本發明涉及一種核磁共振成像劑的技術領域，特別涉及一種硫酸釓鈉的制備方法和應用。

背景技術：

核磁共振成像技術(MRI)是指利用原子核產生核磁并發生共振產生的信號在不同介質中具有不同的弛豫速度這一原理，將被檢測信號的強弱轉化成明暗對比的圖像來分辨不同物質結構的技術。

某些不同組織或腫瘤的弛豫時間相互重疊，導致診斷困難，不能進行動態掃描和測定器官功能，現有技術中通常通過使用造影劑來增強信號對比度和提高軟組織圖像的分辨率。造影劑就是來縮減成像時間來提高MRI成像對比度和清晰度的一種成像增強對比劑，能改變體內局部組織中水質子的弛豫速度，提高正常與患病部位的MR成像對比度，從而顯示體內器官的功能狀態。

目前基于Gd的造影劑的研究最為廣泛，科研工作者們采用各種方法將Gd摻入不同的基底材料如：DTPA，DOPA，多胺多羧配合物，單克隆抗體，多糖類，大分子聚合物類等以形成造影劑，但是上述材料注入生物活體時，易在肝、脾和骨中累積，不易排出，具有很高的毒性。

硫酸釓鈉具有水溶性，易被組織吸收，但是在現有技術中一般通過在稀土礦中以中間產物的形式分離得到硫酸釓鈉，且得到是工業級的硫酸釓鈉，純度低，物相不穩定，不能作為核磁共振造影劑使用。

技術實現要素：

有鑒于此，本發明目的在于提供一種純凈度高，結晶性好，粒徑小、物相穩定的硫酸釓鈉的制備方法，并將制備得到的硫酸釓鈉應用于核磁共振T1造影劑，造影效果明顯。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種硫酸釓鈉的制備方法，包括以下步驟：

將釓鹽水溶液、乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮混合，得到混合溶液；

依次將硫酸的乙醇溶液、氫氧化鈉水溶液加入所述混合溶液中，溶劑熱反應，得到硫酸釓鈉。

優選的，所述釓鹽為硝酸釓和/或氯化釓。

優選的，所述釓鹽的物質的量、乙二醇的體積和聚乙烯吡咯烷酮的的質量比為2mmol：27ml：1g。

優選的，所述聚乙烯吡咯烷酮的K值為30～60。

優選的，所述硫酸為質量濃度為98％的濃硫酸，所述硫酸的質量與乙醇的體積比為0.08g：10ml。

優選的，所述硫酸的質量與釓鹽的物質的量比為0.08g:2mmol。

優選的，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為0.008g/L；所述氫氧化鈉水溶液的體積與硫酸的質量比為2ml：0.008g。

優選的，所述溶劑熱反應的溫度為190～220℃；所述溶劑熱反應的時間為16～20h。

本發明提供了一種上述方案所述制備方法制備的硫酸釓鈉作為核磁共振造影劑在核磁共振檢測獲得中間信息中的應用。

本發明提供了一種硫酸釓鈉的制備方法，包括以下步驟：將釓鹽水溶液、乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮混合，得到混合溶液；依次將硫酸的乙醇溶液、氫氧化鈉水溶液溶液加入所述混合溶液中，溶劑熱反應，得到硫酸釓鈉。本發明提供的制備方法簡單易行，原料易得，成本低；且制備得到的硫酸釓鈉純度可以達到99.99％，結晶性好、物相穩定；其水溶液的核磁信號強度高，適宜做核磁共振順磁性造影劑(T₁造影劑)，造影效果明顯，可以有效減小給藥量和核磁共振成本，并且易被組織體吸收，不會在體內長時間滯留，毒副作用小。

附圖說明

圖1是實施例1制備的NaGd(SO₄)₂的粉末X射線衍射圖譜；

圖2是實施例1制備的NaGd(SO₄)₂的掃描電子顯微鏡圖片；

圖3是實施例2中NaGd(SO₄)₂的細胞毒性測定結果圖；

圖4是實施例3測得的NaGd(SO₄)₂水溶液的橫向弛豫率(1/T2)和縱向弛豫率(1/T1)隨NaGd(SO₄)₂濃度變化的線性關系圖；

圖5是實施例4中NaGd(SO₄)₂在小鼠體內核磁造影成像結果圖。

具體實施方式

本發明提供了一種硫酸釓鈉的制備方法，包括以下步驟：

將釓鹽水溶液、乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮混合，得到混合溶液；

依次將硫酸的乙醇溶液、氫氧化鈉水溶液溶液加入所述混合溶液中，溶劑熱反應，得到硫酸釓鈉。

本發明將釓鹽水溶液、乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮混合，得到混合溶液。在本發明中，所述釓鹽優選為硝酸釓和/或氯化釓；所述釓鹽水溶液的濃度優選為0.1～1mol/L，更優選為0.3～0.6mol/L。在本發明中，所述聚乙烯吡咯烷酮的K值優選為30～60，更優選為40～50。在本發明中，所述釓鹽的物質的量、乙二醇的體積和聚乙烯吡咯烷酮的的質量比為2mmol：27ml：1g。

