專利名稱：氯代脫氫合成非那雄胺的新技術的制作方法
技術領域：
本發明屬于留體藥物合成技術領域，它涉及一種治療前列腺疾病藥物非那雄胺的合成方法；特別涉及的是以二氫非那雄胺為原料，首先合成2-氯代雙氫非那雄胺中間體， 然后將2-氯代二氫非那雄胺脫去氯化氫得到非那雄胺的新技術。
背景技術：
非那雄胺(finasteride)系統名稱N-叔丁基-3-氧代_4_氮雜_5 α -雄甾-1-烯-17 β-酰胺，用于前列腺疾病的臨床治療已有20余年，其中一種商品名稱為 Proscar (保列治)的制劑于1991年首次在意大利上市，1992年于美國上市；另一種商品名稱為I^opecia的制劑于1997年被美國FDA批準用于治療男性脫發癥，先后在意大利、新西蘭、美國等國上市，用于防治前列腺癌的研究正在進行中，該藥用途廣泛，市場需求量大，具有極大的應用前景和發展潛力。由二氫非那雄胺合成非那雄胺的技術核心是1，2-位的脫氫，但是，這些報道均存在著反應復雜、收率低、分離困難、毒性高、污染嚴重、成本高等缺陷，目前，有關以二氫非那雄胺合成非那雄胺在國內外有三種方法。第一種方法(國際專利W0200507M97A)是以二氫非那雄胺為原料，苯亞硒酸酐法合成非那雄胺，其反應式如下所示
權利要求
1.氯化脫氫合成非那雄胺的新技術，該技術包括下列兩個步驟A、2-氯-二氫非那雄胺中間體的合成在有機溶劑中加入二氫非那雄胺，氮氣保護下，慢慢加入DBU(1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯)，加入過程中保持溫度在-5°C 10°C，然后在廣2小時內加入三甲基氯硅烷，加完后再在-5°C 50°C溫度條件下攪拌反應2、小時，再一次性加入無水氯化鋰，將溫度升高到回流溫度，在此溫度下反應完全，減壓蒸餾出溶劑，殘渣中加入一定量乙醇，充分攪拌溶解，冷卻后慢慢倒入水中析出產品，經過過濾、洗滌、等步驟獲得粗制的2-氯-二氫非那雄胺產品，將粗制產品在 400C 70°C下減壓干燥；上述反應中所描述的有機溶劑是1，2- 二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種；所描述的堿為 DBU(1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯)、LDA (二異丙基氨基鋰)、正丁基鋰、三乙胺、 四甲基乙二胺、吡啶中的一種；所描述的反應試劑是三甲基氯硅烷。
2.B、非那雄胺的合成氮氣保護下，將步驟一中的干燥產品加入到反應瓶中，加入溶劑溶解后，將溫度降低到_20°C、°C，慢慢滴加堿到反應瓶中，控制堿的加入速度，使反應溫度維持在-20°C 10°C，堿滴加完后，使溫度慢慢上升到室溫，再攪拌廣2小時，中和過量的堿后，經過洗滌、分液、濃縮、過濾等步驟獲得粗制的非那雄胺產品，將粗制產品在 400C 70°C下減壓干燥得白色的粉末狀固體；產品精制采用醋酸異丙酯打漿法，上述反應中所描述的有機溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、 乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種；所描述的堿為 K2C03、Na3PO4、醋酸鈉、醋酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、DBU(1，8- 二氮雜二環[5，4，0] 十一碳-7-烯)、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種。
3.根據權利要求1所描述的方法，其特征在于步驟一中二氫非那雄胺與氯化鋰的物質的量的比為1.0 1.5 3.0;二氫非那雄胺與堿、三甲基氯硅烷的物質的量的比為 1.0 1.1 1. 1 ；反應溫度為80°C 110°C，反應時間為4 8小時。
4.根據權利要求1所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應的溶劑為1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種， 優選1，4- 二氧六烷做為反應的溶劑。
5.根據權利要求1所描述的合成方法，其特征在于步驟一中反應的一種反應試劑是三甲基氯硅烷，步驟二中的過量的堿的去除是以5 20%醋酸水溶液滴入到反應物體系中，pH 值的達到6.0左右合格。
6.根據權利要求1所描述的合成方法，其特征在于步驟二中的反應物2-氯-二氫非那雄胺與堿的物質的量的比為1.0 1.0 3.0，反應溫度為-20°C 30°C。
7.根據權利要求1所描述的合成方法，其特征在于步驟二中反應的溶劑為甲醇、乙醇、 丙酮、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六烷、甲苯、苯、二甲苯、四氯化碳、DMF中的一種，優選DMF為溶劑。
8.根據權利要求1所描述的合成方法，其特征在于步驟二中反應的堿為K2C03、Na3P04、 醋酸鈉、醋酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、DBU、三乙胺、四甲基乙二胺、吡啶中的一種，優選乙醇鈉為堿，所述的2-氯-二氫非那雄胺與堿的物質的量的比為1.0 1.5 3.0。
9.根據權利要求1所描述的合成方法，其特征在于步驟一中產品的純化方法是將粗品溶解在甲醇、乙醇溶劑中，慢慢地將產品的乙醇溶液加入到水中，析出純度較高的產品，優選乙醇為水析溶劑；步驟二中產品的的純化方法是將粗品以少量的醋酸異丙酯打漿法，通過過濾、洗滌、抽濾、干燥步驟得到純度較高的產品。
全文摘要
本發明涉及氯取代消去兩步法合成非那雄胺的新技術。它需要解決的技術問題是提供一種原料便宜、反應條件溫和、副反應少、反應快，產物分離簡單、收率高的非那雄胺的合成方法。其特征在于使用二氫非那雄胺為原料，通過氯取代反應，在溫和的反應條件下制備2-氯代二氫非那雄胺中間體，然后通過2-氯代二氫非那雄胺的消去反應，脫去氯化氫，得到非那雄胺。
文檔編號C07J73/00GK102558290SQ20121000707
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月11日 優先權日2012年1月11日
發明者羅丹, 蔣寧飛, 鄭興良, 高鴻盛 申請人:長沙理工大學