專(zhuān)利名稱(chēng)：氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物活性成分的結(jié)構(gòu)改造及活性研究，具體涉及氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物及制備方法和治療增生性腫瘤疾病的研究。
背景技術(shù)：
雷公藤，俗名斷腸草，系衛(wèi)矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，是我國(guó)具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f.)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levl.Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和蒼山雷公藤(Tripterygium forretiiDicls),在我國(guó)均有分布。雷公藤最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,其主要化學(xué)成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近200種。近二十年來(lái)的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。雷公藤植物在民間用于治療腫瘤 已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療白血病，但雷公藤內(nèi)酯醇較大的毒副作用，過(guò)于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無(wú)根本性改動(dòng)。當(dāng)這類(lèi)前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇的毒副作用。同時(shí)在對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇C14-位進(jìn)行改造時(shí)發(fā)現(xiàn)，該位置的基團(tuán)構(gòu)型對(duì)于化合物活性的影響十分顯著，光學(xué)異構(gòu)體的問(wèn)題給合成及分離工作增加了很大的難度。本發(fā)明的重點(diǎn)在于對(duì)雷公藤內(nèi)酯醇構(gòu)效關(guān)系的研究，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不同于現(xiàn)有技術(shù)的改造和修飾，獲得了一批新型結(jié)構(gòu)的雷公藤內(nèi)酯衍生物，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之一在于針對(duì)現(xiàn)有雷公藤內(nèi)酯醇所存在的問(wèn)題而在雷公藤內(nèi)酯醇C5-位引入羥基，C14-位引入氟原子，形成一批氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之二在于提供一種以5-羥基-14-氟基雷公藤內(nèi)酯醇為基本結(jié)構(gòu)的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的制備方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題之三在于通過(guò)以5-羥基-14-氟基雷公藤內(nèi)酯醇為基本結(jié)構(gòu)的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的藥理毒理實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)于腫瘤疾病，尤其是生殖系統(tǒng)的腫瘤具有良好的治療作用，具有高效、低毒，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒抗腫瘤藥物無(wú)交叉抗藥性的特點(diǎn)，具有很好的用于治療腫瘤等增生性疾病的開(kāi)發(fā)前景。本發(fā)明提供的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物是通式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體:
權(quán)利要求
1.通式(I)所示氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物，其中OH為a(R)構(gòu)型，F(xiàn)為a (S)構(gòu)型，即如下通式(I a)所示化合物:
3.如權(quán)利要求1所述的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物，其中OH為a(R)構(gòu)型，F(xiàn)為β (R)構(gòu)型，即如下通式(I b)所示化合物:
4.一種制備權(quán)利要求2所述的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的方法，其特征在于，通式(Ia)所示化合物由以下步驟制備而成: 步驟1:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向溶有通式(I)雷公藤內(nèi)酯醇的干燥二氯甲烷溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫?qū)⑼ㄊ舰爬坠賰?nèi)酯醇的14-位羥基轉(zhuǎn)化為氟得到通式(2)(14S) -14-氟-雷公藤內(nèi)酯； 步驟2:將步驟I制備的通式(2) (14S)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯溶解于干燥的二氧六環(huán)溶液中，加入二氧化硒在通式(2) (14S)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯的5-位引入羥基而得到通式(Ia)所示化合物；具體反應(yīng)式如下:
5.一種制備權(quán)利要求3所述的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物的方法，其特征在于，通式(Ib)所示化合物由以下步驟制備而成:由以下步驟組成: 步驟1:將通式(4)的雷公藤內(nèi)酯酮溶解于有機(jī)溶液中，加入化學(xué)還原劑轉(zhuǎn)化為通式(5)的表雷公藤內(nèi)酯醇； 步驟2:氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向溶有通式(5)的表雷公藤內(nèi)酯醇的干燥二氯甲烷溶液加入(二乙基氨基)三氟化硫?qū)⑼ㄊ?5)的表雷公藤內(nèi)酯醇的14-位羥基轉(zhuǎn)化為氟得到通式(6)的(14R)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯； 步驟3:將步驟:2制備的通式(6)的(14R)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯溶解于干燥的二氧六環(huán)溶液中，加入二氧化硒在通式出)的(14R)-14-氟-雷公藤內(nèi)酯的5-位引入羥基而得到通式(Ib)所示化合物；具體反應(yīng)式如下:
6.權(quán)利要求1或2所述的氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物在制備用于治療癌癥、以及與癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為腎癌，乳腺癌，肺癌，惡性黑色素瘤，結(jié)腸癌，前列腺癌或卵巢癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種通式(I)所示氟取代雷公藤內(nèi)酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或它們的光學(xué)異構(gòu)體，其中連接OH，F(xiàn)的——可代表或者本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法和在制備用于治療癌癥、以及與癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D493/22GK103204861SQ20121000894
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者樊興, 秦繼紅 申請(qǐng)人:上海匯倫生命科技有限公司