專利名稱：鄰氨基苯丙醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種鄰氨基苯丙醇的合成方法。
背景技術：
目前大量的生物活性化合物中都含有O，N等雜原子，而且在有機化合物中雜環化合物是數目最龐大的一類，許多在生理過程中起著重要作用的物質，如核酸的堿基，氨基酸，維生素和生物堿中都包含有雜環結構。人們根據需要設計的一些具有特別功能和用途的功能性雜環化合物，可用作藥物，染料，生物模擬材料，有機導體，工程高分子材料等。所以雜環化學的發展對于社會的進步和發展功不可沒。
直接連在苯環上的氨基具有一定的殺菌作用。另外鄰氨基苯丙醇的化學活性也很高，是一種非常重要的合成雜環化合物的中間體，可以通過不同的方法合成大量的具有生理活性的藥物，所以它的應用價值非常大。
目前報道的方法為數不多，其中一種方法是 此方法雖只有一步，但原料是鄰硝基肉桂醇價格昂貴，而且反應用到氫氣需要高壓斧特殊的反應設備操作復雜。

發明內容
本發明的目的之一在于提供一種以價廉易得的鄰硝基甲苯為原料，簡便、高效的合成鄰氨基苯丙醇的方法。
為達到上述目的，本發明方法采用了的反應機理為


圖1根據上述反應機理，本發明采用如下技術方案一種鄰氨基苯丙醇的合成方法，其特征在于，該方法具有如下步驟a.溴化反應以鄰硝基甲苯、N-溴代丁二酰亞胺以及過氧化苯甲酰為原料，四氯化碳為溶劑回流，反應6～8小時；鄰硝基甲苯、N-溴代丁二酰亞胺、過氧化苯甲酰的摩爾比為1∶1～1.2∶0.05；反應結束后，分離純化，得淡黃色固體即鄰硝基芐溴；b.加成反應以四氫呋喃為溶劑，加入叔丁醇鉀和丙二酸二甲酯，在冰水浴下攪拌，在0.5～5小時內滴加用四氫呋喃溶解的鄰硝基芐溴，鄰硝基芐溴、叔丁醇鉀和丙二酸二甲酯反應的摩爾比為1.0∶1.0～1.2∶1.0～1.2；再反應1～3小時；加入飽和食鹽水洗去溶液的堿性，用乙酸乙酯淬取，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉溶劑；c.脫羧反應在步驟b所得產物中加入濃鹽酸和水。三者的摩爾比為1∶4～7∶8～15，加熱攪拌回流3～10小時，用乙酸乙酯淬取，保留有機層，旋掉部分溶劑，再加入氫氧化鉀，使讓鄰硝基苯丙酸全轉化為鉀鹽，用水淬取，保留水層，加10％的稀鹽酸至溶液PH值為5～7，用乙酸乙酯淬取，保留有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑，得純的鄰硝基苯丙酸；d.還原羧基冰水浴下，N2氣保護下，將氫化鋰鋁加入四氫呋喃溶劑中攪拌至溫度降到0℃，滴加用四氫呋喃溶解的鄰硝基苯丙酸，滴加時間控制在15～50分鐘，加完后繼續反應半小時；鄰硝基苯丙醇、氫化鋰鋁的摩爾比從1.0∶4.0～4.5；反應結束后加含結晶水的硫酸鈉至無氣泡產生，加水把硫酸鈉全溶掉，用乙酸乙酯淬取，保留有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑得鄰硝基苯丙醇；e.還原硝基以50％的乙醇為溶劑，加入鄰硝基苯丙醇及鐵粉加熱至回流，再滴加已用乙醇稀釋10倍的濃鹽酸，三者的摩爾比為1∶3∶0.12；反應3～8小時，反應結束后，調節溶液PH值至7～8.5，抽濾，濾渣用水溶解，用乙酸乙酯，保留有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干得產物鄰氨基苯丙醇。
本發明方法的處理非常簡單，除第一步的鄰硝基芐溴少量時可以通過柱層析提純，量大時可以經過重結晶來提純外，其余幾步只需調節溶液的酸堿性。例如鄰硝基苯丙酸的提純，因為羧酸在堿性條件下變成羧酸鈉溶于水，可以堿性條件下先用有機溶劑淬掉沒有反應完的原料和其它微量雜質，然后調到酸性用有機溶劑淬出鄰硝基苯丙酸。鄰氨基苯丙醇的提純也很相似，只是它在酸性條件下溶于水，道理還是相同的。
本發明反應原料易得，五步反應操作簡單，設備要求不高，雖經歷五步反應，總產率為56～75％，還是較經濟的制備鄰氨基苯丙醇的方法。
具體實施例方式
實例一(1)在25毫升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加入鄰硝基甲苯0.137克(1毫摩爾)，N-溴代丁二酰亞胺0.1851克(1.04毫摩爾)，過氧化苯甲酰0.122克(0.05毫摩爾)，四氯化碳10毫升，攪拌加熱回流6個小時。反應結束后，用熱的四氯化碳(2×10毫升)洗滌，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸掉溶劑，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黃色固體即鄰硝基芐溴。