在本發明的部分具體實施例中，可以將釓鹽水溶液與乙二醇混合，得到釓鹽的乙二醇溶液，再將聚乙烯吡咯烷酮加入所述釓鹽的乙二醇溶液中，將聚乙烯吡咯烷酮攪拌至完全溶解，得到混合溶液。

得到混合溶液后，本發明依次將硫酸的乙醇溶液、氫氧化鈉水溶液加入所述混合溶液中，溶劑熱反應，得到硫酸釓鈉。在本發明中，所述硫酸優選為質量濃度為98％的濃硫酸，所述硫酸乙醇溶液中硫酸的質量與乙醇的體積比優選為0.08g：10ml；所述硫酸的質量與釓鹽的物質的量比優選為0.08g:2mmol。在本發明中，所述氫氧化鈉水溶液的濃度優選為0.008g/L；所述氫氧化鈉水溶液的體積與硫酸的質量比優選為2ml：0.008g。

本發明優選將硫酸與乙醇混合，得到硫酸的乙醇溶液；本發明優選將所述硫酸的乙醇溶液滴加至混合溶液中，所述滴加的速率優選為1～5滴/秒，更優選為2～3滴/秒；

所述硫酸的乙醇溶液滴加完畢后，本發明優選將氫氧化鈉溶液滴加入含有硫酸的混合溶液中，所述滴加的速率與硫酸的滴加速率一致，在此不再贅述。

氫氧化鈉水溶液滴加完畢后，本發明優選將溶液攪拌25～40min后再進行溶劑熱反應；更優選為攪拌30～35min。

在本發明中，所述溶劑熱反應的溫度優選為190～220℃，更優選為200℃；所述溶劑熱反應的時間優選為16～20h，更優選為17～19h，最優選為18h；所述溶劑熱反應的壓力高于標準大氣壓。

本發明優選在高壓反應釜中進行溶劑熱反應，本發明對溶劑熱反應的具體壓力沒有特殊要求，使用本領域常規的高壓反應釜進行反應即可。

本發明使用乙二醇為溶劑熱反應的反應介質，通過控制原料的加入順序使反應液系統中離子分布均勻，避免了局部的離子濃度過大和反應體系酸堿度不穩定的問題，并使用聚乙烯吡咯烷酮控制硫酸釓鈉的形貌，使溶劑熱反應得到的硫酸釓鈉形貌均一，結晶度高、物相穩定性更好。

溶劑熱反應完成后，本發明優選將反應液冷卻至室溫后過濾、洗滌、離心和干燥，得到純凈的硫酸釓鈉。在本發明中，所述洗滌優選依次使用水和乙醇進行洗滌；所述離心的速率優選為3000～5000r/min，更優選為3500～4500r/min；所述離心的次數優選為1～5次，更優選為2～3次；所述單次離心的時間優選為5～10min，更優選為6～8min；所述干燥的溫度優選為50～100℃，更優選為60～70℃；所述干燥的時間優選為12～36h，更優選為20～24h。

本發明提供了一種上述方案制備的硫酸釓鈉為核磁共振造影劑在核磁共振檢測獲得中間信息中的應用。

下面結合實施例對本發明提供的一種硫酸釓鈉的制備方法及應用進行詳細的說明，但是不能把它們理解為對本發明保護范圍的限定。

實施例1

準確稱取2.0mL1mol/L的硝酸釓溶液，加入27mL乙二醇中，再加入1.0g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，K30)，攪拌10分鐘至PVP全部溶解，得到混合溶液；

將0.08g濃硫酸分散到10mL無水乙醇中，得到硫酸的乙醇溶液，將硫酸的乙醇溶液逐滴加入混合溶液中，硫酸的乙醇溶液滴加完畢后，將濃度為0.008g/ml的氫氧化鈉溶液逐滴加入混合溶液中，常溫攪拌30分鐘后將混合溶液轉移至高壓反應釜置于200℃反應18小時；反應完畢后將反應后混合溶液水洗，醇洗，控制轉速為3000r/min離心3次，單次離心時間為5min，將離心產物后在60℃下干燥24h得到硫酸釓鈉。

