專利名稱：取代哌啶－4－酮類化合物的制備的制作方法
技術領域：
本發明提供了一種在藥物制備中用作中間體的取代哌啶-4-酮類化合物的新制備方法。
G.T.Katvalyan和E.A.Mistryukov在Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.，11，2575(2436transl.)(1968)公開了由甲胺和異丁醛多步驟合成1-甲基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮。另外，I.V.Micovic等人在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，2041(1996)公開了由芐基胺和丙烯酸甲酯多步驟合成1-芐基-3，3-偕二甲基-哌啶-4-酮。
現在發現，利用本發明的一罐煮方法可以簡單有效地制備3-取代的哌啶酮類化合物，這就避免了傳統的長合成工藝諸如需要迪克曼縮合的麻煩。
本發明提供了一種式I化合物或其可藥用鹽的制備方法 式I式中R是氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、芐基、或者被1-3個選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨立地表示氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3個選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；該方法包含在合適的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物化合，接著加入合適的堿和式V的化合物， 式II式中R1、R2、R3、和R4定義如上； 式III式中R5定義如上；R-NH2式IV式中R定義如上； 式V式中R6定義如上。
本文所用的術語“鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”指氯、溴、碘或氟原子，除非另有說明。
本文所用的術語“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Pr”指丙基，“iPr”指異丙基，“Bu”指丁基，“Ph”指苯基，“芐基”指-CH2苯基。
本文所用的術語“C1-C4烷基”指直鏈或支鏈、一價、1至4個碳原子的飽和脂肪鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。
本文所用的術語“C1-C6烷基”指直鏈或支鏈、一價、1至6個碳原子的飽和脂肪鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。術語“C1-C6烷基”的范圍包括了“C1-C4烷基”。
本文所用的術語“C1-C6烷氧基”指直鏈或支鏈、連有一個氧原子的1至6個碳原子的烷基鏈。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。術語“C1-C6烷氧基”的定義范圍包括了“C1-C4烷氧基”。
本文所用的術語“-S(C1-C6烷基)”指直鏈或支鏈、連有一個硫原子的1至6個碳原子的烷基鏈，例如-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2CH2CH2CH3等。
本文所用的術語“鹵代(C1-C6)烷基”指直鏈或支鏈、連有1、2或3個鹵素原子的1至6個碳原子的烷基鏈。典型的鹵代(C1-C6)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯異丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯異丁基、碘代叔丁基、四氟甲基等。術語“鹵代(C1-C6)烷基”的定義范圍包括了“鹵代(C1-C4)烷基”。
本發明包括式I化合物的水合物和可藥用鹽。本發明的化合物可以具有一個充分的堿性官能團，該官能團能夠與任何的許多無機和有機酸反應生成可藥用鹽。
本文所用的術語“可藥用鹽”指對活的生物體基本上無毒的式I化合物的鹽。典型的可藥用鹽包括通過使本發明的化合物與可藥用的無機或有機酸反應所得到的鹽。這些鹽也叫做酸加成鹽。
通常用來生成酸加成鹽的酸是無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；和有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這種可藥用鹽的例子是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、g-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優選的可藥用酸加成鹽是與無機酸如鹽酸和氫溴酸生成的鹽和與有機酸如馬來酸、草酸和甲磺酸生成的鹽。
應當承認，形成本發明任何鹽的一部分的具體抗衡離子通常并沒有嚴格的要求，只要該鹽作為整體是可藥用的即可，而且只要該抗衡離子對整個鹽沒有不利的影響即可。還應當理解，這些鹽可以作為水合物存在。
符號“ ”表示從書頁平面伸向前面的鍵。
符號“ ”表示從書頁平面伸向后面去的鍵。
本文中，術語“立體異構體”指由相同的鍵連接并由相同原子組成的化合物，但其三維結構不同而且不能相互轉換。該三維結構可以稱為構型。本文中，術語“對映體”指兩種立體異構體，其分子相互為不能重疊的鏡像。術語“手性中心”指連有4個不同基團的碳原子。本文中，術語“非對映體”指不是對映體的立體異構體。另外，僅僅在一個手性中心具有不同構型的兩種非對映體在本文中被稱為“差向異構體”。術語“外消旋體”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”指等份的對映體的混合物。
