本發明涉及心肌梗死修復，具體而言，涉及一種水凝膠及其在缺血性心臟病中的應用。

背景技術：

1、心肌梗死（mi）是全球主要的致殘和致死疾病，其發病機制主要與冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或內皮侵蝕有關，特別在老年患者中發病率更高。盡管當前治療策略以心肌再灌注為核心，但再灌注過程本身會引發心肌細胞進一步死亡（即再灌注損傷），導致心臟功能進行性喪失和心力衰竭。由于成年哺乳動物心肌細胞增殖能力極低，現有治療手段難以有效修復心肌梗死再灌注（mi/r）后大量缺失的心肌細胞。

2、心肌再灌注損傷的發生涉及各種復雜機制，包括鈣超載、炎癥反應、線粒體功能障礙和氧化應激。這些機制共同作用，進一步加重心肌細胞損失，擴大壞死面積，并顯著增加心肌纖維化的風險，隨著纖維化進程的加劇，心臟的結構與功能逐步惡化，可能導致左心室重構、心功能衰退，最終發展為慢性心力衰竭。此外，再灌注損傷還可能引發嚴重的心律失常，進一步危及患者生命安全。這些并發問題顯著影響了再灌注治療的整體效果，成為限制患者長期預后改善的重要障礙。

3、近年來的研究表明，通過基因編輯靶向抑制關鍵因子cbx7，可以誘導心肌細胞重新進入增殖狀態，從而減輕年輕小鼠在缺血再灌注損傷中的損傷程度，但是mi這一疾病更應關注老年群體的生物學特征。此外，基因治療手段因臨床轉化周期長、技術門檻高而受限，且相比之下，開發靶向cbx7的小分子抑制劑具有特異性強、作用機制明確等顯著優勢，且更易實現臨床轉化。

4、然而，傳統口服或注射給藥方式存在靶向性差、利用率低等問題，亟需創新的遞藥系統。基于生物材料的原位緩釋策略為突破這一瓶頸提供了新方向。凝膠材料以其柔軟濕潤的質地及模擬人體ecm的特性，在組織工程領域得到了廣泛應用。研究揭示，這種生物材料不僅能夠為心肌修復提供必要的機械支撐，還能充當細胞或藥物的傳輸媒介，發揮著關鍵作用。隨著對心肌梗死后心肌微環境變化的深入理解，已開發出具智能和功能性的水凝膠，用于心臟修復。zou等人通過設計的gel@exo導電水凝膠用于增強心肌細胞間的電耦合，該水凝膠的應用有效改善了心臟功能，包括提高射血分數和分數縮短率，并減少了纖維化面積。li等人開發了一種基于功能化介孔二氧化硅納米顆粒的微rna-21-5p遞送系統，通過注射水凝膠實現可控遞送，能夠促進血管新生，顯著減少梗死面積。然而，仍存在缺氧、氧化應激、血管生成不足、電耦合不足等問題，無法為心肌再生提供一個良好的環境。

5、鑒于此，特提出本發明。

技術實現思路

1、本發明的目的在于提供一種水凝膠及其在缺血性心臟病中的應用以從凝膠材料角度實現改善心肌微環境（缺氧、氧化應激、血管生成不足、電耦合不足等問題），為心肌再生提供一個良好的環境；另外，通過水凝膠材料負載小分子抑制劑，用于避免傳統給藥方式的弊端，增加了小分子在心臟的滯留時間，從而增加了利用率，為心肌再灌注損傷后的治療提供一種全新方案。

2、本發明是這樣實現的：

3、第一方面，本發明提供了一種水凝膠，水凝膠包括：含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液、還原劑、含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液，含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液與含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液的體積比為2.5:1?-?3.5:1，水凝膠中黑色素納米顆粒的終濃度為0.8-1.5mg/ml，海藻酸鈉水溶液中海藻酸鈉的質量分數為2.5%–3.5%，葡萄糖酸鈣水溶液中過氧化鈣納米顆粒的濃度為0.8–1.5?mg/ml，葡萄糖酸鈣水溶液中葡萄糖酸鈣的質量分數為2.5%–3.5%；海藻酸鈉水溶液與還原劑的比例為1?ml:0.4–0.6?mg，還原劑選自抗壞血酸、谷胱甘肽或半胱氨酸。

4、第二方面，本發明還提供了水凝膠的制備方法，其包括如下步驟：向含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液中加入還原劑，然后與含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液混合獲得混合液。

5、第三方面，本發明還提供了一種含小分子抑制劑的水凝膠，其包括上述的水凝膠或由上述的水凝膠的制備方法制備的水凝膠以及小分子抑制劑，小分子抑制劑為δ-amyrenone。

6、第四方面，本發明還提供了含小分子抑制劑的水凝膠的制備方法，其包括：先將δ-amyrenone加入到含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液，混合制得含δ-amyrenone和過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液，再將含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液、還原劑與含δ-amyrenone和過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液混合。

