專利名稱：取代的高哌啶基苯并咪唑類似物用作基底松弛劑的制作方法
技術領域：
本發明有關具有基底松弛活性的式(I)新穎化合物。本發明進一步涉及制備該化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物以及所述化合物作為醫藥的用途。
EP-A-0,079,545公開了具有抗組織胺活性的經哌嗪基取代的苯并咪唑衍生物。
預料之外地，已發現本發明式(I)新穎化合物具有基底松弛活性，因此可用于舒緩由對攝取食物的基底松弛受損引起的癥狀。
本發明涉及下式(I)的化合物 其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺及立體化學異構型式，其中 式中R2為氫、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，當R2為羥基或C1-4烷氧基時，該R2是結合于環氮α位置以外的位置，或者當R2為羥基時，該R2是結合于基團(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、或(a-12)的乙烯基位置以外的位置；-a1＝a2-a3＝a4-代表下列諸式的二價基-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)， -N＝CH-CH＝N-(b-7)，-N＝CH-CH＝CH- (b-2)， -N＝CH-N＝CH-(b-8)，-CH＝N-CH＝CH- (b-3)， -N＝N-CH＝CH-(b-9)，-CH＝CH-N＝CH- (b-4)， -CH＝N-CH＝N-(b-10)，或-CH＝CH-CH＝N- (b-5)， -CH＝N-N＝CH-(b-11)，-CH＝CH-N＝N-(b-6)，其中基團(b-1)至(b-11)的各氫原子可任選被鹵基、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵基C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二-(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基取代；或其中(b-1)至(b-11)基團中相鄰碳原子上的兩個氫原子可任選被-(CH2)4-取代；R1為氫、C1-6烷基、芳基1、經芳基1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧羰基、芳基1羰基、芳基1C1-6烷基羰基、芳基1羰基C1-6烷基、芳基1氧羰基、芳基1C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基1磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、二甲基氨磺酰基；X代表O、S或NR3，其中R3為氫、C1-6烷基、甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、二甲基氨磺酰基、芳基2羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、經芳基2及可任選被羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷基羰基可任選被芳基2取代的C1-4烷基；芳基1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、及三氟甲基的取代基取代的苯基；吡啶基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、氨基、及二C1-4烷氨基的取代基取代的吡啶基；萘基；喹啉基；1，3-苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)；呋喃基；噻吩基；或苯并呋喃基；及芳基2為苯基，或被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、及三氟甲基的取代基取代的苯基。
在所有式(I)化合物中，取代基R1是結合于二價基 的環氮原子上。
本說明書中前藥一詞意指藥理學上可接受的衍生物(例如酯及酰胺)，且該衍生物經生物轉化所得產物為如式(I)化合物中定義的活性藥物。Goodman與Gilman概述前藥的文獻(The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8thed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biot ransformation of Drugs”，p.13-15)亦在此并入本文。
前述定義所用的鹵基為氟、氯、溴與碘的通稱；C1-4烷基定義具有1至4個碳原子的直鏈及分支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基-乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基意欲包含C1-4烷基及其具有5或6個碳原子的高級同系物，例如，2-甲基丁基、戊基、己基等；及多鹵基C1-6烷基定義經一至多達六個鹵素原子的多鹵基取代的C1-6烷基，例如，二氟-或三氟甲基。羥基C1-6烷基是指經羥基取代的C1-6烷基。氨基C1-6烷基是指經氨基取代的C1-6烷基。“磺酰基”代表-SO2-基，及“二甲基氨磺酰基”代表(CH3)2N-SO2-基。
用于治療用途的式(I)化合物的鹽為其中抗衡離子是醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受的酸及堿的鹽亦有用處，例如，在醫藥上可接受的化合物的制備或純化中尋得用途。所有鹽，無論是否為醫藥上可接受者，均包含于本發明的范圍內。
醫藥上可接受的酸加成鹽意欲包括本發明式(I)化合物可形成的具治療活性的無毒性酸加成鹽型式。醫藥上可接受的酸加成鹽可便利地利用以這樣的適當酸處理堿型式而獲得。適當酸包括，例如，無機酸如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸(pamoicacid)等。
相反地，所述鹽型式可用適當堿處理而轉化成游離堿型式。
上文所用加成鹽一詞亦包括式(I)化合物以及其鹽可形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物為例如水合物、醇合物等。
本文所用的式(I)化合物的季胺定義為利用式(I)化合物的堿性氮與適當成季胺劑間的反應可形成的式(I)化合物，該季胺劑為，例如，任選經取代的C1-6烷基鹵化物、苯基甲基鹵化物，如甲基碘或芐基碘。亦可使用具有好的離去基的其他反應物，例如三氟甲磺酸烷酯、甲磺酸烷酯、及對甲苯磺酸烷酯。季胺具有帶正電荷的氮。醫藥上可接受的抗衡離子包含氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根離子。使用離子交換樹脂柱可進行抗衡離子的選擇。
式(I)化合物的N-氧化物型式可以技藝已知的方法制備，意欲包括其氮原子被氧化成N-氧化物的式(I)化合物。