本文中所用的術語“對映體富集”指一種對映體相對于另一種在數量上增加。表示所達到的對映體富集的通常方法是對映體過量的概念，或“ee”，它由以下等式得到ee=E1-E2E1+E2×100]]>式中E1是第一對映體的數量，E2是第二對映體的數量。因此如果兩種對映體的初始比例是50∶50，就像外消旋混合物中存在的那樣，所達到的對映體富集足以產生最終比例為50∶30，相對于第一對映體的ee是25％。然而，如果最終比例是90∶10，相對于第一對映體的ee是80％。優選ee大于90％，更優選ee大于95％，最優選ee大于99％。本領域普通技術人員很容易利用標準的技術和方法確定對映體富集，例如使用帶有手性分離柱的氣相或者高效液相色譜。合適的手性分離柱、洗脫劑和進行成對對映體分離所需條件的選擇是本領域普通技術人員熟知的。另外，本領域普通技術人員利用現有技術公知的標準技術就可以拆分式I化合物的對映體，例如J.Jacques等人在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”中描述的那些，JohnWiley and Sons，Inc.，1981。
本發明的某些化合物有一或多個手性中心，可以存在許多立體異構體構型。作為這些手性中心的結果，本發明的化合物作為外消旋體、對映體混合物和單獨的對映體、以及非對映體和非對映體混合物形式存在。所有這些外消旋體、對映體和非對映體都在本發明的范圍中。
術語“R”和“S”在這里就像有機化學中常用的那樣表示手性中心的特定構型。術語“R”(rectus)指當沿著朝向最低優先性基團的鍵的方向看，基團的優先性(最高到次最低)具有順時針關系的手性中心的構型。術語“S”(sinister)指當沿著朝向最低優先性基團的鍵的方向看，基團的優先性(最高到次最低)具有逆時針關系的手性中心的構型。基團的優先性基于它們的原子序數(按降低原子序數的次序)。優先性部分列表和立體化學討論包括在“Nomenclature of theOrganic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher，等，eds.，1974)，103-120頁。
本領域普通技術人員利用眾所周知的技術和方法就可以制備式(I)化合物的特定立體異構體和對映體，例如利用Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，Chapter 7 Separation of Stereoisomers，Resolution.Racemization，和Collet and Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Recolutions”，John Wiley & Sons，Inc.，1981所披漏的內容。例如，利用對映體純和幾何純或者對映體或幾何富集的原料通過立體專一性合成，可以制備特定的立體異構體和對映體。另外，利用例如手性固定相的色譜分離、由用于該目的所使用的試劑所形成的加成鹽的酶催拆分或分級重結晶技術，可以拆分和回收特定的立體異構體和對映體。
通過流程I所示的方法可以制備式I的化合物。該流程并不以任何方式限制本發明的范圍。除非另有說明，所有取代基都是先前定義的。試劑和原料是本領域普通技術人員很容易得到的。
流程I 在流程I步驟A中，式IV的化合物在合適的有機溶劑如乙醇中與式III的化合物化合，混合物接著在合適的酸的存在下與式II的化合物化合。合適的酸的例子是無機或有機布朗斯臺德酸，包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、氯乙酸等。
例如，約2.25當量的式III化合物與式IV化合物在乙醇中化合。優選在回流條件下，將該溶液與約1.0-1.2當量鹽酸在約50-約90℃溫度下加入到一種由約1.05當量式II化合物在乙醇中形成的溶液中。8-約24小時后，優選約18小時后，在步驟B中，加入一種合適的堿，接著加入約1當量的式V化合物。合適的堿的例子是眾所周知的無機或有機堿，包括但不限于三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、異丙基二乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸三鉀等。另外，當R5＝R6時，也可以一次性加入所有的醛。反應優選在回流條件下于約50-約80℃溫度下攪拌進行約2-約16小時。
然后利用現有技術中眾所周知的技術和方法分離和提純式I的化合物。例如，將反應混合物冷卻到約5℃，用約1當量溶解在水中的堿如氫氧化鉀處理。然后用一種合適的有機溶劑例如庚烷和MTBE萃取。然后合并有機提取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮，得到式I的化合物。再通過重結晶或快速硅膠色譜(用例如醋酸乙酯/己烷)作適合的洗脫劑提純式I化合物，得到純凈的式I化合物。還可以利用現有技術眾所周知的標準技術不用堿處理來分離產物的鹽。
下面的實施例表示上述流程I一般所述的本發明的方法。這些實施例僅僅用來說明本發明，并不以任何方式限制本發明。試劑和原料都是本領域普通技術人員很容易得到的。這里使用的術語有特定的含義“eq”或“equiv.”表示當量；“g”表示克；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩爾；“mmol”表示毫摩爾；“psi”表示磅每平方英寸；“mmHg”表示毫米汞柱；“min”表示分鐘；“h”或“hr”表示小時；“℃”表示攝氏度；“TLC”表示薄層色譜；“HPLC”表示高效液相色譜；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示保留時間；“δ”表示在四甲基甲硅烷的低磁場的每百萬份；“THF”表示四氫呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲亞砜；“LDA”表示二異丙基氨基化鋰；“aq”表示含水的；“EtOAc”表示醋酸乙酯；“iPrOAc”表示醋酸異丙酯；“MeOH”表示甲醇；“MTBE”表示叔丁基甲基醚；“TMEDA”表示N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；“RT”表示室溫。
