本發(fā)明屬于藥物制劑，涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、心血管疾病中高血壓、高血脂是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌埂死、腦梗塞、腎損害等疾病的兩個(gè)重要危險(xiǎn)因素。所以，關(guān)注高血壓、高血脂，積極控制心腦血管病的發(fā)生具有非常重要的意義。

2、研究顯示,血膽固醇水平和血壓之間通過多種生物學(xué)機(jī)制存在正相關(guān)。高脂血癥患者的中心靜脈壓和血管硬化程度高于血脂控制良好的人群,未經(jīng)治療的高脂血癥患者的中心靜脈壓要顯著高于經(jīng)降脂治療的患者。故降壓治療和降脂治療為臨床上常用的聯(lián)合治療。

3、將苯磺酸左氨氯地平和阿托伐他汀兩者聯(lián)合用藥可以同時(shí)治療高血壓和高血脂癥,兩者起到協(xié)同作用,不僅可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用；而且服藥劑量小,大大提高了患者的順應(yīng)性,使患者的治療更安全,更方便,具有很高的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。

4、1998年8月11日輝瑞公司申請(qǐng)的cn98808460.0公開了氨氯地平和阿托伐他汀的聯(lián)合使用，用于治療心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和高脂血癥。2005年4月8日石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司申請(qǐng)的cn200510065440.6公開了阿托伐他汀(atorvastatin)與左旋氨氯地平聯(lián)合使用能協(xié)同用于治療高血壓和高血脂。

5、2005年4月30日石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司申請(qǐng)的cn200510012488.0證實(shí)了阿托伐他汀與左旋氨氯地平的聯(lián)合使用作用優(yōu)于阿托伐他汀與消旋氨氯地平。

6、經(jīng)過對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的檢索分析發(fā)現(xiàn)，大部分的專利所保護(hù)的阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物的制備工藝為濕法制粒工藝，該制備工藝過程能夠順利完成片劑制備，但操作過程較繁瑣，增加了工藝成本。2014年9月17日石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司申請(qǐng)的cn?101288670b公開的一種由阿托伐他汀鈣與馬來酸左旋氨氯地平作為活性成分的片劑的制備方法為干法制粒壓片，但其未對(duì)原料藥的粒度及晶型進(jìn)行研究，藥物生物利用度有待考量。

7、因此，需要提供一種工藝更簡單、成本更低、更易于產(chǎn)業(yè)化的組合物及其制備方法，既能保證各種形式的阿托伐他汀或其可藥用鹽在制備治療高血壓和高血脂的復(fù)方聯(lián)用上的療效和穩(wěn)定性，又能增加兩種活性成份的溶出度。

8、本發(fā)明對(duì)苯磺酸左氨氯地平阿托伐他汀鈣片的處方和制備方法進(jìn)行了進(jìn)一步研究，包括對(duì)苯磺酸左氨氯地平的晶型及粒度的研究,同時(shí)進(jìn)行了10萬片模擬商業(yè)化生產(chǎn)批量的研究，旨在提供整體性能更為優(yōu)異且工藝成本更低的苯磺酸左氨氯地平阿托伐他汀鈣片。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為克服以上劑型的缺點(diǎn)，本發(fā)明的第一目的在于提供了一種治療心血管疾病的藥物組合物，由左氨氯地平可藥用鹽、阿托伐他汀或其可藥用鹽、堿性輔料、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙纖維素、崩解劑、潤滑劑組成；

2、本發(fā)明的第二目的在于提供所述組合物的制備方法，該方法可粉末直接壓片，粉末流動(dòng)性好，易于壓片，不僅減少了生產(chǎn)時(shí)間，提高了生產(chǎn)效率，也提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性。

3、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

4、一種治療心血管疾病的藥物組合物是由下列重量及百分比組成的：

5、表1：工藝處方重量及百分

6、

7、該組合物中左氨氯地平可藥用鹽使用苯磺酸左氨氯地平，該苯磺酸左氨氯地平晶型穩(wěn)定，粒度分布均勻，加入阿托伐他汀或其可藥用鹽在制備治療高血壓和高血脂的復(fù)方聯(lián)用上的穩(wěn)定性，又能增加兩種活性成份的溶出度。

8、根據(jù)前述的藥物組合物，其中，所述的苯磺酸左氨氯地平晶型采用如下方法制備得到：

9、1)取苯磺酸左氨氯地平溶液加入40份～60份體積量的純化水(60～75℃)，攪拌反應(yīng)至溶液澄明，趁熱將反應(yīng)液減壓過濾至結(jié)晶罐中。