前文所用的“立體化學異構型式”一詞定義式(I)化合物具有的所有可能異構型式。除非另行提及或指出，化合物的化學名稱表示所有可能立體化學異構型式的混合物，該混合物含有基礎分子結構的所有非對映異構物及對映異構物。更詳言之，立體發生中心可具有R-或S-構型；二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順式或反式構型。除非另行提及或指出，化合物的化學名稱表示所有可能立體化學異構型式的混合物，該混合物含有基礎分子結構的所有非對映異構物及對映異構物。相同的陳述亦適用于本文所述用來制備式(I)終產物的中間體。
本文所用的術語順式及反式是根據Chemical Abstracts命名法，指環(特別是式(I)化合物的高哌啶基環)上取代基的位置。
式(I)及其制備中所用中間體的一些化合物的絕對立體化學構型未經實驗測定。在此情形下，首先分離的立體化學異構型式稱為“A”，第二者為“B”，而未參照實際的立體化學構型。然而，該“A”與“B”異構型式在具有對映異構關系的情形下，可通過例如其旋光性而明確地予以確認。本領域技術人員可使用技藝已知方法(例如X射線衍射法)測定這樣的化合物的絕對構型。
第一組化合物為式(I)中定義如下的化合物·R1為氫、C1-6烷基、芳基1、經芳基1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧羰基、芳基1羰基、芳基1C1-6烷基羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基1磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、或二甲基氨磺酰基；·R3為氫、C1-6烷基、甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、二甲基氨磺酰基、經芳基2及可任選的羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷基羰基經芳基2取代的C1-4烷基；及·芳基1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基或三氟甲基的取代基取代的苯基；吡啶基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、氨基、二C1-4烷氨基的取代基取代的吡啶基；萘基；喹啉基；或1，3-苯并二氧雜環戊烯基。
令人感興趣的化合物為式(I)化合物中X為NR3，其中R3為氫、二甲基氨磺酰基、或經芳基2取代的C1-4烷基的那些。
其他令人感興趣的化合物為式(I)化合物中二價基 代表式(a-1)、(a-3)或(a-4)的基，其中R2代表氫或羥基的那些。
特別的化合物為式(I)化合物中二價基-a1＝a2-a3＝a4-為式(b-1)，該式(b-1)中各氫原子可任選被鹵基、C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基取代的那些。
其他特別的化合物為式(I)化合物中二價基-a1＝a2-a3＝a4-為式(b-2)的那些，該式(b-2)中各氫原子可任選被鹵基、C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基取代。
又其他特別的化合物為式(I)化合物中二價基-a1＝a2-a3＝a4-為式(b-4)的那些，該式(b-4)中各氫原子可任選被鹵基、C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基取代。
尚又其他特別的化合物為式(I)化合物中二價基-a1＝a2-a3＝a4-為式(b-5)的那些，該式(b-5)中各氫原子可任選被鹵基、C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基取代。
優選的式(I)化合物為式(I)化合物中R1基代表氫、C1-6烷基、苯基甲基、或呋喃基甲基者。
本發明化合物通常可利用式(II)中間體，或其官能性衍生物例如羧酸，與式(III)中間體在多磷酸(PPA)或氯氧化磷(POCl3)存在下，于介于室溫與反應混合物的回流溫度間的溫度進行反應而制備，該反應可任選在反應惰性溶劑中進行，
式(I-a)化合物，定義為式(I)中R2代表羥基的化合物，可利用式(IV)中間體與式(V)中間體反應而制備。該式(IV)中間體是定義為式 中間體的衍生物，其中兩個同碳氫原子被羰基取代。 式(I)化合物亦可通過技藝已知的反應或官能基轉化反應互相轉化。
例如，式(I)中R1代表苯基甲基的化合物可利用技藝已知的脫芐基反應轉化成式(I)中R1代表氫的化合物。該脫芐基反應可依技藝已知的實驗程序，例如使用適當催化劑，如鉑/炭、鈀/炭，于適當溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙醚、四氫呋喃等中進行。
式(I)中R1不為氫的化合物，該R1以R1′表示及該化合物以式(I-c)表示，可將式(I)中R1為氫的化合物(該化合物以式(I-b)表示)用式(VI)的烷基化試劑進行N-烷基化予以制備。 在式(VI)及下文中的W代表適當離去基，例如，鹵基如氯、溴等；或磺酰氧基例如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。所述N-烷基化反應可便利地于反應惰性溶劑中進行，所述溶劑其實例為，例如，芳族烴例如苯、甲基苯、二甲基苯等；烷醇例如甲醇、乙醇、1-丁醇等；酮例如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等；醚例如四氫呋喃、1，4-二 烷、1，1′-氧基雙乙烷等；偶極非質子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等；或這樣的溶劑的混合物。可利用添加適當堿，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽、氫化物、氨化物、氫氧化物或氧化物，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等；或有機堿，例如，胺例如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉、吡啶等，以吸收反應期間釋放的酸。某些情形下，以添加碘化物鹽為適當，優選為堿金屬碘化物。稍微升高溫度及攪拌可增加反應速率。或者，該N-烷基化反應可應用相轉移催化反應的技藝已知條件來進行。
再者，式(I)中R1為氫的化合物，該化合物定義為式(I-b)，可利用技藝已知實驗程序予以烷基化，例如以適當醛或酮進行還原性N-烷基化反應，或者式(I)中R1為氫的化合物可與酰鹵或酸酐反應。
又，式(I)中X為NR3及R3代表甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、二甲基氨磺酰基的化合物可利用技藝已知的水解實驗程序轉化成式(I)中X為NH的化合物，例如，以酸水溶液如HCl予以處理。
式(I)中R2代表羥基的化合物可利用適當烷基化條件轉化成式(I)中R2代表C1-6烷氧基的化合物，例如，于四氫呋喃中以氫化鈉及添加C1-6烷基碘化物予以處理。
式(I)中二價基 代表式(a-1)或(a-7)，其中R2代表羥基的化合物可利用技藝已知的脫水實驗程序轉化成式(I)中二價基 代表式(a-3)、(a-4)、(a-8)或(a-9)，其中R2代表氫的化合物，例如，于反應惰性溶劑例如CH2Cl2中以甲磺酰氯處理，或于介于室溫與反應混合物的回流溫度間的溫度，以多磷酸(PPA)處理，該反應任選地可于反應惰性溶劑中進行。