實施例1N-芐基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的制備 合成I芐基胺(214g，2mol)與甲醛(在水中37％，375g，4.5mol)在乙醇(1L)中化合，偶爾冷卻。將該兩相混合物在90分鐘內添加到一種由2-甲基-3-丁酮(182g，2.11mol)在無水乙醇(1L)和鹽酸(209g37％的溶液，2.1mol)中形成的回流溶液中。將棕色的溶液在回流條件下再加熱18小時。然后相繼加入三乙胺(310ml，223.8g，2.21mol)和甲醛(50g，36％，0.6mol)，反應混合物在回流條件下加熱24小時。然后使反應混合物冷卻到5℃，用氫氧化鉀(117.6g，2.1mol，溶解在200ml水中)處理。再用庚烷(2×500ml)和MTBE(2×500ml)萃取反應混合物。合并有機提取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到標題化合物(在18％體積的上述合并的有機提取物在濃縮前被取出后得到339.36g)。該物質通過硅膠色譜(用100∶1的二氯甲烷/乙醇作洗脫劑)提純，得到純凈的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，6H)，2.41(s，2H)，2.52(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
實施例2N-芐基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的另一種制備方法將由甲醛(168.5ml，2.25mol)溶解在500ml無水乙醇中得到的37％(重量)的溶液加入到配備有機械攪拌、加料漏斗和氯化鈣干燥管的1升的三頸燒瓶中。得到的溶液在一個冰水浴中冷卻到10℃，在1小時時間內滴加芐基胺(109ml，1mol)。在另一個配備有機械攪拌、加料漏斗和兩個冷凝器的3升的三頸燒瓶中加入溶解在500ml無水乙醇中的3-甲基-2-丁酮(113ml，1.06mol)和濃鹽酸(92ml，1.11mol)。使得到的溶液回流，并在2小時內將甲醛/芐基胺溶液滴入。將溶液回流過夜，然后冷卻到環境溫度。添加二異丙基乙基胺(142.2g，1.1mol)和甲醛(22.46ml，0.3mol)，形成的溶液回流加熱6小時，然后冷卻到環境溫度。用溶解在200ml水中的氫氧化鉀(61.6g，1.1mol)使該溶液停止反應，然后用500ml醋酸乙酯萃取3次。在真空下濃縮有機物，得到225g紅色的油。粗油裝物溶解在1升二氯甲烷中。將該溶液謹慎地倒在一個燒結玻璃過濾器的1kg硅膠上。用4L二氯甲烷洗滌該硅膠。在真空條件下濃縮二氯甲烷，得到142g黃色的油狀物，使其在冷凍器中結晶過夜。產率＝65.4％。
上述說明書指出了本發明的一般原則，并用實施例作了詳細解釋，本領域普通技術人員應當理解，本發明的實施包括所有通常的改變、適應或修改，這些都在所附權利要求書及其等同物的范圍內。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽的制備方法， 式I式中R是氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、芐基、或者被1-3個選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨立地表示氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3個選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；該方法包含在合適的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物化合，接著加入合適的堿和式V的化合物， 式II式中Rl、R2、R3、和R4定義如上； 式III式中R5定義如上；R-NH2式IV式中R定義如上； 式V式中R6定義如上。
2.權利要求1所述的方法，其中合適的堿是二異丙基乙基胺。
3.權利要求2所述的方法，其中合適的酸是HCl。
4.權利要求3所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨立地表示氫、C1-C6烷基、苯基或芐基。
5.權利要求4所述的方法，其中R3和R4表示C1-C6烷基。
6.權利要求4所述的方法，其中R5表示C1-C6烷基、R6表示氫。
7.權利要求5所述的方法，其中R3和R4表示甲基。
8.權利要求6所述的方法，其中R5表示甲基。
9.權利要求7所述的方法，其中R5和R6表示氫。
10.權利要求9所述的方法，其中R1和R2表示氫。
11.權利要求10所述的方法，其中R表示氫。
12.權利要求10所述的方法，其中R表示芐基。
13.式I化合物或其可藥用鹽的制備方法， 式I式中R是氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、芐基、或者被1-3個選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨立地表示氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3個選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；該方法包含在合適的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物、過量的式V的化合物和式IV的化合物化合，接著加入合適的堿， 式II式中R1、R2、R3、和R4定義如上； 式III式中R5定義如上； 式V式中R6定義如上，且R6定義與R5相同，R-NH2式IV式中R定義如上。
全文摘要
本發明提供了一種在藥物制備中用作中間體的取代哌啶－4－酮類化合物的新制備方法。
文檔編號C07D211/44GK1356982SQ00809338
公開日2002年7月3日 申請日期2000年6月13日 優先權日1999年6月29日
發明者J·R·里佐, M·A·斯塔斯扎克, T·Y·張 申請人:伊萊利利公司