10、2)將結(jié)晶罐反應(yīng)液攪拌冷卻≤20℃，析出類白色固體。

11、3)將析晶液，減壓過濾，濾餅用約6～9倍純化水洗滌，抽干，得苯磺酸左旋氨氯地平濕品。

12、4)在真空干燥箱中，減壓0.07～0.1mpa干燥至水份≤2.0％，過篩80～120目，得苯磺酸左氨氯地平原料藥。

13、所得苯磺酸左氨氯地平原料藥，三批原料藥(批號(hào)：y181003、y190805、y190905)的xrd粉末衍射圖譜中，x衍射角一致，表明晶型是一致的，說明原料合成工藝是穩(wěn)定的，原料藥儲(chǔ)存過程中晶型不會(huì)發(fā)生變化。衍射圖中的特征峰在2θ為6.860°、10.219°、12.420°、13.619°、14.140°、15.141°、20.360°、21.899°、23.859°、25.100°、27.220°。

14、所得苯磺酸左氨氯地平結(jié)晶粒度在d9030-100um。

15、阿托伐他汀鈣或其可藥用鹽可以為無定型、結(jié)晶或者兩者以上的混合物，粒徑控制d9030-100um。

16、堿性輔料是磷酸鈣、碳酸鈣、氧化鈣或兩者以上，粒徑d90為20-100um。

17、所述填充劑是用微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或其兩種以上的混合物，粒徑控制d90為20-400um；

18、所述崩解劑是用低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或其兩種以上的混合物，粒徑d90為50um以下；

19、所述潤滑劑是用硬脂酸鎂、氫化蓖麻油、巴西棕櫚酸蠟、滑石粉中的一種或其兩種以上的混合物，粒徑d90為50um以下。；

20、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，一種治療心血管疾病的藥物組合物的制備方法：

21、包括以下步驟：

22、(1)根據(jù)所述工藝處方取粒度分布符合要求的原輔料備用：

23、(2)將處方中的各原輔料平均分成4料。

24、(3)每一料苯磺酸左氨氯地平，與1/4量的填充劑，分四份等量遞增混合，再加入處方量1/4的阿托伐他汀鈣和處方量1/4的其它輔料；

25、(4)每一料先大孔徑篩整粒一次，再用小孔徑篩整粒一次；

26、(5)四料整粒后共同混合；

27、(6)壓片，包衣。

28、所述大孔徑篩為3-6mm；

29、所述小孔徑篩為1-3mm；

30、本發(fā)明方法制備的苯磺酸左氨氯地平和阿托伐他汀鈣顆粒均勻，流動(dòng)性好，易于壓片，片重差異±4％，中控劑量單位均勻度(按左氨氯地平計(jì))rsd≤6％，溶出度(按左氨氯地平計(jì))15min達(dá)到90％以上，生產(chǎn)工藝簡單，不僅減少了生產(chǎn)時(shí)間，提高了生產(chǎn)效率，也提高了藥物的溶出和產(chǎn)品穩(wěn)定性。

31、體外溶出實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明制備的苯磺酸左氨氯地平和阿托伐他汀鈣片中的在溶出介質(zhì)ph4.5醋酸鹽緩沖液中15min內(nèi)左氨氯地平和阿托伐他汀釋放率超過90％。

技術(shù)特征：

1.一種治療心血管疾病的藥物組合物用于治療混合型的高血壓和高脂血癥藥物中的用途，其特征在于由左氨氯地平可藥用鹽、阿托伐他汀或其可藥用鹽、堿性輔料、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙纖維素、崩解劑、潤滑劑組成；

2.所述填充劑是用微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或其兩種以上的混合物；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀與左氨氯地平的組合物，其特征在于是由下列成分及其重量百分含量組成的：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法，具體為一種包含苯磺酸左氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物，該組合物用于治療混合型高血壓和高脂血癥，具有協(xié)同作用，能夠有效降低血壓和血脂水平。本發(fā)明通過控制苯磺酸左氨氯地平和阿托伐他汀鈣的粒度及晶型，優(yōu)化了藥物的溶出度和穩(wěn)定性。制備方法采用粉末直接壓片工藝，簡化了生產(chǎn)流程，提高了生產(chǎn)效率，同時(shí)保證了藥物的均勻性和穩(wěn)定性。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，該組合物在15分鐘內(nèi)溶出度達(dá)到90%以上，具有良好的生物利用度。

技術(shù)研發(fā)人員：鄺振英,袁丹,巫自維,陳良華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南昌弘益科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/4/28