相反地式(I)中二價基 代表式(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-8)或(a-9)，其中R2為氫的化合物可利用技藝已知的氫化實驗程序轉化成式(I)中二價基 代表式(a-1)或(a-7)，其中R2為氫的化合物，例如，以氫氣結合適當催化劑，例如，鈀/炭、銠/炭或鉑/炭予以處理。
該起始物質及一些中間體為已知化合物，為市售可得或可根據本領域一般已知的常規反應實驗程序予以制備。例如，中間體(IV)六氫-4H-氮雜環庚三烯(azepine)-4-酮，及中間體(V)1H-苯并咪唑與1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，均為市售可得。
如上文所述方法制備的式(I)化合物可以對映體的外消旋異構體混合物型式予以合成，可再依據技藝已知的拆分實驗程序將其彼此分離。式(I)的消旋化合物可以與適當手性酸反應而轉化成對應的非對映異構體鹽型式。接著，將該非對映異構體鹽型式，例如，利用選擇性或分級結晶法分離，并以堿使釋出對映異構體。分離對映異構體型式(I)化合物的替代方法包括使用手性固定相的液相層析法。該純立體異構體型式亦可得自適當起始物質對應的純立體異構體型式，只要反應的進行具立體有擇性。優選地，如果需要指定的立體異構體，則應以立體有擇性制法合成該化合物。這些方法以使用純對映異構體型式起始物質為有利。
鑒于本發明化合物具有松弛基底的能力，該主題化合物可用于治療與基底松弛受阻或受損相關的狀況，例如，胃-食道反流、胃灼熱(包括偶發性胃灼熱、夜間胃灼熱、及食物引起的胃灼熱)、消化不良、提早厭膩(early satiety)、胃氣脹及厭食癥。
消化不良被描述為能動性失調，其癥狀是由延遲的胃內排空、由對攝取食物的基底松弛受損或由對胃松弛過敏而引起。消化不良的癥狀為，例如，缺乏食欲、有發脹感、提早厭膩、惡心、嘔吐、胃氣脹及打嗝。
由于延遲的胃內排空而患有消化不良癥狀的溫血動物，包括人類，(本文通稱為病人)通常具有正常的基底松弛而可通過服用促運動劑(prokinetic agent)例如西沙必利(cisapride)來解除其消化不良癥狀。
病人可具有消化不良癥狀而未具延遲的胃內排空。其消化不良癥狀可能由于基底過度收縮造成適用的基底松弛作用柔順性降低及異常。同時消化不良癥狀可由基底對松弛的過度敏感而產生。
基底過度收縮造成胃的柔順性降低。“胃的柔順性”可由胃容量對胃壁引起的壓力之比表示。胃的柔順性與胃的張力相關，是由于接近胃的肌纖維張力收縮的結果。此接近胃的部分，通過引起有規則的張力收縮(胃張力)，而達成胃的貯存功能。
罹患提早厭膩的病人由于在能用完正常膳食之前已有飽食感，因此無法完成正常膳食。正常情況下，在開始用餐時，胃顯示適應的松弛作用，亦即胃會松弛以接受攝入的食物。惟當胃的柔順性受阻而造成受損的基底松弛時，就不可能有適應的松弛作用。
鑒于式(I)化合物的效用，本發明因而亦提供治療罹患對攝取食物的基底松弛作用受損的溫血動物，包括人類，(本文通稱為病人)的方法。于是，本發明提供用于舒緩罹患下列癥狀的病人的治療方法例如，胃-食道反流、胃灼熱(包括偶發性胃灼熱、夜間胃灼熱、及食物引起的胃灼熱)、消化不良、提早厭膩、胃氣脹及厭食癥。
因此，本發明提供式(I)化合物作為藥物的用途，特別是使用式(I)化合物制造用于治療與對攝取食物的基底松弛受損相關的狀況的藥物的用途。預防及治療處理均涵括在內。
受損的基底松弛癥狀亦可能由于攝入化學物質而產生，例如攝入選擇性色瑞托寧(Seretonine)再吸收抑制劑(SSRI′s)，例如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(f1uvoxamine)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)；或紅霉素及似紅霉素抗生素性大環內酯，例如，EM-523、EM-574、ABT-229、GM-611、(8R)-4″-脫氧-6，9-環氧紅霉素A、(8S)-4″-脫氧-6，9-環氧紅霉素A、A-81648、A-173508、A-182061、及KC-11458。
另一機能性胃腸失調為應激性腸綜合癥，其特征之一被認為與腸對膨脹過度敏感有關，因此一般相信利用具有基底松弛性質的本發明化合物調節該項過敏，可減輕罹患IBS的病人的癥狀。于是，本發明提供使用式(I)化合物制造用于治療IBS(應激性腸綜合癥)的藥物的用途。此外，式(I)化合物也可以減輕與胃腸過敏相關的痛苦。
為制備本發明的藥物組合物，需將作為活性成分的有效量的特定化合物(以堿或酸加成鹽的型式)與醫藥上可接受的載體組合成為緊密混合物，該載體視投藥所需的制劑型式而定，可有各種形式。該藥物組合物最好制成適用于經口、經直腸或非經腸注射給藥的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型的組合物時，任何有用的醫藥介質均可使用，例如，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液情形下的水、二醇類、油類、醇類等；及在粉劑、丸劑、膠囊及片劑情形下的固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑及膠囊由于容易服用而為最有利的口服劑型，此時，明顯地是使用固體醫藥載體。非經腸組合物的載體通常包括至少大部分的無菌水，盡管亦可包含其他組份以，例如，幫助溶解。注射用溶液，例如，可使用包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物為載體而制備。也可制備注射用懸浮液，此時，可使用適當的液體載體、懸浮劑等。至于適用于經皮給藥的組合物，其載體可任選包含滲透增進劑及/或適當的濕潤劑，視需要以微小比例與任何性質的適當添加劑組合，該添加劑不會引起皮膚顯著的有害效果。所述添加劑可幫助對皮膚的給藥及/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可以多種方式給藥，例如，做成皮膚貼片、點劑、或軟膏。式(I)的酸加成鹽由于比對應的堿型式具有增進的水溶性，顯然更適于制備水性組合物。
為了容易給藥及劑量的均一性，前述藥物組合物以調配成劑量單位型式特別有利。本說明書及權利要求書所用的劑量單位型式是指呈單位劑量的物理分立單位，各單位含有經計算與所需醫藥載體結合下，可產生所需治療效果的預定量活性成分。這樣的劑量單位型式的實例為片劑(包含刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑(wafers)、注射溶液或懸浮液、湯匙量、茶匙量等，及其分離倍數。
供口服給藥用的藥物組合物可呈固體劑型，例如，片劑(僅供吞咽型及咀嚼型)、膠囊或膠帽(gelcaps)、是利用通常方法，以醫藥上可接受的賦形劑例如粘合劑(例如預糊化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸酯鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸酯鈉)來制備。片劑可利用本領域熟知的方法包衣。
