專利名稱：阿齊沙坦有機胺鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及阿齊沙坦有機胺鹽及其制備方法，以及含有治療有效量的該化合物的藥物組合物，及其用于制備抗高血壓藥物中的用途。
背景技術：
高血壓是常見的心血管疾病，以體循環動脈血壓持續性升高為主要表現的臨床綜合征，常引起心、腦、腎等重要器官的病變并出現相應的后果。我國是世界上高血壓危害最嚴重的國家之一,在過去幾十年中，成年人中估計的高血壓人數已經從I960年的3000萬人增加到1980年的5900萬人，到1991年增至9400萬人，目前已經超過2億，每年死亡的300 萬心血管患者中，50%都與高血壓有關。在美國，也有1/3成年人患有高血壓。尋找有效且不良反應少的抗高血壓藥物迫在眉睫。常見的抗高血壓藥按其作用部位分為中樞性降壓藥、神經節阻斷藥、交感神經末梢抑制藥、腎上腺素能受體阻斷藥、血管舒張藥、利尿藥、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、 血管緊張素受體拮抗劑。腎素血管緊張素系統(RAS)是由腎臟和肝臟分泌的一組相互作用又相互調節的激素或前體，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素I(Ang I)、血管緊張素 IKAng II)、血管緊張素轉化酶(ACE)、血管緊張素受體等。其中Ang II為最強的血管收縮劑之一，具有眾多的生物學活性。阿齊沙坦酯(結構如式A)是日本武田制藥公司開發的一種用于治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，屬于血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。2011年
2月阿齊沙坦酯鉀鹽獲美國FDA批準上市，商品名為Edabi。該藥為口服用藥，既可單用， 亦可與其他降壓藥聯合用于高血壓以及相關并發癥的治療。阿齊沙坦酯對于降低血壓有著較為顯著的療效，與洛沙坦和奧美沙坦酯相比較，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血壓作用。(WHITE W B. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages I and hypertension [J]. Hypertension,2011, 57(3) :413-420.)阿齊沙坦酯是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間被迅速水解為阿齊沙坦酸，并發揮藥效。阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan，結構式如式B所示)，化學名為1-[[2’-(4，5_二氫-5-氧代-I，2，4-噁二唑-3-基)[I，I’ -聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-IH-苯并咪唑-7-羧酸，其在體內通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATl受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，從而降低血壓。
權利要求
1.一種阿齊沙坦有機胺鹽，其中阿齊沙坦和有機胺的比例為m : 1，m為2 10的整數。
2.根據權利要求I所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中所述的阿齊沙坦和有機胺的比例為 2 I0
3.根據權利要求I或2所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中所述的阿齊沙坦有機胺鹽以單分子形式或者復合物形式存在。
4.根據權利要求3所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中所述的有機胺選自甲胺、二甲胺、 三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二芐基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽堿。
5.根據權利要求4所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其結構如式(I)或(II)所示，其中M為有機胺，M選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二芐基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽堿，η為大于I的整數(II)。
6.根據權利要求4所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中所述的阿齊沙坦有機胺鹽具有如式(III)或(IV)所示的結構
7.一種制備如權利要求I 6任意一項所述的阿齊沙坦有機胺鹽的方法，該方法包括在醇類有機溶劑中分別加入阿齊沙坦酸和有機胺，室溫或者加熱下使之成鹽，優選所述方法是在無水環境下反應的。
8.一種制備如權利要求6所述的式(III)所示的阿齊沙坦膽堿鹽的方法，該方法包括在醇類有機溶劑中加入阿齊沙坦酸和膽堿醇溶液，優選地，所述膽堿醇溶液為45%膽堿甲醇溶液，更優選地，所述阿齊沙坦酸和膽堿的摩爾比為I : I 2 : I。
9.根據權利要求7或8所述的方法，其中所述醇類有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
10.一種用于治療高血壓的藥物組合物，該藥物組合物含有作為有效成分的治療有效量的如權利要求I 6任意一項所述的阿齊沙坦有機胺鹽和藥學上可接受的載體。
11.如權利要求I 6任意一項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，或如權利要求10所述的藥物組合物在制備抗高血壓藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及阿齊沙坦有機胺鹽及其制備方法和用途。具體而言，本發明涉及阿齊沙坦有機胺鹽、其制備方法，以及含有治療有效量的該化合物的藥物組合物，及其在制備抗高血壓藥物中的用途。
文檔編號C07D413/10GK102603723SQ20121000705
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月11日 優先權日2011年1月20日
發明者楊寶海, 潘必高, 黃龍彬 申請人:江蘇豪森醫藥研究院有限公司, 江蘇豪森醫藥集團有限公司