(2)25毫升的二頸瓶裝5毫升的滴液漏斗，加叔丁醇鉀0.1234(1.1毫摩爾)，8毫升四氫呋喃，冰水浴下攪拌，溫度降下來后加入用2毫升四氫呋喃溶的丙二酸二甲酯0.1585克(1.2毫摩爾)，攪拌半小時。慢慢滴加用5毫升四氫呋喃溶的鄰硝基芐溴0.216克(1毫摩爾)半小時加完，再反應2小時。加15毫升飽和食鹽水洗去溶液的堿性，用25毫升的乙酸乙酯淬兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑。
(3)將(2)所得的產物加入到5毫升的單頸瓶，再加0.7毫升水和1.5毫升濃鹽酸加熱回流3小時。用10毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，旋掉部分溶劑，剩余約5毫升。在有機層中加氫氧化鉀0.112克(2毫摩爾)，讓鄰硝基苯丙酸全轉化為鈉鹽，用10毫升水分兩次淬取，合并水層，加10％的稀鹽酸至微酸性，用20毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑，得純的鄰硝基苯丙酸。
(4)25毫升的二頸瓶裝5毫升的恒壓漏斗，把空氣用N2氣置換掉，N2氣保護下加氫化鋰鋁0.1518克(4毫摩爾)，10毫升四氫呋喃冰水浴下攪拌20分鐘。用注射器把溶在5毫升四氫呋喃的鄰硝基苯丙酸0.193克(1毫摩爾)注入到恒壓漏斗，5分鐘滴加完，繼續反應15分鐘。反應結束后加含結晶水的硫酸鈉至無氣泡產生，加水把硫酸鈉全溶掉，用25毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑得鄰硝基苯丙醇。
(5)在25毫升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加鄰硝基苯丙醇0.179克(1毫摩爾)，鐵粉0.168克(3毫摩爾)，10毫升50％乙醇加熱至回流。回流后，把0.0017毫升(0.12毫摩爾)的濃鹽酸用50％乙醇稀釋10倍滴加到反應瓶中，繼續反應三個半小時。加含15％氫氧化鉀的乙醇至堿性，抽濾，濾液旋掉乙醇，加5毫升水，用10毫升乙酸乙酯淬取兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋干得鄰氨基苯丙醇。
實例二(1)在50毫升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加入鄰硝基甲苯1.37克(10毫摩爾)，N-溴代丁二酰亞胺1.851克(10.4毫摩爾)，過氧化苯甲酰1.22克(0.5毫摩爾)，四氯化碳25毫升，攪拌加熱回流6個小時。反應結束后，用熱的四氯化碳(2×20毫升)洗滌，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸掉溶劑，柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黃色固體即鄰硝基芐溴。
(2)50毫升的二頸瓶裝10毫升的滴液漏斗，加叔丁醇鉀1.234(11毫摩爾)，25毫升四氫呋喃，冰水浴下攪拌，溫度降下來后加入用3毫升四氫呋喃溶的丙二酸二甲酯1.585克(12毫摩爾)，攪拌半小時。慢慢滴加用8毫升四氫呋喃溶的鄰硝基芐溴2.16克(10毫摩爾)2小時加完，再反應2小時。加25毫升飽和食鹽水洗去溶液的堿性，用30毫升的乙酸乙酯淬兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑。
(3)將(2)所得的產物加入到50毫升的單頸瓶，再加7毫升水和15毫升濃鹽酸加熱回流5小時。用25毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，旋掉部分溶劑。在有機層中加氫氧化鉀1.12克(20毫摩爾)，讓鄰硝基苯丙酸全轉化為鈉鹽，用25毫升水分兩次淬取，合并水層，加10％的稀鹽酸至微酸性，用40毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑，得純的鄰硝基苯丙酸。
(4)50毫升的二頸瓶裝10毫升的恒壓漏斗，把空氣用N2氣置換掉，N2氣保護下加氫化鋰鋁1.518克(40毫摩爾)，25毫升四氫呋喃冰水浴下攪拌至0℃。用注射器把溶在8毫升四氫呋喃的鄰硝基苯丙酸1.93克(10毫摩爾)注入到恒壓漏斗，15分鐘滴加完，繼續反應半小時。加含結晶水的硫酸鈉至無氣泡產生，加水把硫酸鈉全溶掉，用30毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑得鄰硝基苯丙醇。