供口服給藥用的液體制劑可呈，例如，溶液、糖漿或懸浮液等形式，或可呈干燥產品形式而于使用前以水或其他適當載體予以組成。這樣的液體制劑可利用通常方法，視需要與醫藥上可接受的添加劑例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化的食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲或丙酯或山梨酸)一起制備。
醫藥上可接受的甜味劑包括優選至少一種強烈甜味劑例如糖精、糖精鈉或鈣、天冬甜素、丁磺氨(acesulfame)鉀、環己基氨基磺酸鈉、阿里甜(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、莫內林(monellin)、甜菊苷或甜精糖(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脫氧半乳糖蔗糖)，以糖精、糖精鈉或鈣較佳，及任選地包括大宗甜味劑例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化的葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
強烈甜味劑方便地以低濃度使用，例如，在糖精鈉的情形下，其濃度以最終調配物總容量計，可在0.04％至0.1％(w/v)之間，優選在低劑量調配物中為約0.06％及在高劑量調配物中為約0.08％。大宗甜味劑用量可在約10％至約35％之間，優選約10％至15％(w/v)之間大量使用。
可遮蔽低劑量調配物的苦味成分的醫藥上可接受的調味劑優選為水果香料例如櫻桃、樹莓、黑子或草莓香料。兩種香料組合可得到非常好的結果。高劑量調配物可能需要較強的調味劑，例如焦糖巧克力香料、薄荷涼香料、迷幻香料等醫藥上可接受的強烈香料。各種香料在最終組合物中存在的濃度在0.05％至1％(w/v)之間。可有利地使用所述強烈香料的組合。優選使用在調配物的酸性條件下，味道及顏色不會產生任何變化的香料。
本發明化合物可配制成供通過注射，方便地為靜脈內、肌內或經皮注射，例如快速濃注(bolus injection)或連續性靜脈內輸入的非經腸給藥制劑。注射用制劑可與添加的防腐劑以單位劑型呈現，例如于安瓿或多劑量容器中。組合物可做成在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液等形式，并可含配方劑例如等張劑、懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另外，活性成分可呈粉劑型而于使用前以適當載體例如不含熱原質的無菌水予以組成。
本發明化合物亦可配制成含有通常栓劑基底例如可可脂或其他甘油酯的直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑。
熟悉與基底松弛受阻或受損相關狀況的治療者，由下文提出的試驗結果可容易地決定有效日用量。一般認為治療有效劑量為0.001毫克/千克體重至5毫克/千克體重，更佳為0.01毫克/千克體重至0.5毫克/千克體重。于一天中的適當間隔，將治療有效劑量分成二、三、四或多次給藥，亦屬適當。該分次劑量可配制成每單位劑型含有例如0.1毫克至350毫克，特別是1至200毫克活性成分的單位劑型。
如本領域技術人員所悉知，準確的給藥劑量與次數取決于所用特定式(I)化合物、所處理的特定狀況、所處理狀況的嚴重性、特定病人的年齡、體重及一般身體狀況以及病人可能正在服用的其他藥物。此外，該有效日劑量顯然可視被治療病人的反應及/或開列本發明化合物醫師的評估而增減。因此上文提及的有效日劑量范圍僅為指導。
實驗部分在下文敘述的程序中，使用下述縮寫“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氫呋喃；“DCM””代表二氯甲烷；“DIPE”代表異丙醚；及“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。
有些化學藥品以化學式表示，例如H2為氫氣、N2為氮氣、CH2Cl2為二氯甲烷、CH3OH為甲醇、NH3為氨、HCl為鹽酸、NaOH為氫氧化鈉。
如前述，立體化學異構型式首先分離者稱為“A”，第二者為“B”，而未參照實際的立體化學構型。A.中間體的制備實施例A.1于0℃，攪拌六氫-1-(苯基甲基)-4H-氮雜環庚三烯-4-酮(0.2摩爾)與4-甲苯磺酰基甲基異氰化物(0.25摩爾)于DMF(200毫升)中的混合物。于0℃，逐滴添加叔丁醇鉀(0.4摩爾)于2-甲基-2-丙醇(200毫升)與1，2-二甲氧乙烷(200毫升)混合物中的溶液。令此混合物回升至室溫，繼續攪拌1小時。于水中攪拌混合物，并以DCM萃取此混合物。將分離的有機層干燥，過濾，蒸發溶劑，得到48克(±)-六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-甲腈(中間體1)。實施例A.2添加二甲基氨磺酰氯(0.39摩爾)至1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.26摩爾)與三乙胺(0.65摩爾)的甲苯(500毫升)混合物中。于100℃攪拌此混合物24小時，蒸發溶劑，使殘留物混于DCM中。此有機溶液以水及以K2CO3(10％)洗滌，干燥，過濾，蒸發溶劑，得到45.4克(77％)N，N-二甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-磺酰胺(中間體2)與N，N-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-3-磺酰胺(中間體3)的混合物。實施例A.3a)用分水器攪拌六氫-4-酮基氮雜環庚三烯-1-羧酸乙酯(0.585摩爾)、1，2-乙二醇(0.585摩爾)與對甲苯磺酸(0.0058摩爾)于甲苯(800毫升)中的混合物并回流過夜(分得10.5毫升水)。蒸發溶劑，得到142.5克1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.6]十一烷-8-羧酸乙酯(中間體4)。
b)攪拌中間體(4)(0.585摩爾)與KOH(5.85摩爾)于2-丙醇(1200毫升)中的混合物并回流過夜。蒸發溶劑，于水中攪拌殘留物，并以DCM萃取此混合物。將分離的有機層干燥，過濾，蒸發溶劑，得到57.7克1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.6]十一烷(中間體5)。
c)于80℃，攪拌中間體(5)(0.114摩爾)、1-(2-溴乙基)-4-甲氧苯(0.172摩爾)與K2CO3(0.219摩爾)于ACN(200毫升)中的混合物2小時。加水，以DCM萃取此混合物。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.2)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑，得到28.5克8-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.6]十一烷(中間體6)。
