些實施方案中，所述溶劑選自甲醇。

55、本發明還提供中間體2的制備方法，其特征在于，中間體1與磺化試劑反應得到中間體2，

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57、在一些實施方案中，所述磺化試劑為三氧化硫和/或三氧化硫的加合物。

58、在一些實施方案中，所述磺化試劑為三氧化硫·二氧六環加合物。

59、在一些實施方案中，所述中間體1可經以下反應制備得到，

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61、本發明的有益效果

62、發明人在藥物開發過程中發現，含有活性成分依達拉奉和右旋莰醇的藥物組合物容易出現兩種結構新穎的雜質：雜質scr-756和雜質scr-757，雜質scr-756和雜質scr-757一旦產生，其含量通常就會超過鑒定閾值0.1％，二者含量很難被控制在合理范圍內，更加復雜的是，穩定性試驗表明雜質scr-756、雜質scr-757以及依達拉奉總雜質的含量會隨著存儲溫度的升高及存儲時間的延長而增長速率加快，且在工藝環節通過控制溫度、ph值、助溶劑及配制時間等常規方法無法有效解決上述問題。而發明人在大量的試驗中出人意料地發現焦亞硫酸鈉的用量對藥物組合物中雜質scr-756、雜質scr-757和總雜質的含量影響較大，焦亞硫酸鈉的用量過低或過高，雜質scr-756、雜質scr-757和總雜質均無法得到有效控制。故本發明通加入焦亞硫酸鈉并將其用量控制在合適范圍內，從而有效解決了組合物自身存在的雜質和產品質量較難控制、雜質含量隨著存儲溫度升高或存儲期的延長而增長速率加快等技術問題，尤其能夠出乎意料地控制該藥物組合物中雜質scr-756、雜質scr-757以及依達拉奉總雜質的含量，從源頭上解決了雜質和產品質量難以控制、存儲期限短、用藥安全性等問題。

63、本文術語“互變異構體”是指具有不同能量的可通過低能壘(low?energybarrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(proton?tautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototro?pictautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的范圍之內。

64、本領域技術人員應當知道，含α-h的羰基化合物存在酮式-烯醇式互變異構現象，互變異構體能夠相互轉化且一般以平衡形式存在。因此本領域技術人員應當知道，本發明式i及式ii化合物均存在互變異構現象且互變異構體之間能夠相互轉化。在本發明某些實施方案中，為方便描述和表達，存在互變異構現象的化合物可以僅以酮式(如式i或式ii化合物)來表示，也可以僅以烯醇式(如式i’或式ii’化合物)來表示。本文中，式i或式ii所示化合物既包含酮式化合物，也包含對應的烯醇式化合物。

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