7、第五方面，本發明還提供了水凝膠、或含小分子抑制劑的水凝膠在制備預防和/或治療缺血性心臟病的藥物中的應用。

8、本發明具有以下有益效果：

9、本發明提供了一種水凝膠（csa），該水凝膠具有可注射性，可實現原位注射。此外，csa水凝膠展現出較強的長效產氧能力，具有顯著潛力緩解心肌梗死區域的低氧環境。

10、csa水凝膠表現出良好的導電性，能夠提供類似心肌組織的電學環境。通過引入黑色素和過氧化鈣，csa水凝膠的導電性得到了顯著提高，與天然心肌組織的電信號傳導水平相符，展現出在心臟組織工程修復中的巨大應用潛力。

11、csa水凝膠在細胞實驗中表現出良好的生物相容性。即使在10%的濃度下，也未觀察到明顯的細胞毒性，且細胞活力保持良好，為其在動物實驗中的進一步應用提供了堅實的生物相容性支持。

12、csa水凝膠有效清除ros，降低氧化應激，減少心肌細胞和人臍靜脈內皮細胞在ros環境中的損傷。此外，csa水凝膠能夠促進血管內皮細胞的增殖及巨噬細胞的m2型極化，展現出一定的心臟保護作用。具體表現為能夠縮減梗死面積并減輕心臟纖維化程度，增加心室壁厚度，進而對心功能產生積極影響。

13、同時其在搭載藥物后形成的csa-δ水凝膠（含δ-amyrenone的csa）具有藥物緩釋能力，這使得藥物得以持續穩定釋放，從而延長藥物作用時間；csa-δ水凝膠不僅顯著促進了心肌細胞的再生與修復，還通過構建一個利于心肌恢復的微環境，進一步強化了其修復效果。本發明實驗結果指出，csa-δ水凝膠在心肌梗死修復領域具有顯著的潛力，為mi/r后心臟功能的恢復提供了新的治療策略，具備重要的臨床應用前景。

技術特征：

1.一種水凝膠，其特征在于，所述水凝膠包括：含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液、還原劑、含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液，所述含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液與所述含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液的體積比為2.5:1?-?3.5:1，所述水凝膠中黑色素納米顆粒的終濃度為0.8-1.5mg/ml，所述海藻酸鈉水溶液中海藻酸鈉的質量分數為2.5%–3.5%，所述葡萄糖酸鈣水溶液中過氧化鈣納米顆粒的濃度為0.8–1.5?mg/ml，所述葡萄糖酸鈣水溶液中葡萄糖酸鈣的質量分數為2.5%–3.5%；所述海藻酸鈉水溶液與所述還原劑的比例為1?ml:?0.4–0.6?mg，所述還原劑選自抗壞血酸、谷胱甘肽或半胱氨酸。

2.根據權利要求1所述的水凝膠，其特征在于，所述黑色素納米顆粒為天然黑色素納米顆粒或改性的黑色素納米顆粒。

3.根據權利要求2所述的水凝膠，其特征在于，所述天然黑色素納米顆粒是由原料烏賊墨囊制備。

4.如權利要求1-3任一項所述的水凝膠的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：向含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液中加入還原劑，然后與含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液混合獲得混合液。

5.根據權利要求4所述的水凝膠的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括：將所述混合液進行離心。

6.一種含小分子抑制劑的水凝膠，其特征在于，其包括權利要求1-3任一項所述的水凝膠或由權利要求4-5所述的水凝膠的制備方法制備的水凝膠以及小分子抑制劑，所述小分子抑制劑為δ-amyrenone。

7.根據權利要求6所述的含小分子抑制劑的水凝膠，其特征在于，每ml所述水凝膠中含10mg的所述小分子抑制劑。

8.如權利要求6-7任一項所述的含小分子抑制劑的水凝膠的制備方法，其特征在于，其包括：先將δ-amyrenone加入到含過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液，混合制得含δ-amyrenone和過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液，再將含黑色素納米顆粒的海藻酸鈉水溶液、還原劑與所述含δ-amyrenone和過氧化鈣納米顆粒的葡萄糖酸鈣水溶液混合。

9.如權利要求1-3任一項所述的水凝膠、由權利要求4-5所述的水凝膠的制備方法制備的水凝膠或權利要求6-7任一項所述的含小分子抑制劑的水凝膠在制備預防和/或治療缺血性心臟病的藥物中的應用。

10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述的缺血性心臟病選自心肌梗死、心肌梗死再灌注損傷、心室纖維化、心肌炎、心律失常、心絞痛、心力衰竭、冠心病和心肌缺血中的任意一種，所述水凝膠注射施用。

技術總結
本發明公開了一種水凝膠及其在缺血性心臟病中的應用，涉及心肌梗死修復技術領域。本發明提供了一種多功能水凝膠，具有可注射性，可實現原位注射。該水凝膠兼具改善梗死區域導電性、產生氧氣、清除ROS、促進巨噬細胞M2型極化、促進血管新生的綜合特性。其優異的性能在緩解MI/RI、改善局部微環境以及增強心肌修復功能方面表現突出，為心臟損傷治療提供新的方向。同時其在搭載藥物后形成的CSA?δ水凝膠具有藥物緩釋能力，這使得藥物得以持續穩定釋放，從而延長藥物作用時間。

技術研發人員：田文杰,劉俊,屈鵬,師嬌,程攀科
受保護的技術使用者：四川省醫學科學院·四川省人民醫院
技術研發日：
技術公布日：2025/4/24