d)于60℃，攪拌中間體(6)(0.098摩爾)于HCl(3N，300毫升)與THF(300毫升)中的混合物1小時。以固體K2CO3堿化此混合物并以乙酸乙酯予以萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑，得到22.6克六氫-1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4H-氮雜環庚三烯-4-酮(中間體7)。實施例A.4a)于5℃，分數次添加5，6，7，8-四氫-2(1H)-喹啉酮(0.134摩爾)至硫酸(200毫升)中。接著，在保持溫度于10℃以下，分數次添加HNO3(0.235摩爾)。于5℃攪拌此混合物1小時，小心地將其傾入少量冰水中，于0℃攪拌10分鐘。過濾分離沉淀，干燥，得到14.2克(55％)5，6，7，8-四氫-3-硝基-2(1H)-喹啉酮(中間體8)。
b)于室溫，攪拌中間體(8)(0.072摩爾)與BTEAC(0.0362摩爾)于ACN(150毫升)中的溶液。逐滴添加三氯化磷(0.222摩爾)。攪拌此混合物并回流8小時。蒸發溶劑至干。將殘留物傾入水及NH4OH中，以DCM萃取此混合物。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑，得到15克2-氯-5，6，7，8-四氫-3-硝基喹啉(中間體9)。
c)于120℃的高壓釜中，攪拌中間體(9)(0.0658摩爾)于NH3/CH3OH 7N(60毫升)中的混合物。蒸發溶劑至干。使殘留物混于2-丙酮中。過濾分離沉淀，干燥，得到8.6克5，6，7，8-四氫-3-硝基-2-喹啉胺(中間體10)。
d)于室溫，在帕爾(Parr)裝置中，于3.105Pa(3巴)壓力下，氫化中間體(10)(0.031摩爾)于甲醇(100毫升)中的混合物30分鐘。于吸收完氫氣(3當量)之后，以硅藻土濾除催化劑，以甲醇洗滌，濾液蒸發至干。該產物于進一步純化后使用，得到5.07克5，6，7，8-四氫-2，3-喹啉二胺(中間體11)。B.最終化合物的制備實施例B.1加熱多磷酸(PPA)(100克)至160℃。添加中間體(1)(0.0467摩爾)與2，3-二氨基吡啶(0.0513摩爾)。此混合物于180℃攪拌1小時，傾于K2CO3固體及冰上，以10％K2CO3洗滌并以DCM萃取。水層以DCM洗滌。將有機層干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑。取部分此洗脫流份之產物(6克)在DIPE及2-丙酮中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到3.16克(±)-2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物69)。
同樣地，使中間體(1)與2-氨基-苯硫醇反應，制備化合物(207)。實施例B.2利用手性柱層析法(洗脫劑己烷/乙醇/Et3N 95/5/0.1；柱CHIRALPAK AD 20微米)分離出化合物(69)(0.0653摩爾)的對映異構體。收集經拆分的洗脫流份，蒸發其溶劑，以DIPE或2-丙酮結晶，得到4.64克(23％)(-)-2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物80)，[α]D20＝-15.08°(c＝8.49毫克/毫升于CH3OH中)；及6.19克(31％)(+)-2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物81)，[α]D20＝+15.52°(c＝8.70毫克/5毫升于CH3OH中)。實施例B.3于-30℃，N2氣流下，逐滴添加正丁基鋰(1.6M于己烷中，0.164摩爾)至N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.164摩爾)的THF(70毫升)混合物中。冷卻此混合物至-70℃。逐滴添加1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.0751摩爾)的THF(70毫升)混合物。攪拌此混合物1小時。于-70℃，添加六氫-1-(苯基甲基)-4H-氮雜環庚三烯-4-酮(0.0787摩爾)的THF(60毫升)混合物。于-70℃攪拌此混合物2小時，令其回升至0℃，將其傾入水及NH4Cl中，并以DCM及少量甲醇萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發至干。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5)以柱層析法純化。收集所需洗脫流份，蒸發溶劑，得到8.8克(±)六氫-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-(苯基甲基)-1 H-氮雜環庚三烯-4-醇(化合物152)。實施例B.4于40℃，3.105Pa(3巴)壓力下，以鈀/碳(1克)為催化劑氫化化合物(81)(0.0068摩爾)于甲醇(20毫升)中的混合物。于吸收完氫氣(1當量)之后，以硅藻土濾除催化劑并蒸發濾液。殘留物由ACN中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到0.95克(A)-2-(六氫-1H-氮雜環庚三烯-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物102)。實施例B.5往化合物(87)(0.011摩爾)的ACN(80毫升)混合物中添加K2CO3(0.011摩爾)，接著添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(0.011摩爾)。于室溫攪拌此混合物過夜。蒸發溶劑至干，使殘留物混于DCM及水中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑，殘留物由ACN中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到1.2克(±)-2-[六氫-1-[(4-甲氧苯基)甲基]-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物101)。實施例B.6加熱多磷酸(PPA)(10克)至160℃。添加化合物(155)(0.0043摩爾)。攪拌此混合物20分鐘，冷卻，傾于冰水上，以K2CO3(粉末)飽和，并以CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分離有機層，干燥，并蒸發溶劑至干。使殘留物混于CH3OH/CH3CN中。過濾分離沉淀，洗滌并干燥，得到1.55克(20.9％)2-(2，3，6，7-四氫-1H-氮雜環庚三烯-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物116)。蒸發母液層至干，得到5.5克化合物(116)及2-(2，5，6，7-四氫-1H-氮雜環庚三烯-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物115)的混合物。實施例B.7冷卻化合物(136)(0.0276摩爾)的DCM(80毫升)混合物至5℃。添加3-氯過苯甲酸(0.044摩爾)。使此混合物保持于5℃1小時，然后令其回升對室溫過夜。添加10％K2CO3。