使用X射線衍射法對所得硫酸釓鈉的物相組成進行分析，所得結果如圖1所示；根據圖1可以看出，制備得到的硫酸釓鈉的XRD譜圖與標準的PDF卡片(其卡片號為JCPDS No.36-0749)基本吻合，說明得到的產物確實為NaGd(SO₄)₂，并且其衍射峰主峰清晰尖銳，強度高，表明NaGd(SO₄)₂樣品的結晶度高，物相穩定；

使用液相色譜法對所得硫酸釓鈉的純度進行分析，可得硫酸釓鈉的純度為99.9％。

使用掃描電子顯微鏡對所得硫酸釓鈉進行觀測，所得觀測照片如圖2所示；根據圖2可以看出，得到的硫酸釓鈉形貌均勻，為短棒狀，長度約為5微米，底部直徑約為1微米。

實施例2

使用MTT法評價實施例1制得的NaGd(SO₄)₂的細胞毒性，實驗步驟如下：

(1)將人宮頸癌細胞(HeLa細胞)以4000-6000個/孔的密度接種于96孔培養板中，于細胞培養箱中培養24小時(5％CO₂，37℃)；

(2)稱取適量所制備的NaGd(SO₄)₂樣品溶于水后分散于適量細胞培養液中，令NaGd(SO₄)₂質量濃度為31.25～500μg/mL；

(3)取上述不同濃度的NaGd(SO₄)₂各100μL，注入96孔培養板中，每個濃度6孔，與人宮頸癌細胞共培養12小時(5％CO₂，37℃)；

(4)吸除96孔培養板中的NaGd(SO₄)₂，每孔各加入20μL四甲基偶氮咗鹽(MTT)，繼續培養4小時(5％CO₂，37℃)；

(5)終止培養，每孔各加入150μL二甲基亞砜，37℃恒溫震蕩10min，用酶標儀測定各個孔在490nm的光密度OD值；

(6)以不與NaGd(SO₄)₂共培養的細胞為對照組，用酶標儀測定該組各個孔在490nm的光密度OD值；

(7)細胞的相對增殖率按如下公式計算：

實驗結果如圖3所示，根據圖3可以看出，NaGd(SO₄)₂的濃度在500μg/mL時，HeLa細胞的相對增殖率仍可以達到80％以上，表明所制備的NaGd(SO₄)₂細胞毒性低，具有較好的生物相容性。

實施例3

對實施例1制得的NaGd(SO₄)₂核磁共振性能進行研究，步驟如下：

(1)將不同質量的NaGd(SO₄)₂材料加入超純水中，超聲溶解后，得到NaGd(SO₄)₂摩爾濃度依次為8mM、4mM、2mM、1mM、0.5mM的NaGd(SO₄)₂水溶液，并用ICP(電感耦合等離子體光譜儀)進行濃度標定確認；

(2)將磁場強度為1.5T的核磁共振儀(Bruker Minispec mq60NMR analyzer)提前4小時開機預熱且將待測樣品管置于37℃溫水浴鍋；

(3)分別將個濃度的NaGd(SO₄)₂水溶液用核磁共振儀測定出橫向弛豫時間(T2)和縱向弛豫時間(T1)；

實驗結果如圖4所示，根據圖4可以看出，結果顯示NaGd(SO₄)₂水溶液的縱向弛豫率為4.97677mM^-1s^-1，橫向弛豫率為5.51273mM^-1s^-1，兩者比值(r₂/r₁)為1.1077；并且通過線性擬合發現NaGd(SO₄)₂的濃度與弛豫率符合線性標準，說明所制備的NaGd(SO₄)₂核磁信號強度高，可以縮短縱向弛豫時間，適合作為T1類型的造影劑。

實施例4

對實施例1制得的NaGd(SO₄)₂進行體內核磁造影成像實驗，步驟如下：

體內T1加權像：取質量比為5％的水合氯醛溶液適量腹腔注射，待小鼠麻醉后尾靜脈注射NaGd(SO₄)₂造影劑，在注射后0min、30min、60min、90min和120min時間點采集MRI信號，使用核磁共振成像軟件及MSE序列采集裸鼠的冠狀面圖像，對圖像進行統一映射處理，所得圖像如圖5所示；

根據圖5可以看出，本發明制備的NaGd(SO₄)₂作為造影劑使用時對肝臟部位有造影效果，在30min有明顯的造影效果，在60min達到最亮，然后開始變暗，在120min時已經有明顯代謝，這說明實施例1制備的NaGd(SO₄)₂作為造影劑在核磁共振檢測中進行應用時有優異的效果。

由以上實施例可知，本發明所述制備方法簡單易行，且制備得到的硫酸釓鈉純度高、結晶性好、物相穩定；其水溶液的核磁信號強度高，適宜做核磁共振順磁性造影劑(T₁造影劑)，造影效果明顯，并且易被組織體吸收，不會在體內長時間滯留，毒副作用小。

以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。