專利名稱：一種抑制二肽激肽酶的化合物及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抑制二肽激肽酶(DPP-IV)的化合物及其藥學上可接受的鹽，還涉及該類化合物的制備方法，以及這類化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病是一種多病因的代謝性疾病，是由于胰島素的絕對或相對不足造成血糖升高而引起的機體代謝紊亂。糖尿病嚴重影響人類健康并伴有多種并發癥。糖尿病主要可以劃分為兩種胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)。 其中II型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并發癥包括高血脂、高血壓、視網膜疾病和腎功能不全。目前糖尿病治療藥物的研究多是針對II型糖尿病展開的。 傳統的降糖藥物種類繁多，主要有三大類胰島素增敏劑，包括雙胍類(如二甲雙胍)和噻唑烷二酮類(如比格列酮)；胰島素促分泌劑，包括磺酰脲類(如比格列嗪)；以及α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)等。然而這些藥物都伴有如血糖降低、體重增加等副作用。因此，臨床上迫切需要開發新型的降糖藥物。二肽激肽酶-IV (DPP-IV)的缺乏可維持高血糖素樣肽1 (GLP-1)的活性和高胰島素水平，其結果是降低血糖水平，因此這就可能是糖尿病治療的新靶點。DPP-IV是一種廣泛分布于體內的糖蛋白，其功能類似于絲氨酸蛋白酶，通過對多肽的剪切使其失活，從而達到調節生理功能的作用。GLP-I在糖代謝中起著重要作用，例如，(I)GLP-I強化胰島素的分泌；(2)、表達胰島素分泌所必需的基因；(3)刺激誘導胰島細胞的分化；(4)抑制胰高血糖素的分泌；(5)抑制消化器官的分泌和蠕動；(6)抑制食欲。因此，GLP-I制約了食物的攝入，延遲了食物的消化和吸收過程，提高了血糖利用。因此，基于GLP-I的治療方案可以有效地控制血糖，但是GLP-I作為DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后Ι-aiiin內就被DPP-IV迅速切斷失活。因此，使用DPP-IV抑制劑可以通過阻斷GLP-I的失活機制維持 GLP-I的活性，從而可以治療和預防各種與糖代謝有關的疾病，特別是非胰島素依賴型糖尿病(II 型糖尿病)(E. Matteucci, 0. Giampietro, Curr. Med. Chem.，2009，16，2943)。目前上市的治療II型糖尿病的DPP-IV抑制劑包括Sitagliptin，Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin, Vildagliptin0這些化合物具有較好的安全性和耐受性，目前還沒有發現使用的病人有體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等癥狀(G. R. Lankas, et al. , Diabetes, 2005, 54，2988)0然而盡管高活性的DPP-IV抑制劑很多，對DPP-IV 的選擇性、特異性等問題依然難以解決。因此，急需開發更多更好更新的DPP-IV抑制藥物來滿足臨床用藥的需要(S. H. Havale, M. Pal, Bioorg. Med. Chem.，2009，17， 1783)。
發明內容
本發明的第一個目的提供一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽，其結構通式如下(V):
權利要求
1.一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽，其結構通式如下
2.一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，通過以下具體步驟實現(1)式I化合物在堿性條件下與式II化合物進行Williamson反應得式III化合物，反應在極性溶劑中進行，反應溫度80-120°C，得到的產品以柱層析純化；(2)式III化合物在中性或堿性條件下與式IV化合物進行還原胺化反應得到式V化合物，反應在質子性溶劑中進行，反應溫度為室溫，得到的產物通過柱層析方法純化；(3)式V的化合物溶于甲醇中，加入適量的酸，旋干溶劑，得到式V化合物；其中A，X，R, R1, &的定義與權利要求1相同；Hal選自氯或溴；反應式為
3.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)中極性溶劑選用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。
4.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)中堿性物質選用碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀；催化劑選用碘化亞銅、溴化亞銅或氯化亞銅。
5.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(2)中質子性溶劑選用甲醇、乙醇、甲醇 水、乙醇 水。
6.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所用的還原試劑選用硼氫鈉鹽。
7.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)中酸選用鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或草酸。
8.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供一類抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽，通過Vilsmeier反應，Williamson反應和還原胺化反應得到。經初步的藥理實驗表明，本發明的化合物對DPP-IV有較強的抑制作用，并對正常大鼠有明顯的降糖作用，且沒有肝毒性，可在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。本發明設計合理，制備方法合成路線簡短，原料廉價易得，適于實用。結構通式如下。
文檔編號C07D241/20GK102532009SQ20121000885
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月12日 優先權日2012年1月12日
發明者何俏軍, 吳昊姝, 楊波, 蔣超意, 陳建忠 申請人:浙江大學