以K2CO3(粉末)使混合物飽和并以CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑，得到6.5克(74.7％)(±)-1-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-4-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1H-氮雜環庚三烯，N4-氧化物(化合物161)。實施例B.8于室溫，分數次添加3-氯過苯甲酸(0.0157摩爾)至化合物(69)(0.013摩爾)的DCM(80毫升)混合物中。于室溫攪拌此混合物4小時。添加飽和NaHCO3溶液。以DCM萃取此混合物，以K2CO3飽和，再以CH2Cl2/2-丙醇萃取。分離有機層，干燥，過濾并于40℃以下的溫度蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1)以柱層析法純化。收集兩個純洗脫流份，蒸發其溶劑，得到2.3克(A)-2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，N-氧化物(化合物113)及1.6克(B)-2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，N-氧化物(化合物114)。實施例B.9于5℃，分數次添加80％NaH(0.0195摩爾)至化合物(±)-2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(0.0195摩爾)的DMF(100毫升)混合物中。攪拌此混合物15分鐘。添加2-溴-1-苯基乙酮(0.0214摩爾)。攪拌此混合物30分鐘。加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)以柱層析法純化。收集三個純洗脫流份，蒸發其溶劑，以HCl/2-丙醇轉化為鹽酸鹽(1∶2)，并由2-丙醇中結晶，得到3.3克(±)-2-[2-[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-1-苯基乙酮鹽酸鹽(1∶2)(化合物76)。實施例B.10于室溫，攪拌化合物(143)(0.00838摩爾)于3N HCl(35毫升)與THF(35毫升)中的混合物過夜，以K2CO3固體中和，并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑。殘留物由2-丙酮中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到1.54克(±)-六氫-4-(1 H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-醇(化合物149)。實施例B.11于40℃，5.105Pa(5巴)壓力下，以鈀/碳(0.45克)為催化劑氫化化合物(54)及化合物(55)于甲醇(50毫升)中的混合物。于吸收完氫氣(1當量)之后，以硅藻土濾除催化劑，以甲醇洗滌并蒸發濾液。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑。殘留物由乙醚中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到1.8克化合物(14)。實施例B.12于5℃，攪拌化合物(27)(0.0059摩爾)于甲醇(100毫升)中的混合物。N2氣流下，分數次添加硼氫化鈉(0.0059摩爾)。于室溫攪拌此混合物2小時并以水水解。蒸發甲醇。使殘留物混于DCM中，萃取此混合物。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。將殘留物轉化成乙二酸鹽(1∶2)。混合物由2-丙酮中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到2.37克化合物(29)。實施例B.13于室溫攪拌化合物(31)(0.00659摩爾)與甲基碘(0.00923摩爾)于2-丙酮(80毫升)中的混合物12小時。過濾分離沉淀，以2-丙酮洗滌并干燥，得到2.45克化合物(154)。實施例B.14攪拌化合物(161)于12N HCl(50毫升)中的混合物并回流過夜。蒸發溶劑至干。使殘留物混于10％K2CO3，并以K2CO3粉末飽和。混合物以CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物由CH3OH/CH3CN/DIPE中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到1.2克化合物(162)。實施例B.15于90℃攪拌化合物(126)(0.00594摩爾)于48％HBr水溶液(60毫升)中的混合物12小時。蒸發溶劑。以K2CO3溶液洗滌殘留物，并以乙酸乙酯及DCM萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。使殘留物混于乙酸乙酯中。令此混合物結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到0.8克化合物(127)。實施例B.16于室溫，3.105Pa(3巴)壓力下，以阮內鎳(2克)為催化劑氫化化合物(92)(0.006摩爾)于甲醇(20毫升)中的混合物。于吸收完氫氣(3當量)之后，以硅藻土濾除催化劑，并蒸發濾液，得到2.1克化合物(105)。實施例B.17于室溫，攪拌化合物(87)(0.0139摩爾)于三乙胺(2.9毫升)及DCM(30毫升)的混合物15分鐘。添加3-吡啶羧酸(0.0209摩爾)。于5℃，N2氣流下，添加1-羥基-1H-苯并三唑(0.0209摩爾)于DCM(30毫升)中的混合物。逐滴添加N，N′-甲烷四基-雙環-己胺(0.0209摩爾)于DCM(30毫升)中的混合物。于室溫攪拌此混合物6小時。過濾分離沉淀，以水洗滌濾液。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5)以柱層析法純化。收集兩個洗脫流份，蒸發其溶劑。合并此二洗脫流份，由DCM與DIPE中結晶，得到2.3克化合物(118)。實施例B.18添加三乙胺(0.0111摩爾)至如實施例B.6制備的化合物(115)與(116)的DMF(40毫升)混合物中。于冰浴上冷卻此混合物。添加甲磺酰氯(0.01摩爾)。于5℃攪拌此混合物1小時，然后于室溫攪拌過夜。蒸發溶劑至干。使殘留物混于DCM與水的混合物中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)以柱層析法純化，并由2-丙酮及DIPE中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到1.25克化合物(180)(熔點＞260℃)。實施例B.19添加三乙胺(0.0168摩爾)至如實施例B.6制備的化合物(115)(0.007摩爾)與(116)(0.007摩爾)的DMF(60毫升)混合物中。于5℃冷卻此混合物并添加2-苯基乙酰氯(0.0154摩爾)。于5℃攪拌此混合物1小時，然后于室溫攪拌過夜，蒸發溶劑至干，使殘留物混于DCM與水的混合物中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)以柱層析法純化。收集兩個洗脫流份，蒸發溶劑。其一洗脫流份由CH3CN/DIPE中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到0.25克化合物(182)(熔點169℃)。