(5)在50毫升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加鄰硝基苯丙醇1.79克(10毫摩爾)，鐵粉1.68克(30毫摩爾)，25毫升50％乙醇加熱至回流。回流后，把0.017毫升(1.2毫摩爾)的濃鹽酸用50％乙醇稀釋10倍滴加到反應瓶中，繼續反應三個半小時。加含15％氫氧化鉀的乙醇至堿性，抽濾，濾液旋掉乙醇，加20毫升水，用40毫升乙酸乙酯淬取兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋干得鄰氨基苯丙醇。
實例三(1)在1升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加入鄰硝基甲苯137克(1摩爾)，N-溴代丁二酰亞胺185.1克(1.04摩爾)，過氧化苯甲酰122克(0.05摩爾)，四氯化碳600毫升，攪拌加熱回流7個小時。反應結束后，用熱的四氯化碳(2×200毫升)洗滌，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸掉溶劑，加溶劑(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)重結晶得淡黃色固體即鄰硝基芐溴。
(2)1升的二頸瓶裝200毫升的滴液漏斗，加叔丁醇鉀123.4(1.1摩爾)，500毫升四氫呋喃，冰水浴下攪拌，溫度降下來后加入用50毫升四氫呋喃溶的丙二酸二甲酯158.5克(1.2摩爾)，攪拌1小時。慢慢滴加用100毫升四氫呋喃溶的鄰硝基芐溴216克(1摩爾)4小時加完，再反應四個半小時。加300毫升飽和食鹽水洗去溶液的堿性，用500毫升的乙酸乙酯淬兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑。
(3)將(2)所得的產物加入到2升的二頸瓶，再加330毫升水和750毫升濃鹽酸加熱回流8小時。用1.5升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，旋掉部分溶劑。在有機層中加氫氧化鉀112克(2摩爾)，讓鄰硝基苯丙酸全轉化為鈉鹽，用1升水分兩次淬取，合并水層，加10％的稀鹽酸至微酸性，用1.5升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑，得純的鄰硝基苯丙酸。
(4)1升的二頸瓶裝200毫升的恒壓漏斗，把空氣用N2氣置換掉，N2氣保護下加氫化鋰鋁151.8克(4摩爾)，500毫升四氫呋喃冰水浴下攪拌至0℃。用注射器把溶在150毫升四氫呋喃的鄰硝基苯丙酸193克(1摩爾)注入到恒壓漏斗，45分鐘滴加完，繼續反應半小時。加含結晶水的硫酸鈉至無氣泡產生，加水把硫酸鈉全溶掉，用800毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑得鄰硝基苯丙醇。
(5)在1升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加鄰硝基苯丙醇179克(1摩爾)，鐵粉168克(3摩爾)，500毫升50％乙醇加熱至回流。回流后，把1.7毫升(0.12摩爾)的濃鹽酸用50％乙醇稀釋10倍滴加到反應瓶中，繼續反應五個半小時。加含15％氫氧化鉀的乙醇至堿性，抽濾，濾液旋掉乙醇，加500毫升水，用1升乙酸乙酯淬取兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋干得鄰氨基苯丙醇。
實例四(1)在2升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加入鄰硝基甲苯342.5克(2.5摩爾)，N-溴代丁二酰亞胺462.8克(2.6摩爾)，過氧化苯甲酰305克(0.75摩爾)，四氯化碳1200毫升，攪拌加熱回流8個小時。反應結束后，用熱的四氯化碳(2×250毫升)洗滌，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸掉溶劑，加溶劑(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)重結晶得淡黃色固體即鄰硝基芐溴。
