專利名稱：一種比阿培南結晶化合物及其組合物粉針的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體的說，涉及一種比阿培南結晶化合物及其組合物粉針。
背景技術：
比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司開發的注射用I β _甲基碳青霉烯類抗生素。臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發感染、肺炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎。本品對DHP-I穩定，抗需氧性G+菌的活性稍低于亞胺培南，抗綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強2 4倍；抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強4 8倍，對β -內酰胺酶穩定，并有抑制作用。總有效率87. 7 %，細菌清除率85. 6 %，不良反應占2. 2 %，無中樞神經癥狀。總的來說，比阿培南整體上優于目前已上市的碳青霉烯類抗生素產品。專利申請201010162588. 2公開了一種制備高純度比阿培南的方法，其以廉價的 Raney Ni為催化劑，在緩沖溶液或緩沖溶液和有機溶劑的混合溶液中，與Η2進行氫化反應，脫除保護基，然后從反應產物中收集比阿培南。專利申請200610038044. 9公開了一種改進的比阿培南的制備方法，該方法由雙 (6，7-二氫-5!1-吡唑并[l，2a] [1，2，4]三氮唑鎗鹽_6_基)二硫醚二氯化物與甲磺酸成鹽后，可不需過柱層析得到6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-1] [1，2，4]三氮唑鎗的甲磺酸鹽， (即側鏈甲磺酸鹽)，且由側鏈甲磺酸鹽與雙環母核反應制得的縮合物，在氫化制備最終產品時也不用過柱層析就得到終產品比阿培南。目前國內比阿培南基本以進口品種為主，且價格昂貴。因此，研制和開發一種國產的、性能更加優良的比阿培南供臨床使用非常必要。

發明內容
本發明第一目的在于提供一種比阿培南結晶組合物，所提供的比阿培南結晶組合物具有更好的穩定性，且具有更好的藥效。本發明第二目的在于提供一種含有上述比阿培南結晶化合物的比阿培南組合物粉針。為了實現上述發明目的，本發明采取如下技術方案一種比阿培南結晶化合物，所述的比阿培南結晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5. 9°、6. 5°、10. 5°、14.8°、 15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。處顯示出特征衍射峰。本發明所提供的比阿培南結晶化合物，其穩定性更為優良，大大提高了患者的用藥安全。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，所述比阿培南結晶化合物制備包括所述比阿培南結晶化合物的制備包括取比阿培南粗品，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至55 60°C，比阿培南粗品溶清后，加入重量比為O. 5倍活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在55 60°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2. 5 4. I倍的乙醇，攪拌10分鐘后勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 5 I. 9倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速18 22rmp攪拌下15min降溫至43 47°C,再轉速10 14rmp 攪拌下35min降溫至12 16°C，靜置10 15小時，過濾，用9 : I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2 O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物。本發明經過長時間摸索，意外發現只有先將市售現有技術方法制備的比阿培南粗品溶解在水溶液中，加熱下先加入乙醇，再以特定速度滴加異丙醇溶液，再配合梯度降溫方式，即可獲得特殊的結晶形式。本發明的結晶形式具有更好的穩定性，這提高了用藥安全。此外，本發明還發現這種結晶形式具有更緩和的血藥濃度曲線，生物利用度得以顯著提高。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，本發明優選所述加熱為加熱至57°C，所述濾液在57°C下攪拌加入乙醇。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，本發明優選比阿培南粗品溶清后，攪拌下加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，本發明優選所述勻速滴加為在4 5分鐘內勻速滴加完畢。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，本發明優選所述異丙醇體積為比阿培南重量的I. 7倍。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，本發明優選停止加熱后攪拌降溫為轉速 20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉速12rmp攪拌下35min降溫至14°C。根據前面所述的比阿培南結晶化合物，本發明優選所述靜置為靜置13小時。本發明經過多次的摸索，發現采取上述優選的重結晶參數時，可以進一步提高產品收率，使得純度和收率達到最佳。本發明為了進一步提高無菌效果，優選活性炭脫色后用超濾膜過濾。用本發明所述的比阿培南結晶化合物制備的組合物制劑，具有更好的生物利用度和用藥安全性。一種含有前面所述比阿培南結晶化合物的比阿培南組合物粉針，所述組合物粉針組分為前面所述比阿培南結晶化合物95 100份，苯甲酸鈉O. I I份。本發明還可以進一步優選的是，前面所述比阿培南結晶化合物100份，苯甲酸鈉I 份。所述的比阿培南結晶化合物可以參考現有技術任何的粉針制備方法制備，本發明所優選的是(I)在無菌操作室內按處方量準確稱取無菌比阿培南和苯甲酸鈉，混勻；(2)無菌分裝于抗生素玻璃瓶中；(3)加塞、軋蓋；(4)成品包裝入庫并送檢。根據給藥劑量，本發明的比阿培南結晶化合物可以按照劑量O. 3g/瓶進行分裝。所述的無菌分裝也為本領域技術人員所公知，即可以采用制藥領域中任何的適合的無菌分裝操作。本領域技術人員可以根據本發明藥物品種及輔料種類選擇無菌分裝操作。譬如，所用器材的無菌處理可以為將抗生素玻璃瓶經超聲波洗瓶機清洗后，用注射用水沖洗后，進入烘箱，350°C以上滅菌5分鐘；丁基膠塞先用去離子水預洗、再用注射用水精洗，最后于120°C滅菌干燥2. 5小時，備用；鋁塑組合蓋先經清洗劑清洗15分鐘，接著用注射用水漂洗三次(每次30分鐘)， 最后于120°C條件下經2. 5小時滅菌干燥，備用；或者還可以為紫外線照射滅菌。其具體過程也可由本領域技術人員所輕易得到。本發明提供的比阿培南結晶化合物及其組合物粉針具有如下優點(I)本發明的比阿培南結晶化合物穩定性好；(2)本發明的比阿培南結晶化合物生物利用度更高。


