專利名稱：一種2，4-二氯喹唑啉衍生物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種以取代3-(肟基)吲哚啉-2-酮或鄰氨基苯腈及其衍生物為原料 合成2，4- 二氯喹唑啉衍生物的合成方法。
背景技術：
2,4- 二氯喹唑啉具有廣泛的生物活性和藥物活性，是一類重要的醫藥和精細化工 中間體。近年來，2，4-二氯喹唑啉的下游產品需求量增加，其市場前景非常廣闊。2，4-二氯 喹唑啉衍生物可用于合成唑嗪類藥物，還可合成T細胞抑制劑、腺苷A2a受體抑制劑、HIV-1 抑制劑、組胺H4受體反激動抑制劑等。唑嗪類藥物是a :腎上腺素受體拮抗劑，該類藥物已經廣泛的應用于治療高血壓， 充血性心力衰竭，心律失常，男性前列腺增生，腫瘤治療等許多疾病的治療和預防，并作為 高血壓治療的一線藥物。目前常用的有哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪、曲馬唑嗪，還有阿夫 唑嗪、美達唑嗪和布那唑嗪等。李加榮等2010年報道的一種制備鹽酸阿夫唑嗪的方法(CN101747323A)，該方法 以2-氨基-4，5- 二甲氧基苯腈為原料，經與DMF縮合，得到關鍵中間體6，7- 二甲氧基喹唑 啉二酮，再經氯化得到2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，總收率為69%左右，與以往路線相 t匕，收率雖有所提高，但是仍需通過兩步反應得到；其次反應需在高壓釜中反應，且溫度在 190°C以上，安全性的影響也使其應用受到較大限制。
權利要求
1. 一種如式(VI)所示的2，4_ ニ氯喹唑啉衍生物的合成方法，其特征在于所述方法為在有機溶劑A中加入如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物、如式(II)所示的叔胺類催化劑，然后在-10 5°C下滴加如式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機溶劑A的溶液，滴加完畢后升溫至5°C 40°C反應10分鐘 1小吋，再加入如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物或如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮類化合物，升溫至80 150°C反應1-8小吋，TLC跟蹤監測反應進程；反應完全后反應液分離純化得到如式(VI)所示的2， 4- ニ氯喹唑啉衍生物；所述如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物、如式(II)所示的叔胺類催化劑、如式(III) 所示的雙(三氯甲基)碳酸酯、如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物的投料的物質的量比為 1 0.001 0.01 0.3 10 0.3 10;或所述如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物、如式(II)所示的叔胺類催化劑、如式 (III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯、如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮類化合物的投料的物質的量比為1 0.001· 所述的有機溶劑A為以下之-苯；.0. 01 0. 3 2 0. 3 2 ；氯苯、甲苯、乙腈、ニ甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷或鄰:
2.根據權利要求書1所述的方法，其特征在干所述的投料的物質的量比為(I) (II) (III) (IV) =1 0.003 0.005 (I) (II) (III) (V) = 1 0.003 0.005 1 2 1
3.根據權利要求書1所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑A的質量總用量為如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物或如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮類化合物的質量的6 40倍。
4.根據權利要求書1所述的方法，其特征在干，所述的有機溶劑A為氯苯或鄰ニ氯苯。
5.根據權利要求書1所述的方法，其特征在于所述反應液分離純化方法為反應結束后，反應液加入水中，攪拌后靜置分層，分離取有機層，水層用氯苯萃取，合并所有的有機層，水洗，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾回收氯苯，將所得固體用熱的乙醇溶解，加入石油醚，過濾，得濾餅和濾液，濾液加水，分去乙醇-水層，取油相層減壓蒸餾，制得所述如式(VI)所示的2，4-ニ氯喹唑啉衍生物。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述濾餅用石油醚洗滌后烘干得到回收的如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物。
7.根據權利要求書1所述的方法，其特征在干，在有機溶劑A中加入如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物、如式(II)所示的叔胺類催化劑，然后在-5 0°C下滴加如式(III) 所示的雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機溶劑A的溶液，滴加完畢后升溫至10 30°C反應 20 40分鐘，再加入如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物或如式(V)所示
8.根據權利要求書1所述的方法，其特征在干，加入如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物或如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮類化合物后，升溫至100 130°C反應1 4小吋，TLC跟蹤監測反應進程，反應完全后反應液分離純化得到如式(VI)所示的2，4-ニ 氯喹唑啉衍生物。
9.根據權利要求書1所述的方法，其特征在于所述方法為在有機溶劑A中加入如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物、如式(II)所示的叔胺類催化劑，然后在-5 0°C下滴加如式(III)所示的雙(三氯甲基)碳酸酯溶于有機溶劑A的溶液，滴加完畢后升溫至10 30°C反應20 40分鐘，再加入如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物或如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮類化合物，升溫至100 130°C反應1 4小吋，TLC跟蹤監測反應進程；反應結束后，反應液加入水中，靜置分層，分離取有機層，水層用氯苯萃取，合并所有的有機層，水洗，再用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾回收氯苯，將所得固體用熱的乙醇溶解，加入石油醚，過濾，得濾餅和濾液，濾餅用石油醚洗滌厚烘干得到回收的如式(I)所示的三苯基氧膦類化合物；濾液加水，分去乙醇-水層， 取油相層減壓蒸餾，制得所述如式(VI)所示的2，4-ニ氯喹唑啉衍生物；所述的投料的物質的量比為(I) (II) (III) (IV) = 1 0.003 0.005 1 2 1 2 或(I) (II) (III) (V) = 1 0. 003 0. 005 1 2 1 2 ；所述的有機溶劑A為氯苯或鄰ニ氯苯；所述的有機溶劑A的質量總用量為如式(IV)所示的鄰氨基苯腈類化合物或如式(V)所示的3-(肟基)吲哚啉-2-酮類化合物的質量的 10 20倍。
全文摘要
本發明公開了一種2，4-二氯喹唑啉衍生物的合成方法，采取如下技術方案化合物(I)與雙(三氯甲基)碳酸酯在堿性條件下反應完全后，再加入化合物(IV)或化合物(V)生成2，4-二氯喹唑啉衍生物。本發明的有益成果在于尋找了一種新的用以生產唑嗪類藥物的中間體的制備方法，使得合成唑嗪類藥物路線更合理，收率高，反應條件溫和，操作簡便易行，產品質量好、成本低，是適宜于大規模工業化生產的方法。
文檔編號C07D239/95GK102584721SQ20111044954
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月29日 優先權日2011年12月29日
發明者吳丹麗, 李振華, 蘇為科, 鐘為慧 申請人:浙江工業大學