(2)2升的二頸瓶裝500毫升的滴液漏斗，加叔丁醇鉀308.5(2.75摩爾)，1000毫升四氫呋喃，冰水浴下攪拌，溫度降下來后加入用100毫升四氫呋喃溶的丙二酸二甲酯396.2克(3摩爾)，攪拌1.5小時。慢慢滴加用200毫升四氫呋喃溶的鄰硝基芐溴540克(2.5摩爾)5小時加完，再反應五個小時。加600毫升飽和食鹽水洗去溶液的堿性，用1000毫升的乙酸乙酯淬兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑。
(3)將(2)所得的產物加入到4升的二頸瓶，再加710毫升水和1430毫升濃鹽酸加熱回流8小時。用3升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，旋掉部分溶劑。在有機層中加氫氧化鉀280克(5摩爾)，讓鄰硝基苯丙酸全轉化為鈉鹽，用2升水分兩次淬取，合并水層，加10％的稀鹽酸至微酸性，用3升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑，得純的鄰硝基苯丙酸。
(4)2升的二頸瓶裝500毫升的恒壓漏斗，把空氣用N2氣置換掉，N2氣保護下加氫化鋰鋁379.5克(10摩爾)，1000毫升四氫呋喃冰水浴下攪拌至0℃。用注射器把溶在300毫升四氫呋喃的鄰硝基苯丙酸482.5克(2.5摩爾)注入到恒壓漏斗，50分鐘滴加完，繼續反應半小時。加含結晶水的硫酸鈉至無氣泡產生，加水把硫酸鈉全溶掉，用1500毫升乙酸乙酯分兩次淬取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑得鄰硝基苯丙醇。
(5)在2升裝有回流冷凝管的二頸圓底燒瓶中，加鄰硝基苯丙醇447.5克(2.5摩爾)，鐵粉420克(7.5摩爾)，1000毫升50％乙醇加熱至回流。回流后，把4.25毫升(0.3摩爾)的濃鹽酸用50％乙醇稀釋10倍滴加到反應瓶中，繼續反應六個半小時。加含15％氫氧化鉀的乙醇至堿性，抽濾，濾液旋掉乙醇，加1000毫升水，用2升乙酸乙酯淬取兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，旋干得鄰氨基苯丙醇。
權利要求
1.一種鄰氨基苯丙醇的合成方法，其特征在于，該方法具有如下步驟a.溴化反應以鄰硝基甲苯、N-溴代丁二酰亞胺以及過氧化苯甲酰為原料，四氯化碳為溶劑回流，反應6～8小時；鄰硝基甲苯、N-溴代丁二酰亞胺、過氧化苯甲酰的摩爾比為1∶1～1.2∶0.05；反應結束后，經柱層析或重結晶，分離純化，得淡黃色固體即鄰硝基芐溴；b.加成反應以四氫呋喃為溶劑，加入叔丁醇鉀和丙二酸二甲酯，在冰水浴下攪拌，在0.5～5小時內滴加用四氫呋喃溶解的鄰硝基芐溴，鄰硝基芐溴、叔丁醇鉀和丙二酸二甲酯反應的摩爾比為1.0∶1.0～1.2∶1.0～1.2；再反應1～3小時；加入飽和食鹽水洗去溶液的堿性，用乙酸乙酯淬取，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋掉溶劑；c.脫羧反應在步驟b所得產物中加入濃鹽酸和水。三者的摩爾比為1∶4～7∶8～15，加熱攪拌回流3～10小時，用乙酸乙酯淬取，保留有機層，旋掉部分溶劑，再加入氫氧化鉀，使讓鄰硝基苯丙酸全轉化為鉀鹽，用水淬取，保留水層，加10％的稀鹽酸至溶液PH值為5～7，用乙酸乙酯淬取，保留有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑，得純的鄰硝基苯丙酸；d.還原羧基冰水浴下，N2氣保護下，將氫化鋰鋁加入四氫呋喃溶劑中攪拌至溫度降到0℃，滴加用四氫呋喃溶解的鄰硝基苯丙酸，滴加時間控制在15～50分鐘，加完后繼續反應半小時；鄰硝基苯丙醇、氫化鋰鋁的摩爾比從1.0∶4.0～4.5；反應結束后加含結晶水的硫酸鈉至無氣泡產生，加水把硫酸鈉全溶掉，用乙酸乙酯淬取，保留有機層，無水硫酸鎂干燥，旋掉溶劑得鄰硝基苯丙醇；e.還原硝基以50％的乙醇為溶劑，加入鄰硝基苯丙醇及鐵粉加熱至回流，再滴加已用乙醇稀釋10倍的濃鹽酸，三者的摩爾比為1∶3∶0.12；反應3～8小時，反應結束后，調節溶液PH值至7～8.5，抽濾，濾渣用水溶解，用乙酸乙酯，保留有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干得產物鄰氨基苯丙醇。
全文摘要
本發明涉及一種鄰氨基苯丙醇的合成方法。該方法的具體步驟包括溴化反應、加成反應、脫羧反應、還原羧基以及還原硝基。本發明反應原料易得，五步反應操作簡單，設備要求不高，雖經歷五步反應，總產率為56～75％，還是較經濟的制備鄰氨基苯丙醇的方法。
文檔編號C07C215/68GK1760173SQ20051003074
公開日2006年4月19日 申請日期2005年10月27日 優先權日2005年10月27日
發明者郝健, 葛鳳蓮, 劉義平, 錢云芳 申請人:上海大學