圖I為本發明比阿培南結晶化合物X衍射圖。
具體實施例方式以下用實施例對本發明的技術方案作進一步的說明，將有助于對本發明的技術方案的優點，效果有更進一步的了解，實施例不限定本發明的保護范圍，本發明的保護范圍由權利要求來決定。實施例I比阿培南結晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至57°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在57°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉速12rmp 攪拌下35min降溫至14°C，靜置13小時，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物，收率94. 7%，HPLC含量為99. 91 %，熔點 220-224°Co得到的比阿培南結晶化合物X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、10.5°、 14. 8° ,15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。處顯示出特征衍射峰。實施例2比阿培南結晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至55°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在55°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2. 5倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速22rmp攪拌下15min降溫至43°C,再轉速Ilrmp 攪拌下35min降溫至14°C，靜置13小時，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物，收率94. 2%,HPLC含量為99. 85%，熔點 220. 2-224。。。得到的比阿培南結晶化合物與實施例I產品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。實施例3比阿培南結晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至57°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在57°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量4. I倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速19rmp攪拌下15min降溫至46°C,再轉速13rmp 攪拌下35min降溫至12°C，靜置15小時，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物，收率94. 6%，HPLC含量為99. 72%，熔點 220. 1-223. 8。。。得到的比阿培南結晶化合物與實施例I產品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。實施例4比阿培南結晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至56°C ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在56°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. 7倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 9倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速18rmp攪拌下15min降溫至47°C,再轉速14rmp 攪拌下35min降溫至16°C，靜置12小時，過濾，用9 : I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物，收率95. I %，HPLC含量為99. 67 %，熔點 220. 2-224. I。。。得到的比阿培南結晶化合物與實施例I產品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。實施例5比阿培南結晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至58°c ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在58°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. O倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 5倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉速IOrmp 攪拌下35min降溫至15°C，靜置14小時，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物，收率93. 0%,HPLC含量為99. 90%，熔點 220. 3-223. 9。。。得到的比阿培南結晶化合物與實施例I產品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。