第二洗脫流份由CH3CN/DIPE中結晶。過濾分離沉淀，干燥，得到1.55克化合物(183)(熔點157℃)。實施例B.20于室溫，滴加三乙胺(0.037摩爾)、接著滴加氯甲酸乙酯(0.074摩爾)至化合物(87)(0.0185摩爾)的甲苯(60毫升)混合物中。于95℃攪拌此混合物2小時，將其傾于冰水上，并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5)以柱層析法純化。收集其一洗脫流份，蒸發溶劑，得到3.7克化合物(187)。實施例B.21攪拌化合物(187)(0.0083摩爾)與氫氧化鉀(0.053摩爾)的2-丙醇(30毫升)混合物并回流過夜，將其傾于冰水上，以DCM萃取并用水洗滌。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。使殘留物混于乙醚/DIPE中。過濾沉淀，洗滌及干燥，得到1.45克化合物(188)(熔點141℃)。實施例B.22于110℃，攪拌5，6-二氨基煙酸甲酯(0.0104摩爾)及六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-羧酸(0.0087摩爾)的氯氧化磷(50毫升)混合物8小時。蒸發溶劑，殘留物以K2CO3/H2O堿化。此混合物以K2CO3飽和，并以乙酸乙酯與異丙醇混合物萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)以柱層析法純化，由CH3CN/DIPE中結晶，得到1.02克化合物(217)(熔點150℃)。實施例B.23a)將3-氨基-2-吡啶醇(0.018摩爾)的DCM(40毫升)混合物冷卻至5℃。添加三乙胺(0.0216摩爾)，接著添加六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-碳酰氯(0.018摩爾)在ACN(40毫升)中的混合物。于5℃攪拌此混合物1小時，然后于室溫攪拌過夜，將其傾入水中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物不需進一步純化可直接使用，得到中間體(12)。
b)攪拌中間體(12)(0.018摩爾)于氯氧化磷(80毫升)中的混合物并回流過夜。蒸發氯氧化磷至干。使殘留物混于10％K2CO3中，并以DCM萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1)以柱層析法純化，由ACN中結晶并轉化成乙二酸鹽，得到0.8克化合物(213)(熔點102℃)。實施例B.24攪拌N-(2-氨基-3-吡啶基)六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-3-羧酰胺(0.0151摩爾)與APTS(0.1克)于二甲苯(150毫升)中的混合物并回流12小時。蒸發溶劑，使殘留物混于10％K2CO3/CH2Cl2中。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5至90/10/0.5)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，由CH3CN/DIPE中結晶，得到2.57克化合物(195)(熔點139℃)。實施例B.25于150℃，攪拌N-(2-氯-3-吡啶基)六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-羧酰胺(0.096摩爾)、拉威森試劑(Lawesson′s reagent)(0.0096摩爾)的HMPT(33毫升)混合物過夜。將此混合物傾入K2CO3/冰上，并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)以柱層析法純化。收集純洗脫流份，蒸發溶劑。使殘留物溶于2-丙酮中，將其轉化成乙二酸鹽。過濾分離沉淀，干燥，得到0.52克化合物(218)(溶點163℃)。實施例B.26
于0℃，逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(0.0188摩爾)在1，2-二氯乙烷(20毫升)中的混合物至化合物(206)(0.0172摩爾)的1，2-二氯乙烷(100毫升)混合物中。使此混合物回升至室溫，然后于80℃攪拌1小時。蒸發溶劑至干，添加甲醇(60毫升)。于室溫保持此混合物12小時，然后攪拌并回流30分鐘。蒸發溶劑。添加K2CO3(10％)/CH2Cl2。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物由ACN中結晶，得到0.9克化合物(220)。實施例B.27將化合物(171)(0.015摩爾)的THF(30毫升)混合物冷卻至0℃。分數次添加氫化鈉(60％于油中)(0.015摩爾)。再逐滴添加硫酸二甲酯(0.0165摩爾)。從0℃至室溫，攪拌此混合物4小時，將其傾入水中，并以DCM萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)以柱層析法純化，得到4.5克化合物(175)。實施例B.28于100℃，攪拌氨基二硫代羧酸(carbamodithioic acid)4-[[[六氫-1-(苯基甲基)-1H-氮雜環庚三烯-4-基]羰基]氨基]-3-吡啶基二乙酯(0.00876摩爾)于甲酸(50毫升)中的混合物3小時。蒸發溶劑，將殘留物傾于冰上，以K2CO3(粉末)堿化，并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。使殘留物溶于2-丙酮中，將其轉化成鹽酸鹽。過濾分離沉淀，干燥，得到1.16克化合物(215)(熔點184℃)。實施例B.29于室溫，添加2-苯并呋喃甲醛(0.00915摩爾)、接著添加NaBH3CN(0.001摩爾)至化合物(87)(0.0083摩爾)于ACN(100毫升)中的混合物中。并于室溫添加乙酸(1.8毫升)。于室溫攪拌此混合物2小時，將其傾入K2CO3(10％)中，并以乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。使殘留物混于含2-丙醇/HCl(5N)的10毫升甲醇中。攪拌此混合物并回流過夜。蒸發溶劑至干，使殘留物混于K2CO3(10％)中，并以DCM萃取此混合物。分離有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑至干。殘留物于硅膠上(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；95/5/0.2；2-丙酮/CH3CN)以柱層析法純化。過濾分離沉淀，干燥，得到0.9克化合物(236)(熔點125℃)。
表F-1至F-6列出根據上述實施例之一所制備的化合物。于表中使用下述縮寫·C2H2O4代表乙二酸鹽。表1
表2
表3
表4 表5 表6 表7 C.藥理實例C.1利用電子氣壓補償器(electronic barostat)測定有意識的狗的胃張力胃張力無法用壓力計測量，因此，需使用電子氣壓補償器，它容許進行有意識的狗生理特性與胃張力的調節及測試化合物對此張力影響的研究。