實施例6比阿培南結晶化合物的制備取比阿培南粗品1kg，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至60°C ;比阿培南粗品溶清后，加入重量為比阿培南重量O. 5倍的活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在60°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇，攪拌10分鐘后，在4 5分鐘內勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 7倍的異丙醇， 停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速22rmp攪拌下15min降溫至43°C,再轉速IOrmp 攪拌下35min降溫至15°C，靜置10小時，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 3倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物，收率94. 5%，HPLC含量為99. 86%,熔點 220-223. 8。。。得到的比阿培南結晶化合物與實施例I產品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數。實施例7比阿培南組合物粉針的制備取實施例I制備的比阿培南結晶化合物500g，苯甲酸鈉5g，紫外滅菌，混勻，按照規格O. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫并送檢。實施例8比阿培南組合物粉針的制備取實施例I制備的比阿培南結晶化合物lOOOg，苯甲酸鈉50g，紫外滅菌，混勻，按照規格O. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫并送檢。實施例9比阿培南組合物粉針的制備取實施例2制備的比阿培南結晶化合物500g，苯甲酸鈉O. 5g，紫外滅菌，混勻，按照規格O. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫并送檢。實施例10比阿培南組合物粉針的制備取實施例3制備的比阿培南結晶化合物lOOOg，取苯甲酸鈉5g，混勻，按照規格0. 3g/瓶，無菌分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋，成品包裝入庫并送檢。本發明還進一步提供如下試驗例，以進一步對本發明的技術方案進行說明。試驗例1，本試驗例檢測了本發明所提供的比阿培南結晶化合物的穩定性。本試驗按照中國藥典2005版第二部附錄XIX C藥物穩定性試驗指導原則進行，結果如下表I、加速試驗結果
I個月2個月3個月6個月12個月I99. 91%99. 90%99. 84%99. 62%99. 01%299. 85%99. 83%99. 72%99. 45%98. 89%399. 73%99. 68%99. 54%99. 27%98. 21%499. 70%99. 64%99. 48%99. 20%97. 94%599. 90%99. 88%99. 72%99. 43%98. 37%表2、長期試驗結果
權利要求
1.一種比阿培南結晶化合物，其特征在于，所述的比阿培南結晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、.10.5° ,14. 8° ,15. 6° ,16. 3° ,17. 4° ,19. 8° ,22. 9° ,23. 7° ,25. 1° ,28. 4° 和 34. 7。 處顯示出特征衍射峰。
2.根據權利要求I所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，所述比阿培南結晶化合物的制備包括取比阿培南粗品，加入體積為比阿培南粗品重量11倍的注射用水，加熱至 55 60°C，比阿培南粗品溶清后，加入重量比為O. 5倍活性炭脫色30分鐘，過濾，濾液在 55 60°C下攪拌加入體積為比阿培南粗品重量2. 5 4. I倍的乙醇，攪拌10分鐘后勻速滴加體積為比阿培南粗品重量I. 5 I. 9倍的異丙醇，停止加熱，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉速18 22rmp攪拌下15min降溫至43 47°C,再轉速10 14rmp攪拌下35min降溫至12 16°C，靜置10 15小時，過濾，用9 I乙醇注射用水溶液洗滌2次，每次O. 2 O. 4倍，干燥，得到所述的比阿培南結晶化合物。
3.根據權利要求2所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，所述加熱為加熱至57°C， 所述濾液在57°C下攪拌加入乙醇。
4.根據權利要求2所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，比阿培南粗品溶清后，攪拌下加入體積為比阿培南粗品重量3. 3倍的乙醇。
5.根據權利要求2所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，所述勻速滴加為在4 5 分鐘內勻速滴加完畢。
6.根據權利要求2所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，所述異丙醇體積為比阿培南重量的I. 7倍。
7.根據權利要求2所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，停止加熱后攪拌降溫為轉速20rmp攪拌下15min降溫至45°C,再轉速12rmp攪拌下35min降溫至14°C。
8.根據權利要求2所述的比阿培南結晶化合物，其特征在于，所述靜置為靜置13小時。
9.一種含有權利要求I所述比阿培南結晶化合物的比阿培南組合物粉針，其特征在于，所述組合物粉針組分為權利要求I所述比阿培南結晶化合物95 100份，苯甲酸鈉.O.I I份。
全文摘要
本發明涉及一種比阿培南結晶化合物，所述的比阿培南結晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.9°、6.5°、10.5°、14.8°、15.6°、16.3°、17.4°、19.8°、22.9°、23.7°、25.1°、28.4°和34.7°處顯示出特征衍射峰。本發明還涉及一種含有所述比阿培南結晶化合物的比阿培南組合物粉針，所述組合物粉針組分為所述比阿培南結晶化合物95～100份，苯甲酸鈉0.1～1份。
文檔編號C07D519/06GK102584862SQ20111036261
公開日2012年7月18日 申請日期2011年11月16日 優先權日2011年11月16日
發明者劉新泉, 劉明霞, 朱全明 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司