該氣壓補償器由利用雙腔14-French聚乙烯管連接于超薄柔軟聚乙烯袋(最大容量±700毫升)的空氣噴射系統組成。胃張力變化是通過記錄維持恒定壓力的胃內袋中空氣體積的改變而測量。氣壓補償器在引入胃內的柔軟充氣袋內維持恒定壓力(預先選定)，通過電子回饋系統改變袋中的空氣體積。
因此，氣壓補償器可在恒定胃內壓力下，于胃內體積改變(減少或增加)時，測量胃的運動活性(收縮或松弛)。氣壓補償器由利用電子繼電器與空氣噴射抽吸系統相連接的應變儀組成。該應變儀及噴射系統均利用雙腔聚乙烯管連接于超薄聚乙烯袋。氣壓補償器中的刻度盤容許選定維持于胃內袋中的壓力水平。
訓練重量7-17千克的母獵犬，使其安靜地站在巴甫洛夫架構(Pavlov frames)中。于一般麻醉及無菌操作下，使其植入胃插管。經正中剖腹后，于胃大彎與胃小彎之間，Latarjet神經上方2公分處，在胃壁縱向開一切口。利用雙荷包口狀縫法(double purse stringsuture)將插管固定于胃壁，通過季肋左四分體的粗短傷口露出體外。令狗渡過兩星期復元期。
實驗開始時，打開插管，取出任何胃液或食物殘留物。如果需要，則以40至50毫升微溫的水清洗胃。通過該胃插管，將氣壓補償器的超薄袋安置在胃的基底。為了確保胃內袋于實驗期間容易展開，可很短暫地將壓力提升至最大14mmHg(約1.87kPa)，以使袋內注入150-200毫升空氣。重復此操作兩次。
于6mm Hg(約0.81kPa)胃內壓下經過60分鐘的穩定期后，于2mm Hg(約0.27kPa)，經皮下或經十二指腸內，給予測試化合物。篩選測試化合物，亦即于0.63毫克/千克s.c.測量胃體積變化。若于篩選操作過程中，證實某測試化合物具有活性，則再進行其他劑量及給藥途徑試驗。表C-1概括了經S.C.給藥測試化合物(0.63毫克/千克)1小時后，基底松弛的平均最大體積變化(單位為毫升)。
表C-權利要求
1.下式(I)的化合物 5其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺及立體化學異構型式，其中 式中R2為氫、羥基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，當R2為羥基或C1-4烷氧基時，該R2是結合于環氮α位置以外的位置，或者當R2為羥基時，該R2是結合于(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)或(a-12)基團乙烯基位置以外的位置；-a1＝a2-a3＝a4-代表下列諸式的二價基-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)， -N＝CH-CH＝N-(b-7)，-N＝CH-CH＝CH- (b-2)， -N＝CH-N＝CH-(b-8)，-CH＝N-CH＝CH- (b-3)， -N＝N-CH＝CH-(b-9)，-CH＝CH-N＝CH- (b-4)， -CH＝N-CH＝N-(b-10)，或-CH＝CH-CH＝N- (b-5)， -CH＝N-N＝CH-(b-11)，-CH＝CH-N＝N- (b-6)，其中(b-1)至(b-11)諸基的各氫原子可任選地被鹵基、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵基C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單-或二-(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基取代；或其中在(b-1)至(b-11)諸基中相鄰碳原子上的兩個氫原子可任選地被-(CH2)4-取代；R1為氫、C1-6烷基、芳基1、經芳基1取代的C1-6烷基、C1-4烷氧羰基、芳基1羰基、芳基1C1-6烷基羰基、芳基1羰基C1-6烷基、芳基1氧羰基、芳基1C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基1磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基或二甲基氨磺酰基；X代表O、S或NR3，其中R3為氫、C1-6烷基、甲磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基、二甲基氨磺酰基、芳基2羰基C1-4烷基、C1-4烷氧羰基、經芳基2及可任選的羥基取代的C1-4烷基或C1-4烷基羰基經芳基2取代的C1-4烷基；芳基1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、及三氟甲基的取代基取代的苯基；吡啶基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、氨基、及二C1-4烷氨基的取代基取代的吡啶基；萘基；喹啉基；1，3-苯并二氧雜環戊烯基；呋喃基；噻吩基；或苯并呋喃基；及芳基2為苯基，或被1、2或3個各自獨立地選自鹵基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、及三氟甲基的取代基取代的苯基。
2.如權利要求1的化合物，其中二價基 代表式(a-1)、(a-3)或(a-4)的基，其中R2代表氫或羥基。
3.如權利要求1的化合物，其中二價基-a1＝a2-a3＝a4-為式(b-1)，該式(b-1)中各氫原子可任選地被鹵基、C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基取代。
4.如權利要求1的化合物，其中二價基-a1＝a2-a3＝a4-為式(b-2)，該式(b-2)中各氫原子可任選地被鹵基、C1-6烷基、羥基、或C1-6烷氧基取代。
5.如權利要求1至4中任一項的化合物，其中R1代表氫、C1-6烷基、苯基甲基、或呋喃基甲基。
6.如權利要求1至5中任一項的化合物，其中在化合物中，X為NR3，其中R3為氫、二甲基氨磺酰基、或經芳基2取代的C1-4烷基。
7.一種藥物組合物，其含有醫藥上可接受的載體及治療活性量的如權利要求1至6中任一項的化合物。
8.一種用于制備如權利要求7的藥物組合物的方法，其中將治療活性量的如權利要求1至6中任一項的化合物與醫藥上可接受的載體緊密混合。
9.如權利要求1至6中任一項的化合物，作為藥物使用。
10.用于制備式(I)化合物的方法，其中a)使式(II)中間體，或其官能性衍生物，與式(III)中間體在多磷酸(PPA)或氯氧化磷(POCl3)存在下，于介于室溫與反應混合物的回流溫度間的溫度反應，該反應可任選地在反應惰性溶劑中進行， b)使式(IV)中間體[它是定義為式 中間體的衍生物，其中兩個同碳氫原子被羰基取代]與式(V)中間體反應，因而得到式(I-a)化合物，它是定義為式(I)化合物中R2代表羥基的式(I)化合物， c)或者，式(I)化合物依照技藝已知的反應互相轉化；或如果需要，則將式(I)化合物轉化成酸加成鹽，或相反地，以堿將式(I)化合物的酸加成鹽轉化成游離堿型式；及，如果需要，制備其立體異構型式。
全文摘要
本發明涉及具有基底松弛活性的式(I)的化合物,其前藥、N－氧化物、加成鹽、季胺及立體化學異構型式,其中二價基代表具有一個雙鍵的飽和或不飽和高哌啶基,及其中該二價基被為氫、羥基、C
文檔編號C07D413/04GK1411460SQ00817445
公開日2003年4月16日 申請日期2000年12月14日 優先權日1999年12月21日
發明者F·E·詹森斯, J·E·G·吉勒蒙特, F·M·索門 申請人:詹森藥業有限公司